SKENARIO 2Pucat dan Perut membuncitBLOK DARAH & SISTEM
LIMFATIK
Disusun oleh:KELOMPOK A-2KETUA: IMADUDDIN BASKORO
H(1102011123)SEKRETARIS: ADELINA ANNISA PERMATA
(1102013006)ANGGOTA: ABIYYA FARAH PUTRI (1102013003) ADELIA PUTRI
SABRINA (1102013005) ADINDA AMALIA SHOLEHA (1102013007) ADITYA
NUGRAHA ARTAR(1102013008) EVA AMANDA RAHMAWATI (1102007103) INDRI
SUTANTI (1102009141) MAYA INTAN ANDRIANY(1102012159) AGUSWAN
PURWENDO (1102012010)
UNIVERSITAS YARSIJl. Let. Jend. Suprapto. Cempaka Putih, Jakarta
Pusat. DKI Jakarta. Indonesia. 10510. Telepon: +62 21
4206675.SKENARIO 2Seorang anak perempuan usia 4 tahun dibawa
orangtuanya ke dokter praktek umum dengan keluhan terlihat pucat
dan perut agak membuncit. Penderita juga lekas lemah, lelah, dan
sering mengeluh sesak nafas. Pertumbuhan badannya terlambat bila
dibandingkan dengan teman sebayanya.Pada pemeriksaan fisik
didapatkan konjunctiva pucat, sklera agak ikterik, kulit pucat, dan
splenomegali Schufner II. Dokter menganjurkan beberapa pemeriksaan
laboratorium, hasilnya sebagai berikut:
PemeriksaanKadarNilai normal
Hemoglobin(Hb)9 g/dL11,5 15,5 g/dL
Hematokrit(Ht)30%34 40 %
Eritrosit3.5 x 106 / l3,9 5,3 x 106 / l
MCV69 fL75 87 fL
MCH13 pg24 30 pg
MCHC19%32 36 %
Leukosit8000 / l5000 14.5000 / l
Trombosit260.000 / l250.000 450.000 / l
Retikulosit2%0,5 1,5 %
Sediaan apus darah tepiEritrosit mikrositik hipokrom,
anisopoikilositosis, sel target (+), fragmentosit (+)
A. KATA KATA SULIT1. Sklera ikterik : Pembungkus mata yang
mengalami kekuningan2. Splenomegali schufner II : Pembesaran limpa
ke arah medial3. Retikulosit : Eritrosit muda yang belum mengalami
kematangan4. Anisopoikilositosis : Morfologi abnormal, yang di
tandai dengan bentuk&ukuran tidak sama5. Sel target : Bentuk
eritrosit yang abnormal karna penurunan Hb6. Fragementosit :
Keadaan dimana eritrosit pecah & membentuk fragmen, dalam
keadaan ThalasemiaB. BRAINSTORMING1. Mengapa bisa terjadi
splenomegali?2. Kenapa pertumbuhan pada anak terhambat?3. Apa yang
membuat sklera menjadi ikterik?4. Kenapa perut membuncit dan sesak
nafas?5. Mengapa indeks eritrosit turun, sedangkan retikulosit
meningkat?6. Selain pada bagian mata, ikterik dapat mengenai
bagian?7. Dari hasil pemeriksaan laboratorium, diagnosis apa yang
dapat di tegakkan?8. Apa saja pemeriksaan penunjang yang di
butuhkan?
C. JAWABAN
1. Karna merupakan kompensasi dari tubuh untuk memenuhi
kebutuhan Hb.2. Karna sumsum tulang mengalami hiperplasi.3.
Metabolisme bilirubin direct meningkat.4. Pada perut membuncit
terjadi splenomegali, sehingga paru-paru terdesak dan mengakibatkan
sesak nafas.5. Karna terjadi mutasi pada rantai globin yang
menyebabkan penurunan Hb dan sebagai kompensasinya sumsum tulang
menghasilakn banyak retikulosit.6. Kuku, kulit.7. Thalasemia.8. Hb
elektroforesis.
D. HIPOTESA
Jika terjadi gangguan pada sintesis Hb, maka akan terjadi kadar
penurunan Hb sehingga menyebabkan berbagai macam manifestasi
seperti anemia yang di sebabkan karna suplai darah yang kurang,
ikterik, dan juga gangguan pada pertumbuhan. sebelum menegakkan
diagnosis dilakukan terlebih dahulu pemeriksaan fisik dan
pemeriksaan penunjang sehingga baru dapat di tegakkan
diagnosisnya
E. SASARAN BELAJAR
LI 1. Memahami&Menjelaskan Hemoglobin1.1 Struktur1.2
Rantai1.3 Sintesis1.4 KatabolismeLI 2. Memahami&Menjelaskan
Thalasemia2.1 Definisi2.2 Etiologi2.3 Epidemiologi2.4
Klasifikasi2.5 Patofisiologi2.6 Manifestasi Klinis2.7 Diagnosis
& Diagnosis Banding2.8 Penatalaksanaan2.9 Pencegahan2.10
Komplikasi2.11 Prognosis
LI 1. Memahami&Menjelaskan Hb
1.1 StrukturMolekul hemoglobin terdiri dari globin
(polipeptida), apoprotein, dan empat gugus non protein-heme, suatu
molekul organik dengan satu atom besi. Mutasi pada gen protein
hemoglobin mengakibatkan suatu golongan penyakit menurun yang
disebut hemoglobinopati, di antaranya yang paling sering ditemui
adalah anemia sel sabit dan thalasemia.Hemoglobin tersusun dari
empat molekul protein (globulin chain) yang terhubung satu sama
lain. Hemoglobin normal orang dewasa (HbA) terdiri dari 2
alpha-globulin chains dan 2 beta-globulin chains, sedangkan pada
bayi yang masih dalam kandungan atau yang sudah lahir terdiri dari
beberapa rantai beta dan molekul hemoglobinnya terbentuk dari 2
rantai alfa dan 2 rantai gama yang dinamakan sebagai HbF. Pada
manusia dewasa, hemoglobin berupa tetramer (mengandung 4 subunit
protein), yang terdiri dari masing-masing dua subunit alfa dan beta
yang terikat secara nonkovalen. Subunit-subunitnya mirip secara
struktural dan berukuran hampir sama. Tiap subunit memiliki berat
molekul kurang lebih 16,000 Dalton, sehingga berat molekul total
tetramernya menjadi sekitar 64,000 Dalton. (Murray, 2009)
http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg
Tipe rantai globin yang tersedia untuk sintesa hemoglobin
tergantung pada tahap perkembangan individu.1. Hb Embrionik.Sintesa
Eritrosit dimulai dalam yolk sack embrio yang berumur 19 hari,
berlanjut dalam hati pada usia 6 minggu, dan mulai dalam sumsum
tulang pada kehamilan 4-5 bulan. 2. Hb Fetal Hemoglobin janin
(Hemoglobin F atau HbF) merupakan komponen hemoglobin utama dalam
aliran darah janin dan timbul 90%-95% dalam hemoglobin uterus dari
kehamilan 8-35 minggu sampaipertukaran dari HbF ke Hb dewasa.
3. Hb Dewasa Hb dewasa (Hb A) terdiri dari 2 rantai aglobin dan
2 rantai globin, danmenyebabkan 96%-98% Hb dewasa. Hb A2 (a2d2)
terdiri dari 2 rantai aglobin dan 2 rantai dqglobin, dan
menunjukkan 1,5-3% Hb dewasa. JumlahHb F yang kecil (0,5-1%) juga
masih dijumpai pada orang dewasa. lain yang merupakan pengganti e
globin.
1.2 RantaiSuatu unit rantai globin merupakan komponen utama
untuk membentuk Hb : bersama-sama dengan Heme, rantai globin
menghasilkan Hb. Dua pasangan berbeda dari rantai globin akan
membentuk struktur tetramer dengan Heme sebagai intinya. Semua Hb
normal dibentuk dari dua rantai globin (atau mirip-) dan dua rantai
globin non-.Bermacam-macam tipe Hb terbentuk, tergantung dari tipe
rantai globin yang membentuknya.Masing-masing tipe Hb memiliki
karakteristik yang berbeda dalam mengikat oksigen, biasanya
berhubungan dengan kebutuhan oksigen pada tahap-tahap perkembangan
yang berbeda dalam kehidupan manusia. Pada masa kehidupan
embrionik, rantai (rantai mirip-) berkombinasi dengan rantai
membentuk Hb Portland (22) dan dengan rantai untuk membentuk Hb
Gower-1 (22).Selanjutnya, ketika rantai telah diproduksi,
dibentuklah Hb Gower-2, berpasangan dengan rantai (22).Hb Fetal
dibentuk dari 22 dan Hb dewasa primer (Hb A) dibentuk dari 22.Hb
fisiologis yang ketiga, Hb A2, dibentuk dari rantai 22.1.3
SintesisSintesis hemoglobin membutuhkan produksi dari heme dan
globin yang terkoordinasi. Heme adalah kelompok prostetik yang
menjembatani pengikatan oksigen melalui hemoglobin. Globin adalah
protein yang mengelilingi dan melindungi molekul hemeSintesis
Heme
Gambar 1 Sintesis
hemeSickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.htmlSintesis heme adalah
sebuah proses kompleks yang melibatkan banyak langkah-langkah
enzimatik. Proses ini dimulai di mitokondria dengan kondensasi dari
suksinil-CoA dan glisin membentuk 5-aminolevulinic acid.
Serangkaian langkah-langkah di dalam sitoplasma menghasilkan
coproporphrynohen III yang akan masuk kembali ke dalam mitokondria.
Langkah-langkah enzimatik akhir menghasilkan heme.Sintesis
globinGlobin adalah suatu protein yang terdiri dari 2 pasang rantai
polipeptida. Rantai polipeptida ini terdiri dari 2 pasang rantai
dengan jumlah, jenis dan urutan asam amino tertentu. Masing-masing
rantai polipeptida mengikat 1 gugus heme. Sintesis globin terjadi
di eritroblast dini atau basofilik dan berlanjut dengan tingkat
terbatas sampai di retikulosit. Gen-gen untuk sintesis globin
terletak di kromosom 11 (rantai gamma,delta & beta) dan
kromosom 16 (rantai alfa & zeta). Manusia mempunyai 6 rantai
polipeptida globin yaitu rantai dan non yang terdiri dari , , , , .
Pada orang normal ada 7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu :
4 pada masa embrio seperti Hb Gower 1 ( 22 ), Hb Gower 2 ( 22 ),
dan Hb Portland (2 2 ). Hb F (22 ) adalah Hb yang predominant pada
saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah
lahir. Hb A (22 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada
dewasa dan anak-anak. Hb A2 (22 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah
kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 1,0 % ).
Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah
umur 6 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5%
hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu
dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2
tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan
naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.Sintesa globin
Chromosome 11 (- cluster) :Urutannya -G-A- -- Chromosome 16
(-cluster):Urutannya 2-1-2-1-2-1-
Perkembangan sintesa globin
Tabel 1 Hemoglobin
manusiaSickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.htmlPada orang normal ada
7 sintesis rantai globin yang berbeda yaitu : 4 pada masa embrio
seperti Hb Gower 1 ( 22 ), Hb Gower 2 ( 22 ), Hb Portland 1 ( 2 2
), dan Hb Portland 2 (2 2 ). Hb F (22 ) adalah Hb yang predominant
pada saat kehidupan janin dan menjadi hemoglobin yang utama setelah
lahir. Hb A (22 ) adalah hemoglobin mayor yang ditemukan pada
dewasa dan anak-anak. Hb A2 (22 ) dan Hb F ditemukan dalam jumlah
kecil pada dewasa ( kira-kira 1,5 - 3,5 % dan 0,2 1,0 % ).
Perbandingan komposisi Hb A, A2 dan F menetap sampai dewasa setelah
umur 6 12 bulan. Pada orang dewasa , HbA2 kira-kira 1,5% -- 3,5%
hemoglobin total, Persentasenya jauh lebih rendah dari pada waktu
dilahirkan, kira-kira 0,2% - 0,3% meningkat pada saat dewasa pada 2
tahun pertama. Kenaikan yang tajam terjadi pada 1 tahun pertama dan
naik dengan perlahan pada 3 tahun kelahiran.
1.4. KatabolismeDestruksi eritrosit dapat melalui 2 cara yaitu :
Hemolisis Ekstravaskular Hemolisis Intravaskular
Hemolisis Ekstravaskular
http://higheredbcs.wiley.com/legacy/college/tortora/0470565101/hearthis_ill/pap13e_ch19_illustr_audio
_mp3_am/simulations/hear/rbc_formation.htmlHemolisis
Intravaskular
http://eclinpath.com/wp-content/uploads/intravascular-hemolysis-new.jpg?02c884
Waktu sel darah merah menua, sel ini menjadi kaku dan rapuh,
akhirnya pecah (120 hari). Hemoglobin difagositosis terutama di
limpa, hati dan sumsum tulang. Kemudian direduksi menjadi globin
dan hem, globin masuk kembali ke dalam sumber asam amino. Besi
dibebaskan dari hem dan sebagian besar diangkut oleh protein plasma
transferin ke sumsum tulang untuk pembentukan sel darah merah baru.
Sisa besi disimpan dalam hati dan jaringan tubuh lainnya dalam
bentuk feritin dan hemosiderin yang akan digunakan kembali. Sisa
hem direduksi menjadi karbon monoksida (CO) dan biliverdin. CO
diangkut dalam bentuk karboksi hemoglobin dan dikeluarkan melalui
paru-paru. Biliverdin direduksi menjadi bilirubin bebas, yang
secara perlahan-lahan dikeluarkan ke dalam plasma,dimana bilirubin
bergabung dengan albumin plasma kemudian diangkut ke dalam sel-sel
hati untuk diekskresi ke dalam kanalikuli empedu.
LI 2. Memahami&Menjelaskan Thalasemia
2.1 DefinisiSuatu kelainan genetic yang sangat beraneka ragam
yang di tandai oleh penurunan sintess rantai atau dari globin.
Secara bahasa: thalassa adalah laut, emia adalah darah, dikarenakan
thalassemia merupakan penyakit dengan epidemiologi di daerah
Mediteranea.Thalassemia adalah penyakit genresesif autosom yang
dapat diturunkan. Pada defek genetis thalassemia terjadi mutasi
atau delesi pada kromosom, yang menyebabkan penurunan atau tidak
terjadinya sintesis salah satu rantai globin yang menjadi bahan
pembentuk hemoglobin, dan mengakibatkan pembentukan formasi
abnormal dari molekul hemoglobin.Thalassemia mempengaruhi salah
satu atau kombinasi dari 2 rantai , , , dan , tetapi tidak dapat
mempengaruhi rantai dan bersamaan. Hilangnya rantai menyebabkan
thalassemia-, hilangnya rantai menyebabkan thalassemia-, dan
hilangnya rantai menyebabkan thalassemia-. Hilangnya rantai asam
amino dapat tunggal(minor atau heterozigot) ataupun ganda(mayor
atau homozigot). Minor adalah orang orang yang sehat, namun
memiliki potensi sebagai carrier. Mayor adalah orang yang memiliki
penyakit thalassemia yang diturunkan dan bersifat serius,
penderitanya tidak dapat membentuk hemoglobin yang cukup untuk
darah sehingga oksigen yang disalurkan dalam tubuh tidak cukup dan
dapat menyebabkan asfiksi jaringan, edema, gagal jantung kongestif,
hingga kematian jaringan.2.2. EtiologiThalassemia adalah
hemoglobinopati yang disebabkan mutasi di gen globin. Dua gen
mengkode pembentukan globin- dimana keduanya terletak di kromosom
16. Dengan demikian, sel diploid normal punya 4 salinan globin ,
hanya 1 gen yang mengkode gen globin .Mutasi yang menyebabkannya
telah diteliti. Mutasi gen globin- terjadi dalam regio promotor dan
tempat cap, dalam ekson-intron, dan di taut penyambungan yang
terdapat di batas ekson-intron. Mutasi juga ditemukan di tempat
poloadenilasi dan delesi besar pernah dijumpai di region 5 dan 3
pada gen.
Jika kedua orang tua tidak menderita Thalassemia trait/bawaan,
maka tidak mungkin mereka menurunkan Thalassemia trait/bawaan atau
Thalassemia mayor kepada anak-anak meraka. Semua anak-anak mereka
akan mempunyai darah yang normal.
Apabila salah seorang dari orang tua menderita Thalassemia
trait/ bawaan, sedangkan yang lainnya tidak maka satu dibanding dua
(50%) kemungkinannya bahwa setiap anak-anak mereka akan menderita
Thalassemia trait/bawaan, tetapi tidak seseorang diantara anak-anak
mereka Thalassemia mayor.
Apabila kedua orang tua menderita Thalassemia trait/bawaan, maka
anak-anak mereka mungkin akan menderita thalassemia trait/bawaan
atau mungkin juga memiliki darah yang normal, atau mereka mungkin
menderita Thalassemia mayor.
2.3 Epidemiologi
Kelainan hemoglobin pada awalnya endemik di 60% dari 229 negara,
berpotensi mempengaruhi 75% kelahiran. Namun sekarang cukup umum di
71% dari negara-negara di antara 89% kelahiran. Tabel di bawah
menunjukan perkiraan prevalensi konservatif oleh WHO regional.
Setidaknya 5,2% dari populasi dunia (dan lebih dari 7% wanita
hamil) membawa varian yang signifikan. S Hemoglobin membawa 40%
carir namun lebih dari 80% kelainan dikarenakan prevalensi pembawa
local sangat tinggi. Sekitar 85% dari gangguan sel sabil
(sickle-cell disorders), dan lebih dari 70% seluruh kelahiran
terjadi di afrika. Selain itu, setidaknya 20% dari populasi dunia
membawa Thalassemia +. Diantara 1.1% pasangan suami istri mempunya
resiko memiliki anak dengan kelainan hemoglobin dan 2.7 per 1000
konsepsi terganggu. Pencegahan hanya memberikan pengaruh yang
kecil, pengaruh prevalensi kelahiran dikalkulasikan antara 2.55 per
1000. Sebagian besar anak anak yang lahir dinegara berpenghasilan
tinggi dapat bertahan dengan kelainan kronik, sementara di Negara
Negara yang berpengasilan rendah meninggal sebelum usia 5 tahun.
Kelainan hemoglobin memberikan kontribusi setara dengan 3.4%
kematian padan anak usia di bawah 5 tahun di seluruh dunia.
Indikator 1. Setiap tahun terdapat lebih dari 332.000 kelahiran
atau konsepsi terpengaruh. Antara 275.000 memiliki kelainan
sickle-cell disorder, dan membutuhkan diagnosis dini. Antara 56.000
memiliki mayor thalasemia, termaksud 30.000 yang membutujan
tranfusi regular untuk bertahan dan 55.000 meninggal saat lahir
karena thalasemia mayor. Indikator 2. Sebagian besar kelahiran, 75%
terdapat pada Negara endemik kelainan hemoglobin dan 13% terjadi
karena mereka bermigrasi. Jadi pada prinsip nya, 88% dari 128 juta
wanita yang melahirkan sebaiknya di screening. Indikator 3. Lebih
dari 9 juta carir hamil setiap tahun. Resiko bahwa pasangan mereka
juga karir sekitar 0.1-40% (rata rata 14%). Pada prinsipnya, semua
membutuhkan informasi dan melakukan screening pasangan. Indikator
4. Lebih dari 948.000 pasangan baru carir, dan lebih dari 1.7 juta
kehamilan karena pasangan karir. Antara 75% memiliki resiko. Pada
prinsipnya, semua membutuhkan penilaian handal dan konseling
genetic. Indikator 5. Terdapat 1.33 juta kehamila beresiko. Pada
prinsipnya, semua membutuhkan diagnosis saat lahir.
2.4 Klasifikasi
Berdasarkan rantai asam amino yang gagal terbentuk, thalassemia
dibagi menjadi thalassemia alpha dan thalassemia .
Thalassemia-Anemia mikrositik yang disebabkan oleh defisiensi
sintesis globin- banyak ditemukan di Afrika, negara di daerah
Mediterania, dan sebagian besar Asia. Delesi gen globin-
menyebabkan sebagian besar kelainan ini. Terdapat empat gen globin-
pada individu normal, dan empat bentuk thalassemia- yang berbeda
telah diketahui sesuai dengan delesi satu, dua, tiga, dan semua
empat gen iniThalassemia-GenotipJumlah gen Presentasi
KlinisHemoglobin Elektroforesis
Saat Lahir> 6 bulan
/4NormalNN
-/3Silent carrier0-3 % Hb BartsN
--/ atau /-2Trait thal-2-10% Hb BartsN
--/-1Penyakit Hb H15-30% Hb BartHb H
--/--0Hydrops fetalis>75% Hb Bart-
Ket : N = hasil normal, Hb = hemoglobin, Hb Barts = 4, HbH = 4
Silent carrier thalassemia- Merupakan tipe thalassemia subklinik
yang paling umum, biasanya ditemukan secara kebetulan diantara
populasi, seringnya pada etnik Afro-Amerika. Seperti telah
dijelaskan sebelumnya, terdapat 2 gen yang terletak pada kromosom
16. Pada tipe silent carrier, salah satu gen pada kromosom 16
menghilang, menyisakan hanya 3 dari 4 gen tersebut. Penderita sehat
secara hematologis, hanya ditemukan adanya jumlah eritrosit (sel
darah merah) yang rendah dalam beberapa pemeriksaan. Pada tipe ini,
diagnosis tidak dapat dipastikan dengan pemeriksaan elektroforesis
Hb, sehingga harus dilakukan tes lain yang lebih canggih. Bisa juga
dicari akan adanya kelainan hematologi pada anggota keluarga (
misalnya orangtua) untuk mendukung diagnosis. Pemeriksaan darah
lengkap pada salah satu orangtua yang menunjukkan adanya hipokromia
dan mikrositosis tanpa penyebab yang jelas merupakan bukti yang
cukup kuat menuju diagnosis thalasemia. Trait thalassemia- Trait
ini dikarakterisasi dengan anemia ringan dan jumlah sel darah merah
yang rendah. Kondisi ini disebabkan oleh hilangnya 2 gen pada satu
kromosom 16 atau satu gen pada masing-masing kromosom. Kelainan ini
sering ditemukan di Asia Tenggara, subbenua India, dan Timur
Tengah. Pada bayi baru lahir yang terkena, sejumlah kecil Hb Barts
(4) dapat ditemukan pada elektroforesis Hb. Lewat umur satu bulan,
Hb Barts tidak terlihat lagi, dan kadar Hb A2 dan HbF secara khas
normal. Penyakit Hb H Kelainan disebabkan oleh hilangnya 3 gen
globin , merepresentasikan thalassemia- intermedia, dengan anemia
sedang sampai berat, splenomegali, ikterus, dan jumlah sel darah
merah yang abnormal. Pada sediaan apus darah tepi yang diwarnai
dengan pewarnaan supravital akan tampak sel-sel darah merah yang
diinklusi oleh rantai tetramer (Hb H) yang tidak stabil dan
terpresipitasi di dalam eritrosit, sehingga menampilkan gambaran
golf ball. Badan inklusi ini dinamakan sebagai Heinz bodies.
Thalassemia- mayor Bentuk thalassemia yang paling berat, disebabkan
oleh delesi semua gen globin-, disertai dengan tidak ada sintesis
rantai sama sekali. Karena Hb F, Hb A, dan Hb A2 semuanya
mengandung rantai , maka tidak satupun dari Hb ini terbentuk. Hb
Barts (4) mendominasi pada bayi yang menderita, dan karena 4
memiliki afinitas oksigen yang tinggi, maka bayi-bayi itu mengalami
hipoksia berat. Eritrositnya juga mengandung sejumlah kecil Hb
embrional normal (Hb Portland = 22), yang berfungsi sebagai
pengangkut oksigen. Kebanyakan dari bayi-bayi ini lahir mati, dan
kebanyakan dari bayi yang lahir hidup meninggal dalam waktu
beberapa jam. Bayi ini sangat hidropik, dengan gagal jantung
kongestif dan edema anasarka berat. Yang dapat hidup dengan
manajemen neonatus agresif juga nantinya akan sangat bergantung
dengan transfusi.
Thalassemia Sama dengan thalassemia-, dikenal beberapa bentuk
klinis dari thalassemia-; antara lain : Silent carrier thalassemia-
Penderita tipe ini biasanya asimtomatik, hanya ditemukan nilai
eritrosit yang rendah. Mutasi yang terjadi sangat ringan, dan
merepresentasikan suatu thalassemia-+. Bentuk silent carrier
thalassemia- tidak menimbulkan kelainan yang dapat diidentifikasi
pada individu heterozigot, tetapi gen untuk keadaan ini, jika
diwariskan bersama-sama dengan gen untuk thalassemia-, menghasilkan
sindrom thalassemia intermedia. Trait thalassemia- Penderita
mengalami anemia ringan, nilai eritrosit abnormal, dan
elektroforesis Hb abnormal dimana didapatkan peningkatan jumlah Hb
A2, Hb F, atau keduanya Individu dengan ciri (trait) thalassemia
sering didiagnosis salah sebagai anemia defisiensi besi dan mungkin
diberi terapi yang tidak tepat dengan preparat besi selama waktu
yang panjang. Lebih dari 90% individu dengan trait thalassemia-
mempunyai peningkatan Hb-A2 yang berarti (3,4%-7%). Kira-kira 50%
individu ini juga mempunyai sedikit kenaikan HbF, sekitar 2-6%.
Pada sekelompok kecil kasus, yang benar-benar khas, dijumpai Hb A2
normal dengan kadar HbF berkisar dari 5% sampai 15%, yang mewakili
thalassemia tipe . Thalassemia- yang terkait dengan variasi
struktural rantai Presentasi klinisnya bervariasi dari seringan
thalassemia media hingga seberat thalassemia- mayor Ekspresi gen
homozigot thalassemia (+) menghasilkan sindrom mirip anemia Cooley
yang tidak terlalu berat (thalassemia intermedia). Deformitas
skelet dan hepatosplenomegali timbul pada penderita ini, tetapi
kadar Hb mereka biasanya bertahan pada 6-8 gr/dL tanpa transfusi.
Kebanyakan bentuk thalassemia- heterozigot terkait dengan anemia
ringan. Kadar Hb khas sekitar 2-3 gr/dL lebih rendah dari nilai
normal menurut umur. Eritrosit adalah mikrositik hipokromik dengan
poikilositosis, ovalositosis, dan seringkali bintik-bintik basofil.
Sel target mungkin juga ditemukan tapi biasanya tidak mencolok dan
tidak spesifik untuk thalassemia. MCV rendah, kira-kira 65 fL, dan
MCH juga rendah (> pendek
Hemolisis Anemia Nafsu makan ,Pucat, lemah, lesu,
Bilirubin indirek Ikterik,Mudah infeksi,HepatosplenomegaliAnemia
hemolitik kronis
Nb: Sebagian kecil prekursor RBC tetap memiliki kemampuan
membuat rantai membentuk HbF ekstrauterin kelebihan rantai lebih
kecil HbF memiliki afinitas O2 tinggi hipoksia beratKompensasi:
Peningkatan aktivitas sistem ekstramedular dan produksi
eritropoetin
Perluasan/hiperplasia sumsum tulang deformitas tlg kepala
epicantus, zigoma, maksila menonjol facies Cooley/muka mongoloid,
gambaran hair on end pada tlg kepala Penipisan & peningkatan
trabekulasi tulang2 panjang Hepatosplenomegali destruksi sel darah
Absorpsi Fe dari usus meningkat, kemampuan eksresi Fe tubuh
terbatas (+ 5%). Kalau diberikan transfusi berulang fraksi Fe tidak
terikat transferin karena transferin sudah tersaturasi penuh
hemosiderosis terbentuk hidroksil radikal bebas gangguan fungsi
organ (misalnya miosit, hepatosit, kel.endokrin) kegagalan organ
Hipermetabolik demam dan gagal tumbuh
Thalasemia Pada homozigot tidak ada rantai (--/--)Terbentuk Hb
Barts tinggiHb cukup tetapi tidak bisa melepas O2 pada tekanan
fisiologisSangat hipoksik
Pada heterozigot (--/-)Terbentuk HbHAnemia hemolitikAdaptasi
sering tidak baik karena HbH tidak berfungsi sebagai pembawa O2
Thalassemia adalah kelainan herediter dari sintesis Hb akibat
dari gangguan produksi rantai globin. Penurunan produksi dari satu
atau lebih rantai globin tertentu (,,,) akan menghentikan sintesis
Hb dan menghasilkan ketidakseimbangan dengan terjadinya produksi
rantai globin lain yang normal.Karena dua tipe rantai globin ( dan
non-) berpasangan antara satu sama lain dengan rasio hampir 1:1
untuk membentuk Hb normal, maka akan terjadi produksi berlebihan
dari rantai globin yang normal dan terjadi akumulasi rantai
tersebut di dalam sel menyebabkan sel menjadi tidak stabil dan
memudahkan terjadinya destruksi sel. Ketidakseimbangan ini
merupakan suatu tanda khas pada semua bentuk thalassemia. Karena
alasan ini, pada sebagian besar thalassemia kurang sesuai disebut
sebagai hemoglobinopati karena pada tipe-tipe thalassemia tersebut
didapatkan rantai globin normal secara struktural dan juga karena
defeknya terbatas pada menurunnya produksi dari rantai globin
tertentu. Tipe thalassemia biasanya membawa nama dari rantai yang
tereduksi. Reduksi bervariasi dari mulai sedikit penurunan hingga
tidak diproduksi sama sekali (complete absence). Sebagai contoh,
apabila rantai hanya sedikit diproduksi, tipe thalassemia-nya
dinamakan sebagai thalassemia-+, sedangkan tipe thalassemia-
menandakan bahwa pada tipe tersebut rantai tidak diproduksi sama
sekali. Konsekuensi dari gangguan produksi rantai globin
mengakibatkan berkurangnya deposisi Hb pada sel darah merah
(hipokromatik).Defisiensi Hb menyebabkan sel darah merah menjadi
lebih kecil, yang mengarah ke gambaran klasik thalassemia yaitu
anemia hipokromik mikrositik. Hal ini berlaku hampir pada semua
bentuk anemia yang disebabkan oleh adanya gangguan produksi dari
salah satu atau kedua komponen Hb : heme atau globin. Namun hal ini
tidak terjadi pada silent carrier, karena pada penderita ini jumlah
Hb dan indeks sel darah merah berada dalam batas normal.Pada tipe
trait thalassemia- yang paling umum, level Hb A2 (2/2) biasanya
meningkat.Hal ini disebabkan oleh meningkatnya penggunaan rantai
oleh rantai bebas yang eksesif, yang mengakibatkan terjadinya
kekurangan rantai adekuat untuk dijadikan pasangan. Gen , tidak
seperti gen dan , diketahui memiliki keterbatasan fisiologis dalam
kemampuannya untuk memproduksi rantai yang stabil; dengan
berpasangan dengan rantai , rantai memproduksi Hb A2 (kira-kira
2,5-3% dari total Hb). Sebagian dari rantai yang berlebihan
digunakan untuk membentuk Hb A2, dimana sisanya (rantai ) akan
terpresipitasi di dalam sel, bereaksi dengan membran sel,
mengintervensi divisi sel normal, dan bertindak sebagai benda asing
sehingga terjadinya destruksi dari sel darah merah. Tingkat
toksisitas yang disebabkan oleh rantai yang berlebihan bervariasi
berdasarkan tipe dari rantai itu sendiri (misalnya toksisitas dari
rantai pada thalassemia- lebih nyata dibandingkan toksisitas rantai
pada thalassemia-).Dalam bentuk yang berat, seperti thalassemia-
mayor atau anemia Cooley, berlaku patofisiologi yang sama dimana
terdapat adanya substansial yang berlebihan. Kelebihan rantai bebas
yang signifikan akibat kurangnya rantai akan menyebabkan terjadinya
pemecahan prekursor sel darah merah di sumsum tulang (eritropoesis
inefektif).Kelainan dasar dari semua tipe thalassemia adalah
ketidakseimbangan sintesis rantai globin.Namun, konsekuensi
akumulasi dari produksi rantai globin yang berlebihan berbeda-beda
pada tiap tipe thalassemia. Pada thalassemia-, rantai yang
berlebihan, tidak mampu membentuk Hb tetramer, terpresipitasi di
dalam prekursor sel darah merah dan, dengan berbagai cara,
menimbulkan hampir semua gejala yang bermanifestasi pada sindroma
thalassemia-; situasi ini tidak terjadi pada thalassemia-.Rantai
globin yang berlebihan pada thalassemia- adalah rantai pada
tahun-tahun pertama kehidupan, dan rantai pada usia yang lebih
dewasa. Rantai-rantai tipe ini relatif bersifat larut sehingga
mampu membentuk homotetramer yang, meskipun relatif tidak stabil,
mampu tetap bertahan (viable) dan dapat memproduksi molekul Hb
seperti Hb Bart (4) dan Hb H (4).Perbedaan dasar pada dua tipe
utama ini mempengaruhi perbedaan besar pada manifestasi klinis dan
tingkat keparahan dari penyakit ini.Rantai yang terakumulasi di
dalam prekursor sel darah merah bersifat tidak larut (insoluble),
terpresipitasi di dalam sel, berinteraksi dengan membran sel
(mengakibatkan kerusakan yang signifikan), dan mengganggu divisi
sel. Kondisi ini menyebabkan terjadinya destruksi intramedular dari
prekursor sel darah merah. Sebagai tambahan, sel-sel yang bertahan
yang sampai ke sirkulasi darah perifer dengan intracellular
inclusion bodies (rantai yang berlebih) akan mengalami hemolisis;
hal ini berarti bahwa baik hemolisis maupun eritropoesis inefektif
menyebabkan anemia pada penderita dengan thalassemia-.Kemampuan
sebagian sel darah merah untuk mempertahankan produksi dari rantai
, yang mampu untuk berpasangan dengan sebagian rantai yang
berlebihan untuk membentuk Hb F, adalah suatu hal yang
menguntungkan.Ikatan dengan sebagian rantai berlebih tidak
diragukan lagi dapat mengurangi gejala dari penyakit dan
menghasilkan Hb tambahan yang memiliki kemampuan untuk membawa
oksigen.Selanjutnya, peningkatan produksi Hb F sebagai respon
terhadap anemia berat, menimbulkan mekanisme lain untuk melindungi
sel darah merah pada penderita dengan thalassemia-. Peningkatan
level Hb F akan meningkatkan afinitas oksigen, menyebabkan
terjadinya hipoksia, dimana, bersama-sama dengan anemia berat akan
menstimulasi produksi dari eritropoetin. Akibatnya, ekspansi luas
dari massa eritroid yang inefektif akan menyebabkan ekspansi tulang
berat dan deformitas. Baik penyerapan besi dan laju metabolisme
akan meningkat, berkontribusi untuk menambah gejala klinis dan
manifestasi laboratorium dari penyakit ini. Sel darah merah
abnormal dalam jumlah besar akan diproses di limpa, yang
bersama-sama dengan adanya hematopoesis sebagai respon dari anemia
yang tidak diterapi, akan menyebabkan splenomegali masif yang
akhirnya akan menimbulkan terjadinya hipersplenisme.Apabila anemia
kronik pada penderita dikoreksi dengan transfusi darah secara
teratur, maka ekspansi luas dari sumsum tulang akibat eritropoesis
inefektif dapat dicegah atau dikembalikan seperti semula.
Memberikan sumber besi tambahan secara teori hanya akan lebih
merugikan pasien. Namun, hal ini bukanlah masalah yang sebenarnya,
karena penyerapan besi diregulasi oleh dua faktor utama :
eritropoesis inefektif dan jumlah besi pada penderita yang
bersangkutan. Eritropoesis yang inefektif akan menyebabkan
peningkatan absorpsi besi karena adanya downregulation dari gen
HAMP, yang memproduksi hormon hepar yang dinamakan hepcidin,
regulator utama pada absorpsi besi di usus dan resirkulasi besi
oleh makrofag. Hal ini terjadi pada penderita dengan thalassemia
intermedia.Dengan pemberian transfusi darah, eritropoesis yang
inefektif dapat diperbaiki, dan terjadi peningkatan jumlah hormon
hepcidin; sehingga penyerapan besi akan berkurang dan makrofag akan
mempertahankan kadar besi. Pada pasien dengan iron overload
(misalnya hemokromatosis), absorpsi besi menurun akibat
meningkatnya jumlah hepsidin.Namun, hal ini tidak terjadi pada
penderita thalassemia- berat karena diduga faktor plasma
menggantikan mekanisme tersebut dan mencegah terjadinya produksi
hepsidin sehingga absorpsi besi terus berlangsung meskipun
penderita dalam keadaan iron overload.Efek hepsidin terhadap siklus
besi dilakukan melalui kerja hormon lain bernama ferroportin, yang
mentransportasikan besi dari enterosit dan makrofag menuju plasma
dan menghantarkan besi dari plasenta menuju fetus. Ferroportin
diregulasi oleh jumlah penyimpanan besi dan jumlah hepsidin.
Hubungan ini juga menjelaskan mengapa penderita dengan thalassemia-
yang memiliki jumlah besi yang sama memiliki jumlah ferritin yang
berbeda sesuai dengan apakah mereka mendapat transfusi darah
teratur atau tidak. Sebagai contoh, penderita thalassemia-
intermedia yang tidak mendapatkan transfusi darah memiliki jumlah
ferritin yang lebih rendah dibandngkan dengan penderita yang
mendapatkan transfusi darah secara teratur, meskipun keduanya
memiliki jumlah besi yang sama. Kebanyakan besi non-heme pada
individu yang sehat berikatan kuat dengan protein pembawanya,
transferrin. Pada keadaan iron overload, seperti pada thalassemia
berat, transferrin tersaturasi, dan besi bebas ditemukan di plasma.
Besi ini cukup berbahaya karena memiliki material untuk memproduksi
hidroksil radikal dan akhirnya akan terakumulasi pada organ-organ,
seperti jantung, kelenjar endokrin, dan hati, mengakibatkan
terjadinya kerusakan pada organ-organ tersebut (organ damage).
Stadium ThalassemiaTerdapat suatu sistem pembagian stadium
thalassemia berdasarkan jumlah kumulatif transfusi darah yang
diberikan pada penderita untuk menentukan tingkat gejala yang
melibatkan kardiovaskuler dan untuk memutuskan kapan untuk memulai
terapi khelasi pada pasien dengan thalassemia- mayor atau
intermedia. Pada sistem ini, pasien dibagi menjadi tiga kelompok,
yaitu : Stadium I Merupakan mereka yang mendapat transfusi kurang
dari 100 unit Packed Red Cells (PRC). Penderita biasanya
asimtomatik, pada echokardiogram (ECG) hanya ditemukan sedikit
penebalan pada dinding ventrikel kiri, dan elektrokardiogram (EKG)
dalam 24 jam normal.
Stadium II Merupakan mereka yang mendapat transfusi antara
100-400 unit PRC dan memiliki keluhan lemah-lesu. Pada ECG
ditemukan penebalan dan dilatasi pada dinding ventrikel kiri. Dapat
ditemukan pulsasi atrial dan ventrikular abnormal pada EKG dalam 24
jam
Stadium III Gejala berkisar dari palpitasi hingga gagal jantung
kongestif, menurunnya fraksi ejeksi pada ECG. Pada EKG dalam 24 jam
ditemukan pulsasi prematur dari atrial dan ventrikular.
2.6 Manifestasi Klinis
Semua thalassemia memiliki gejala yang mirip, tetapi beratnya
bervariasi.Sebagian besar penderita mengalami anemia yang ringan,
khusunya anemia hemolitik. Pada bentuk yang lebih berat, khususnya
thalassemia mayor, bisa terjadi sakit kuning (jaundice), luka
terbuka di kulit (ulkus/ borok), batu empedu, serta pembesaran hati
dan limpa. Sumsum tulang yang terlalu aktif bisa menyebabkan
penebalan dan pembesaran tulang, terutama tulang kepala dan wajah.
Tulang-tulang panjang menjadi lemah dan mudah patah. Anak-anak yang
menderita thalassemia akan tumbuh lebih lambat dan mencapai masa
pubertas lebih lambat dibandingkan anak lainnya yang normal. Karena
penyerapan zat besi meningkat dan seringnya menjalani transfusi,
maka kelebihan zat besi bisa terkumpul dan mengendap dalam otot
jantung, yang pada akhirnya bisa menyebabkan gagal jantung. (Tamam,
2009)
1. Thalassemia-Thalassemia dibagi menjadi tiga sindrom klinik,
yakni : Thalassemia minor (trait)/heterozigot : anemia hemolitik
mikrositik hipokrom. Thalassemia mayor/homozigot : anemia berat
yang bergantung pada transfusi darah. Thalassemia intermedia :
gejala diantara thalassemia mayor dan minor.a. Thalasemia mayor
(Thalasemia homozigot)Anemia berat menjadi nyata pada umur 3 6
bulan setelah lahir dan tidak dapat hidup tanpa ditransfusi.
Pembesaran hati dan limpa terjadi karena penghancuran sel darah
merah berlebihan, haemopoesis ekstra modular, dan kelebihan beban
besi. Perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah
berupa deformitas dan fraktur spontan, terutama kasus yang tidak
atau kurang mendapat transfusi darah. Deformitas tulang, disamping
mengakibatkan muka mongoloid, dapat menyebabkan pertumbuhan
berlebihan tulang prontal dan zigomatin serta maksila. Pertumbuhan
gigi biasanya buruk. Facies cooley adalah ciri khas thalasemia
mayor, yakni batang hidung masuk ke dalam dan tulang pipi menonjol
akibat sumsum tulang yang bekerja terlalu keras untuk mengatasi
kekurangan hemoglobin. Gejala lain yang tampak ialah : anak lemah,
pucat, perkembangan fisik tidak sesuai umur, berat badan kurang,
perut membuncit. Jika pasien tidak sering mendapat transfusi darah
kulit menjadi kelabu serupa dengan besi akibat penimbunan besi
dalam jaringan kulit.
b. Thalasemia intermediaKeadaan klinisnya lebih baik dan gejala
lebih ringan dari pada Thalasemia mayor, anemia sedang (hemoglobin
7 10,0 g/dl). Gejala deformitas tulang, hepatomegali dan
splenomegali, eritropoesis ekstra medular dan gambaran kelebihan
beban besi nampak pada masa dewasa.
c. Thalasemia minor atau trait ( pembawa sifat)Umumnya tidak
dijumpai gejala klinis yang khas, ditandai oleh anemia mikrositik,
bentuk heterozigot tetapi tanpa anemia atau anemia ringan.
2. Thalassemia-a. Hydrops Fetalis dengan Hb BartsHydrops fetalis
dengan edema permagna, hepatosplenomegali, asites, serta
kardiomegali. Kadar Hb 6-8 gr/dL, eritrosit hipokromik dan berinti.
Sering disertai toksemia gravidarum, perdarahan postpartum,
hipertrofi plasenta yang dapat membahayakan sang ibu. b. Hb H
diseaseGejalanya adalah anemia hemolitik ringan-sedang, Hb 7-10
gr%, splenomegali, sumsum tulang hiperplasia eritroid, retardasi
mental dapat terjadi bila lokus yang dekat dengan cluster gen- pada
kromosom 16 bermutasi/ co-delesi dengan cluster gen-. Krisis
hemolitik juga dapat terjadi bila penderita mengalami infeksi,
hamil, atau terpapar dengan obat-obatan oksidatif.c. Thalassemia
Trait/ MinorAnemia ringan dengan penambahan jumlah eritrosit yang
mikrositik hipokrom.d. Sindrom Silent Carrier ThalassemiaNormal,
tidak ditemukan kelainan hematologis, harus dilakukan studi DNA/
gen.(Atmakusuma, 2009)
2.7. Diagnosis dan Diagnosis BandingDiagnosis :a. Anamnesis
Ditanyakan keluhan utama dan riwayat perkembangan penyakit pasien.
Ditanyakan riwayat keluarga dan keturunan. Ditanyakan tentang
masalah kesehatan lain yang dialami. Ditanyakan tentang test darah
yang pernah diambil sebelumnya. Ditanyakan apakah nafsu makan
berkurang
b. Pemeriksaan fisik Pada pemeriksaan fisik pasien tampak pucat,
lemas dan lemah. Pemeriksaan tanda vital heart rate Pada palpasi
biasanya ditemu kan hepatosplenomegali pada pasien
c. Pemeriksaan LaboratoriumHasil tes mengungkapkan informasi
penting, seperti jenis thalassemia. Pengujian yang membantu
menentukan diagnosis Thalassemia meliputi: 1. Hitung Darah Lengkap
(CBC) dan SHDTSel darah diperiksa bentuknya (shape), warna
(staining), jumlah, dan ukuran (size). Fitur-fitur ini membantu
dokter mengetahui apakah Anda memiliki thalassemia dan jika iya,
jenis apa. Tes darah yang mengukur jumlah besi dalam darah (tes
tingkat zat besi dan feritin tes).Sebuah tes darah yang mengukur
jumlah berbagai jenis hemoglobin (elektroforesis hemoglobin).
Hitung darah lengkap (CBC) pada anggota lain dari keluarga (orang
tua dan saudara kandung). Hasil menentukan apakah mereka telah
thalassemia.Dokter sering mendiagnosa bentuk yang paling parah
adalah thalassemia beta mayor atau anemia Cooley's.Kadar Hb adalah
7 10 g/ dL.Pada sediaan hapus darah tepi ditemukan anemia hipokrom
mikrositik, anisositosis, dan poikilositosis (target cell).
2. Elektroforesis HemoglobinElektroforesis hemoglobin adalah
pengujian yang mengukur berbagai jenis protein pembawa oksigen
(hemoglobin) dalam darah. Pada orang dewasa, molekul molekul
hemoglobin membentuk persentase hemoglobin total seperti berikut
:
HbA: 95% sampai 98% HbA2: 2% hingga 3%HbF: 0,8% sampai 2%HbS:
0%HbC: 0%
Pada kasus thalasemia beta intermedia, HbF dan HbA2
meningkat.
Pemeriksaan pedigree: kedua orangtua pasien thalassemia mayor
merupakan trait (carrier) dengan HbA2 meningkat (> 3,5% dari Hb
total)Catatan: rentang nilai normal mungkin sedikit berbeda antara
laboratorium yang satu dengan laboratorium lainnya.
3. Mean Corpuscular Values ( MCV)Pemeriksaan mean corpuscular
values terdiri dari 3 jenis permeriksaan, yaitu Mean Corpuscular
Volume (MCV), Mean Corpuscular Hemoglobin (MCH) dan Mean
Corpuscular Hemoglobin Concentration (MCHC). Untuk pemeriksaan ini
diperlukan data mengenai kadar Hb (g/dL), nilai hematokrit (%), dan
hitung eritrosit (juta/uL).
4. Pemeriksaan RontgenFoto Ro tulang kepala, gambaran hair on
end, korteks menipis, diploe melebar dengan trabekula tegak lurus
pada korteks.
(Gambaran hair on
end)http://www.gentili.net/signs/images/400/skullss.jpg
Foto tulang pipih dan ujung tulang panjang : perluasan sumsum
tulang sehingga trabekula tampak jelas.
5. Darah tepii. Hb rendah (dapat sampai 2-3%)ii. Gambaran
morfologi eritrosit : mikroskopik hipokromatik, sel target,
anisositosis berat dengan makroovalositosis, mikrosferosit,
polikromasi, basofilik stippling, benda Howell-Jolly,
poikilositosis dan sel target. Gambaran ini lebih kurang khasiii.
Retikulosit meningkativ. Complete Blood Count (CBC) : mengukur
jumlah Hb dan jenis sel darah lain (eritrosit, leukosit,
trombosit). Penderita thalassemia mempunyai lebih sedikit eritrosit
sehat dan Hb dari normal (menunjukkan anemia). Penderita
thalassemia alfa atau beta minor sapat mempunyai eritrosit dengan
lebih kecil dari normal v. Badan inklusi Hb H : Untuk mendeteksi
kemungkinan pembawa sifat thalassemia atau Hb H diseasevi. Ferritin
: Untuk mengetahui apakah anemia disebabkan oleh defisiensi /
kekurangan zat besi, penyakit kronik atau thalassemiavii. Test Hb :
penderita mengukur tipe Hb dalam sampel darah. Penderita
thalassemia mempunyai masalah pada rantai protein globin alfa atau
beta pada Hb
health.allrefer.com home.kku.ac.th
6. Sumsum tulang (tidak menentukan diagnosis)i. Hyperplasia
system eritropoiesis dengan normoblas terbanyak dari jenis
asidofilii. Granula Fe (dengan pengecatan Prussian biru)
meningkat
7. Pemeriksaan khusus i. Hb F meningkat :20-90% Hb totalii.
Elektroforesis Hb : Hemoglobinopaati lain dan mengukur kadar Hb
Fiii. Pemeriksaan pedigree : kedua orangtua pasien thalassemia
mayor merupakan karier dengan Hb A2 meningkat (>3,5% dari Hb
total)
Diagnosis Banding :KriteriaAnemia Defisiensi BesiAnemia Penyakit
KronikTrait ThalassemiaAnemia Sideroblastik
MCVMenurunMenurun/NMenurunMenurun/N
MCHMenurunMenurun/NMenurunMenurun/N
Serum Iron (SI)MenurunMenurunNormalNormal
TIBCMeningkatMenurunNormal/NaikNormal/Naik
SaturasiMenurunMenurun/NmeningkatMeningkat
Transferrin20%>20%
Besi Sumsum TulangNegatifPositifPositif KuatPositif frngan ring
sideroblast
Protoporfirin EritrositMeningkatMeningkatNormalNormal
FerritinMenurunNormalMeningkatMeningkat
Serum50 g/dl>50 g/dl
Elektroforesis HbNNHb A2 meningkatN
2.8. Penatalaksanaan1. Medikamentosa1. Pemberian iron chelating
agent (desferoxamine): diberikan setelah kadar feritin serum sudah
mencapai 1000 mg/l atau saturasi transferin lebih 50%, atau sekitar
10-20 kali transfusi darah. Desferoxamine, dosis 25-50 mg/kg berat
badan/hari subkutan melalui pompa infus dalam waktu 8-12 jam dengan
minimal selama 5 hari berturut setiap selesai transfusi darah. 2.
Pemberian obat kelasi besi atau pengikat zat besi (nama dagangnya
Desferal) secara teratur dan terus-menerus akan mengatasi masalah
kelebihan zat besi. Obat kelasi besi (Desferal) yang saat ini
tersedia di pasaran diberikan melalui jarum kecil ke bawah kulit
(subkutan) dan obatnya dipompakan secara perlahan-lahan oleh alat
yang disebut syringe driver. Pemakaian alat ini diperlukan karena
kerja obat ini hanya efektif bila diberikan secara perlahan-lahan
selama kurang lebih 10 jam per hari. Idealnya obat ini diberikan
lima hari dalam seminggu seumur hidup.3. Vitamin C 100-250 mg/hari
selama pemberian kelasi besi, untuk meningkatkan efek kelasi
besi.4. Asam folat 2-5 mg/hari untuk memenuhi kebutuhan yang
meningkat.5. Vitamin E 200-400 IU setiap hari sebagai antioksidan
dapat memperpanjang umur sel darah merah
2. BedahSplenektomi, dengan indikasi:1. Limpa yang terlalu
besar, sehingga membatasi gerak penderita, menimbulkan peningkatan
tekanan intraabdominal dan bahaya terjadinya ruptur 2.
Hipersplenisme ditandai dengan peningkatan kebutuhan transfusi
darah atau kebutuhan suspensi eritrosit (PRC) melebihi 250 ml/kg
berat badan dalam satu tahun. Imunisasi pada penderita ini dengan
vaksin hepatitis B, vaksin H, influensa tipe B, dan vaksin
polisakarida pneumokokus serta dianjurkan profilaksis penisilin.3.
Transplantasi sumsum tulang telah memberi harapan baru bagi
penderita thalasemia dengan lebih dari seribu penderita thalasemia
mayor berhasil tersembuhkan dengan tanpa ditemukannya akumulasi
besi dan hepatosplenomegali. . Transplantasi sel induk adalah
satu-satunya pengobatan yang dapat menyembuhkan thalassemia. Namun,
memiliki kendala karena hanya sejumlah kecil orang yang dapat
menemukan pasangan yang baik antara donor dan resipiennya serta
donor harus dalam keadaan sehat.
Splenektomi merupakan prosedur pembedahan utama yang digunakan
pada pasien dengan thalassemia.Limpa diketahui mengandung sejumlah
besar besi nontoksik (yaitu, fungsi penyimpanan).Limpa juga
meningkatkan perusakan sel darah merah dan distribusi besi.
Fakta-fakta ini harus selalu dipertimbangkan sebelum memutuskan
melakukan splenektomi..Limpa berfungsi sebagai penyimpanan untuk
besi nontoksik, sehingga melindungi seluruh tubuh dari besi
tersebut.Pengangkatan limpa yang terlalu dini dapat
membahayakan.Sebaliknya, splenektomi dibenarkan apabila limpa
menjadi hiperaktif, menyebabkan penghancuran sel darah merah yang
berlebihan dan dengan demikian meningkatkan kebutuhan transfusi
darah, menghasilkan lebih banyak akumulasi besi.Splenektomi dapat
bermanfaat pada pasien yang membutuhkan lebih dari 200-250 mL / kg
PRC per tahun untuk mempertahankan tingkat Hb 10 gr / dL karena
dapat menurunkan kebutuhan sel darah merah sampai 30%. Risiko yang
terkait dengan splenektomi minimal, dan banyak prosedur sekarang
dilakukan dengan laparoskopi.Biasanya, prosedur ditunda bila
memungkinkan sampai anak berusia 4-5 tahun atau lebih. Pengobatan
agresif dengan antibiotik harus selalu diberikan untuk setiap
keluhan demam sambil menunggu hasil kultur. Dosis rendah Aspirin
setiap hari juga bermanfaat jika platelet meningkat menjadi lebih
dari 600.000 / L pasca splenektomi.
Keberhasilannya lebih berarti pada anak usia dibawah 15 tahun.
Seluruh anak anak yang memiliki HLA-spesifik dan cocok dengan
saudara kandungnya di anjurkan untuk melakukan transplantasi
ini
3. Suportif Transfusi darahTransfusi yang dilakukan adalah
transfusi sel darah merah. Terapi ini merupakan terapi utama bagi
orang-orang yang menderita thalassemia sedang atau berat.
Ttransfusi darah harus dilakukan secara teratur karena dalam waktu
120 hari sel darah merah akan mati dan untu mempertahankan kadar Hb
selalu sama atau 12 g/dl. Khusus untuk penderita beta thalassemia
intermedia, transfusi darah hanya dilakukan sesekali saja, tidak
secara rutin. Sedangkan, untuk beta thalassemia mayor (Cooleys
Anemia) harus dilakukan secara teratur (2 atau 4 minggu sekali).
Pemberian darah dalam bentuk PRC (packed red cell), 3 ml/kg BB
untuk setiap kenaikan Hb 1 g/dl.Efek samping transfusi darah adalah
kelebihan zat besi dan terkena penyakit yang ditularkan melalui
darah yang ditransfusikan. Setiap 250 ml darah yang ditransfusikan
selalu membawa kira-kira 250 mg zat besi. Sedangkan kebutuhan
normal manusia akan zat besi hanya 1 2 mg per hari. Pada penderita
yang sudah sering mendapatkan transfusi kelebihan zat besi ini akan
ditumpuk di jaringan-jaringan tubuh seperti hati, jantung, paru,
otak, kulit dan lain-lain. Penumpukan zat besi ini akan mengganggu
fungsi organ tubuh tersebut dan bahkan dapat menyebabkan kematian
akibat kegagalan fungsi jantung atau hati. Penderita thalassemia
mayor biasanya lebih mudah untuk terkena infeksi dibanding anak
normal, bahkan tanpa diberikan transfusi.Beberapa tahun lalu, 25%
pasien yang menerima transfusi terekspose virus hepatitis B. Saat
ini, dengan adanya imunisasi, insidens tersebut sudah jauh
berkurang. Virus Hepatitis C (HCV) merupakan penyebab utama
hepatitis pada remaja usia di atas 15 tahun dengan thalassemia.
Infeksi oleh organisme opurtunistik dapat menyebabkan demam dan
enteriris pada penderita dengan iron overload, khususnya mereka
yang mendapat terapi khelasi dengan Deferoksamin (DFO). Demam yang
tidak jelas penyebabnya, sebaiknya diterapi dengan Gentamisin dan
Trimetoprim-Sulfametoksazol.
Terapi Khelasi (Pengikat Besi)Hemoglobin dalam sel darah merah
adalah zat besi yang kaya protein. Apabila melakukan transfusi
darah secara teratur dapat mengakibatkan penumpukan zat besi
dalamdarah. Kondisi ini dapat merusak hati, jantung, danorgan-organ
lainnya. Untukmencegah kerusakan ini, terapi khelasi besi
diperlukan untuk membuang kelebihan zat besi daritubuh.Terdapat dua
obat-obatan yang digunakandalam terapi khelasi besi, yaitu:a)
DeferoxamineDeferoxamine adalah obat cair yang diberikan melalui
bawah kulit secara perlahan-lahan dan biasanya dengan bantuan pompa
kecil yang digunakan dalam kurun waktusemalam. Terapi ini memakan
waktu lama dan sedikit memberikan rasa sakit. Efeksamping dari
pengobatan ini dapat menyebabkan kehilangan penglihatan
danpendengaran.b) DeferasiroxDeferasirox adalah pil yang dikonsumsi
sekali sehari. Efek sampingnya adalah sakitkepala, mual, muntah,
diare, sakit sendi, dan kelelahan (kelelahan).
Transplantasi Sel Stem Hematopoetik (TSSH)TSSH merupakan
satu-satunya yang terapi kuratif untuk thalassemia yang saat ini
diketahui.Prognosis yang buruk pasca TSSH berhubungan dengan adanya
hepatomegali, fibrosis portal, dan terapi khelasi yang inefektif
sebelum transplantasi dilakukan.Prognosis bagi penderita yang
memiliki ketiga karakteristik ini adalah 59%, sedangkan pada
penderita yang tidak memiliki ketiganya adalah 90%.Meskipun
transfusi darah tidak diperlukan setelah transplantasi sukses
dilakukan, individu tertentu perlu terus mendapat terapi khelasi
untuk menghilangkan zat besi yang berlebihan.Waktu yang optimal
untuk memulai pengobatan tersebut adalah setahun setelah TSSH.
Prognosis jangka panjang pasca transplantasi , termasuk fertilitas,
tidak diketahui. Biaya jangka panjang terapi standar diketahui
lebih tinggi daripada biaya transplantasi.Kemungkinan kanker
setelah TSSH juga harus dipertimbangkan.
Pendonoran darahtali pusat (CordBlood)Cord bloodadalah darah
yang ada di dalam tali pusat dan plasenta.Seperti tulang sumsum,
itu adalah sumber kaya sel induk, bangunan blok dari
sistemkekebalan tubuh manusia. Dibandingkan dengan pendonoran
sumsum tulang, darahtali pusat non-invasif, tidak nyeri, lebih
murah dan relatif sederhana.
HLA (HumanLeukocyte Antigens)Human Leukocyte Antigens(HLA)
adalah protein yang terdapat pada sel dipermukaan tubuh. Sistem
kekebalan tubuh kitamengenali sel kita sendiri sebagai 'diri,'dan
selasing' sebagai lawan didasarkan pada protein HLA ditampilkan
padapermukaan sel kita. Pada transplantasi sumsum tulang, HLA ini
dapat mencegahterjadinya penolakan dari tubuh sertaGraft versus
Host Disease(GVHD). HLA yangterbaik untuk mencegah penolakan adalah
melakukan donor secara genetikberhubungan
denganresipen(penerima).
2.9. PencegahanPecegahan thalassemia dilakukan dengan:A.
Penapisan pembawa sifat thalassemia dan diagnosis prenatalB.
Penapisan pembawa thalassemia beta lebih berguna jika dikerjakan
dengan indeks SDM, MCV dan MCH turun dinilai konsentrasi HbA2nya.
Masalah timbul pada penapisan individu dengan pembawa sifat
thalassemia alfa bersamaan dengan thalassemia alfaC. Di Indondesia,
pencegahan Thalassemia beta mayor dikaji oleh Departemen Kesehatan
melalui program Health Technology Assesesment beberapa butir
rekomendasi, sebagai hasil kajian diusulkan dalam prevalensi
thalassemia (termasuk uji saring, teknik, strategi pelaksanaan dan
aspek medikolegal, psikososial dan agama).
Pencegahan thalassemia terutama ditujukan untuk menurunkan
jumlah bayi lahir dengan thalassemia mayor. Ada 2 pendekatan target
dalam pencegahan thalassemia yaitu secara retrospektif dan
prospektif. Pendekatan retrospektif dilakukan dengan cara melakukan
penelusuran terhadap anggota keluarga dengan riwayat keluarga
menderita thalassemia mayor. Sementara pendekatan prospektif
dilakukan dengan melakukan skrining untuk mengidentifikasi karier
thalassemia pada populasi tertentu.Secara garis besar bentuk
pencegahan thalassemia dapat berupa edukasi tentang penyakit
thalassemia pada masyarakat, skrining (carrier testing), konseling
genetika pranikah, dan diagnosis pranatal.
a. Edukasi Edukasi masyarakat tentang penyakit thalassemia
memegang peranan yang sangat penting dalam program
pencegahan.Masyarakat harus diberi pengetahuan tentang penyakit
yang bersifat genetik dan diturunkan, terutama tentang thalassemia
dengan frekuensi kariernya yang cukup tinggi di
masyarakat.Pendidikan genetika harus diajarkan di sekolah, demikian
pula pengetahuan tentang gejala awal thalassemia. Media massa harus
dapat berperan lebih aktif dalam menyebarluaskan informasi tentang
thalassemia, meliputi gejala awal, cara penyakit diturunkan dan
cara pencegahannya. Program pencegahan thalassemia harus melibatkan
banyak pihak terkait. Sekitar 10% dari total anggaran program harus
dialokasikan untuk penyediaan materi edukasi dan pelatihan tenaga
kesehatan.
b. Skrining Karier Skrining massal dan konseling genetika telah
berhasil di Italia, Yunani dan tempat yang memiliki fekuensi gen
thalassemia tinggi.Skrining pada populasi (skrining prospektif)
dikombinasikan dengan diagnostik pranatal telah menurunkan insidens
thalassemia secara dramatis.Skrining thalassemia ditujukan untuk
menjaring individu karier thalassemia pada suatu populasi, idealnya
dilakukan sebelum memiliki anak.Skrining ini bertujuan untuk
mengidentifikasi individu dan pasangan karier, dan menginformasikan
kemungkinan mendapat anak dengan thalassemia dan pilihan yang dapat
dilakukan untuk menghindarinya. Target utama skrining adalah
penemuan - dan o thalassemia, serta Hb S, C, D, E. Skrining dapat
dilakukan di sekolah, klinik dokter keluarga, klinik keluarga
berencana, klinik antenatal, saat pranikah, atau pada saat bayi
baru lahir. Pada daerah dengan risiko tinggi dapat dilakukan
program skrining khusus pranikah atau sebelum memiliki
anak.Pendekatan genetik klasik dalam mendeteksi karier berdasarkan
penelusuran silsilah keluarga dianggap kurang efektif dibanding
dengan skrining populasi. Bila ada individu yang teridentifikasi
sebagai karier, maka skrining pada anggota keluarga yang lain dapat
dilakukan. Skrining silsilah genetik khususnya efektif pada daerah
yang sering terjadi perkawinan antar kerabat dekat.Metode
pemeriksaan thalassemia yang definitif dan akurat meliputi
pemeriksaan kualitatif HbA2, HbF, rasio sintesis rantai globin dan
analisis DNA untuk mengetahui mutasi spesifik.Namun, semua
pemeriksaan ini mahal.Pasien thalassemia selalu mengalami anemia
hipokrom (MCH < 26 pg) dan mikrositik (MCV < 75 fl),
karenanya kedua kelainan ini tepat digunakan untuk pemeriksaan awal
karier thalassemia. Kemungkinan anemia mikrositik akibat defisiensi
besi harus disingkirkan melalui pemeriksaan porfirin bebas
eritrosit, feritin serum atau kadar besi serum, dengan total
iron-binding capacity.
c. Konseling genetika Informasi dan konseling genetika harus
tersedia ditempat skrining karier dilakukan.Tenaga kesehatan tidak
boleh memaksa orang untuk menjalani skrining dan harus mampu
menginformasikan pada peserta skirining bila mereka teridentifikasi
karier dan implikasinya.Prinsip dasar dalam konseling adalah bahwa
masing-masing individu atau pasangan memiliki hak otonomi untuk
menentukan pilihan, hak untuk mendapat informasi akurat secara
utuh, dan kerahasiaan mereka terjamin penuh. Hal yang harus
diinformasikan berhubungan dengan kelainan genetik secara detil,
prosedur obstetri yang mungkin dijalani dan kemungkinan kesalahan
diagnosis pranatal. Informasi tertulis harus tersedia, dan catatan
medis untuk pilihan konseling harus tersimpan. Pemberian informasi
pada pasangan ini sangat penting karena memiliki implikasi moral
dan psikologi ketika pasangan karier dihadapkan pada pilihan
setelah dilakukan diagnosis pranatal.Pilihan yang tersedia tidak
mudah, dan mungkin tiap pasangan memiliki pilihan yang
berbeda-beda.Tanggung jawab utama seorang konselor adalah
memberikan informasi yang akurat dan komprehensif yang memungkinkan
pasangan karier menentukan pilihan yang paling mungkin mereka
jalani sesuai kondisi masing-masing.
d. Diagnosis Pranatal Diagnosis pranatal meliputi skrining
karier thalassemia saat kunjungan pranatal pada wanita hamil, yang
dilanjutkan dengan skrining karier pada suaminya bila wanita hamil
tersebut teridentifikasi karier.Bila keduanya adalah karier, maka
ditawarkan diagnosis pranatal pada janin serta pengakhiran
kehamilan bila ada risiko gen thalassemia homozigot.Saat ini,
program ini hanya ditujukan pada thalassemia + dan O yang
tergantung transfusi dan sindroma Hb Barts hydrops.Diagnosis
pranatal dapat dilakukan antara usia 8-18 minggu kehamilan.Metode
yang digunakan adalah identifkasi gen abnormal pada analisis DNA
janin. Pengambilan sampel janin dilakukan melalui amniosentesis
atau biopsi vili korialis (VCS/ villi chorealis sampling).Biopsi
vili korialis lebih disukai, karena bila dilakukan oleh tenaga
ahli, pengambilan sampel dapat dilakukan pada usia kehamilan yang
lebih dini, yaitu pada usia gestasi 9 minggu. Namun WHO
menganjurkan biopsi vili korialis pada usia gestasi 10- 12 minggu,
karena pada usia kurang dari 10 minggu ditemukan risiko malformasi
janin. Seluruh prosedur pengambilan sampel janin harus dilakukan
oleh ahli fetomaternal dengan panduan USG kualitas tinggi.Risiko
terjadinya abortus pada biopsi villi korialis sekitar 1-2% bila
dilakukan oleh tenaga ahli. Sedangkan tindakan amniosentesis, yaitu
mengambil cairan amnion, umumnya efektif dilakukan pada usia
kehamilan > 14 minggu. Hal ini dikarenakan untuk menjaring
sel-sel janin yang baru lepas dalam jumlah cukup ke dalam cairan
amnion. Teknik ini relatif lebih mudah, namun mempunyai kelemahan
pada usia kehamilan yang lebih besar. Teknik lain yang juga sudah
dikembangkan adalah isolasi darah janin (fetal nucleated red blood
cell) sebagai sumber DNA janin dari darah perifer ibu. DNA janin
dianalisis dengan metode polymerase chain reaction (PCR). Untuk
mutasi thalassemia, analisis dilakukan dengan Southern blot
analysis, pemetaan gen (gene mapping), dan restriction fragmen
length polymorphism (RFLP) analysis.Seiring dengan munculnya trauma
akibat terminasi kehamilan pada ibu hamil dengan janin yang
dicurigai mengidap thalassemia mayor, saat ini sedang dikembangkan
diagnosis pranatal untuk thalassemia sebelum terjadinya implantasi
janin dengan polar body analysis.Metode pengakhiran kehamilan yang
digunakan tergantung dari usia gestasi. Pada umumnya dibedakan
menjadi 2 metode: operatif dan medisinalis. Dengan standar prosedur
yang sesuai, kedua metode ini, baik operatif maupun medisinalis,
mempunyai efektivitas yang baik dalam pengakhiran kehamilan. Namun
demikian beberapa praktisi kebidanan seringkali mendasarkan pilihan
metode pada usia kehamilan. Pada usia gestasi kurang dari 13
minggu, metode standar pengakhiran kehamilan adalah suction method
. Setelah 14 minggu, aborsi dilakukan dengan induksi
prostaglandin.15 Metode aborsi lainnya yang bisa dilakukan adalah
kombinasi antara medisinalis dan cara operatif.
Dalam rangka pencegahan penyakit thalassemia, ada beberapa
masalah pokok yang harus disampaikan kepada masyarakat, ialah: (1)
Bahwa pembawa sifat thalassemia itu tidak merupakan masalah
baginya; (2) Bentuk thalassemia mayor mempunyai dampak
mediko-sosial yang besar, penanganannya sangat mahal dan sering
diakhiri kematian; (3) Kelahiran bayi thalassemia dapat
dihindarkan. Karena penyakit ini menurun, maka kemungkinan
penderitanya akan terus bertambah dari tahun ke tahunnya. Oleh
karena itu, pemeriksaan kesehatan sebelum menikah sangat penting
dilakukan untuk mencegah bertambahnya penderita thalassemia ini.
Sebaiknya semua orang Indonesia dalam masa usia subur diperiksa
kemungkinan membawa sifat thalassemia. Pemeriksaaan akan sangat
dianjurkan bila terdapat riwayat : (1) Ada saudara sedarah yang
menderita thalassemia, (2) Kadar hemoglobin relatif rendah antara
10-12 g/dl walaupun sudah minum obat penambah darah seperti zat
besi, (3) Ukuran sel darah merah lebih kecil dari normal walaupun
keadaan Hb normal. 2.10. Komplikasi
Jantung dan Penyakit HatiTransfusi darah secara teratur
merupakan perawatan standar untuk thalassemia.Akibatnya, zat besi
dapat tertimbun dalam darah.Hal ini dapat merusak organ dan
jaringan, terutama jantung dan hati.Penyakit jantung yang
disebabkan oleh kelebihan zat besi adalah penyebab utama kematian
pada orang yang memiliki thalassemia.Penyakit jantung termasuk juga
gagal jantung, aritmia (detak jantung tidak teratur), dan serangan
jantung.
InfeksiDi antara orang yang memiliki thalassemia, infeksi adalah
penyebab utama penyakit dan penyebab paling umum kedua
kematian.Orang yang telah dibuang limpa mereka berada pada risiko
infeksi lebih tinggi, karena mereka tidak lagi memiliki organ untuk
melawan infeksi ini.
OsteoporosisBanyak orang yang memiliki thalassemia memiliki
masalah tulang, termasuk osteoporosis.Ini adalah suatu kondisi di
mana tulang menjadi lemah dan rapuh dan mudah patah.
2.11 PrognosisTanpa terapi penderita akan meninggal pada dekade
pertama kehidupan, pada umur, 2-6 tahun, dan selama hidupnya
mengalami kondisi kesehatan buruk. Dengan tranfusi saja penderita
dapat mencapai dekade ke dua, sekitar 17 tahun, tetapi akan
meninggal karena hemosiderosis, sedangkan dengan tranfusi dan iron
chelating agent penderita dapat mencapai usia dewasa meskipun
kematangan fungsi reproduksi tetap terlambat. (Sunarto, 2000)Pasien
yang tidak memperoleh transfusi darah adekuat, akan sangat buruk.
Tanpa transfusi sama sekali mereka akan meninggal pada usia 2
tahun, bila dipertahankan pada Hb rendah selama masih kecil. Mereka
bisa meninggal dengan infeksi berulang-ulang bila berhasil mencapai
pubertas mereka akan mengalami komplikasi akibat penimbunan besi,
sama dengan pasien yang cukup mendapat transfusi tapi kurang
mendapat terapi khelasi.
DAFTAR PUSTAKA
Atmakusuma, D., 2009. Thalassemia Manifestasi Klinis, Pendekatan
Diagnosis, dan Thalassemia Intermedia. In: Sudoyo, A.W.,
Setiyohadi, B., Alwi, I., Marcellus, S.K., & Setiati, S.. Buku
Ajar Ilmu Penyakit Dalam. Jilid II. Edisi V. Jakarta:
InternaPublishing, 1387,1389. Hoffbrand, A.V., Pettit, J.E., &
Moss, P.A.H., 2005. Kelainan Genetik Pada Hemoglobin. In: Kapita
Selekta Hematologi. Jakarta: EGC, 80. Marengo, Alain J., 2006,
Struktur-Fungsi hubungan dari hemoglobin manusia,
http://translate.htm, diakses pada tanggal 23 Februari 2011 pukul
10.30 WITA. Tamam, M. 2009. Pecan Cegah Thalassemia. Thalassemia.
(D. 3410-3420) Indonesia.Rotari Internasional
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/28803/3/Chapter%20II.pdf
Diakses pada 30 Oktober 2014, pukul 20:48
http://repository.usu.ac.id/bitstream/123456789/31348/5/Chapter%20I.pdf
Diakses pada 30 Oktober 2014, pukul 19:45
health.allrefer.com/home.kku.ac.th
http://eclinpath.com/wp-content/uploads/intravascular-hemolysis-new.jpg?02c884
Diakses pada 30 Oktober 2014, pukul 19:40
http://higheredbcs.wiley.com/legacy/college/tortora/0470565101/hearthis_ill/pap13e_ch19_illustr_audio
_mp3_am/simulations/hear/rbc_formation.html Diakses pada 30 Oktober
2014, pukul 21.02 Sickle.bwh.harvard.edu/hbsynthesis.html Diakses
pada 30 Oktober 2014, pukul 19:30
http://www.buzzle.com/images/diagrams/hemoglobin-structure.jpg
Diakses pada 30 Oktober 2014, pukul 21.38