Vasculitele sistemice
Poliarterita nodoasa Vasculita multisitemica necrozanta a
arterelor musculare de dimensiuni medii si mici, in care:
-este caracteristica afectarea arterelor renale si viscerale
-nu sunt afectate arterele pulmonare (dar, vasele bronsice pot fi rareori afectate)
-nu apar granuloame (spre deosebire de granulomtoza Wegner)
-nu apare eozinofilie sau diateza hemoragica (spre deosebire de sindromul Churg-Strauss)
Afecteaza predominant barbatii Virsta cuprinsa intre 40-60 ani
Poliarterita nodoasa
Etiologia1. Primitiva (majoritatea cazurilor)
2. Secundara - VHB – 10-30%
- alte virusuri (rar): HIV, CMV, parvovirus B19, VHC, herpes virus
- hemopatii: leucemia cu tricholeucocite, sindroame mielodisplazice
- neoplazii
Patogenia PAN
Depozite de complexe imune Ag-Ac (complexele imune activeaza complementul→stimuleaza migrarea si activarea neutrofilelor)
ANCA ( p-ANCA sau c-ANCA) se intilnesc rar <5%.
Ac anti-celule endoteliale (AACE)
Citokine (nivele crescute IFN-a, IL-1-b)
Limfocitele T (in special CD 8+) si macrofagele
Patogenia PAN
Leziunea histologica elementara – vasculita necrozanta a arterelor de calibru mediu si mic
Leziunile sunt segmentare
Leziunile evolueaza in 2 stadii: 1.stadiul inflamator (acut ) – infiltrat celular polimorf in
peretele arterial asociat cu necroza fibrinoida a mediei. Leziunile inflamatorii se pot complica cu tromboze si anevrisme.
2.stadiul fibros (cronic) - reparatia cicatricila a leziunilor→endarterita fibroasa→ocluzii vasculare
Tabloul clinic Debutul este brusc, cu alterarea starii generale, cu artralgii,
milagii sau neuropatie, afectind initial un singur organ, apoi extizindu-se rapid la alte organe si sisteme
Semne generale : febra, scadere ponderala (adesea severa ca urmare a topirii ,,masei musculare”)
Afectare musculara : mialgii intense, astenie, amiotrofie
Neuropatie periferica: mononevrita asimetrica predominant la membrele inferioare (sciatic popliteu extern si intern), dar poate afecta si membrele superioare (radial, cubital) si exceptional nervii cranieni
Se manifesta prin parestezii si dureri, ce preced pareze.
Tabloul clinic
Afectare articulara: artralgii, in special articulatiile mari ale membrelr inferioare
Afectare cutanta:purpura, livedo, urticarie, noduli subcutanati pe traiectul arterelor dermice si hipodermice 0,5-2 cm, ce apar si dispar rapid,fenomen Raynaud, gangrene digitale
Afectare renala: HTA renovasculara, infarcte renale, insuficenta renala
Tabloul clinic Afectare digestiva: dureri
abdominale,enterita ischemica, hemoragii si perforatii intestinale, pancreatite, colecistite,apendicite
Afectare cardiovsaculara: HTA - 40% de obicei moderate, rar maligne, miocardite. Afectarea endocardului nu se intilneste niciodata
Altele: orhite, afectare oculara
Spre deosebire de alte vasculite afectarea pulmonara este excepționala.
Criterii de gravitate
1. Proteinurie > 1 g/24 h2. Creatinina > 1,5 mg/dl3. Cardiomiopatie4. Afectare digestivă severă5. Afectarea SNC
0 criterii: mortalitate la 5 ani: 12% 1 26% 2 46%
Metode de diagnostic Sindromul inflamator nespecific: VSH, proteina C – reactiva,
leucocitoza cu neutrofilie, eozinofilie, anemie
AgHbs
ANCA se inilnesc rar
EMG
Arteriografia celio-mezenterică și renală evedințiază stenoze, microanevrisme sau ocluzii (asociate cu infarcte, in special renale)
Examenul histologic: singurul ce permite diagnosticul de certitudine
Biopsii: musculara, n.crural, testiculara.
Tratament PAN neasociata cu VHB Corticosteroizii
Metilprednisolon 15 mg/kg/zi (perfuzat in 60 min) timp de 1-3 zile
Prednisolon 1 mg/kg/zi, in priza unica matinala
Dupa obtinerea remisiunii clinice si biologice se incepe reducerea treaptata a dozei
Ciclofosfamida se asociaza corticoterapiei doar in formele cu localizari severe si prognostic sever. Doza initiala 0,5 g-2,5 g admimistrate la interval de 1-4 saptamini. Durata tratamentului cu prednisolon +ciclofosfamida nu trebuie s a depaseasca 12 luni
Tratament
Plasmafareza – utila in PAN refractara Tratamente complementare
- profilaxia pneumocistozei (trimetoprim/sulfametoxazol 160/800 mg de 3 ori/saptamina)
- analgezice
- IECA combaterea HTA
- prevenirea si combatrea efectelor adverse ale tratamentului imunosupresiv
-prevenirea si tratarea sechelelor neuromusculare
Tratament
PAN asociata cu VHB Tratamentul corticoid si imunosupresor este
contraindicat →favorizeaza persistenta si replicarea virala si evolutia hepatitei spre necroza
Antivirale (interferon alfa – 2 b, lamivudina) Plasmafareza Cura scurta de corticosteriozi poate fi indicata
initial pentu controlul manifestarilor acute,severe, urmat de sevraj busc
Granulomatoza Wegener Vasculita necrozanta asociata cu ANCA,
ce intereseaza vasele de calibru mic (arteriole, venule, capilare) caracterizate prin inflamatie a peretelui vascular și granulomatoză peri și extravasculară.
Prevalența =3 caz/100000mii loc)
vîrsta medie 40- 45 ani
B/F=1,5/1
Granulomatoza Wegener Clasic, se caracterizeaza
prin triada:
• afectarea tractului respirator superior
• afectarea tractului respirator inferior
• afectarea renala
Manifestarile clinice Debutul – prin afectarea ORL sau
pulmonara pseudo-infectioasa cu agravare progresiva, rezistenta la antibiotice
Afectarea ORL: obstructii nazale, rinoree cronica, cu cruste si hemoragii, ulceratii nazale, necroza septului nazal (,,nas in sa”), sinusita frontala, etmoidala si sfenoidala, hiperplazia gingivala, otalgii, otoree, otita mucoasa/seroasa
Afectare pulmonara: tuse, dispnee, hemoptizie, noduli si infiltratie pulmonara, adesea excavate, hemoragii alveolare
Manifestarile clinice
Afectare renala: hematurie, proteinurie, insuficenta renala progresiva
Afectare oculara: episclerita, keratita, conjunctivita, uveita, nevrita optica, vasculita retiniene,pseudotumora orbitara prin granulom
Manifestarile clinice Afectare neurologica:
Periferica: mononevrita, polinevrita, afectarea nervilor cranieni prin granulom
Centrale: hemoragii cerebro-meningiene, AVC ischemice
Afectare articulatiilor: artralgii/poliartrite neeroziva nedeformanata
Afectarea cardiaca: pericardite acute sau cronice, necroza miocardica
Diagnostic diferential Boala
Wegener
Granulomatoza limfomatoida
Liebow
Granulomatoza alergica Churg-
Strauss
Angenita granulomatoasa necrotizanta
+++ + +
Sinuzita necrotizanta ++ - -Infiltrate pulmonare cavitate ++ ± ±
Glomerulonefrita ++ ± +
Crize de asm bronsic - - +
Eozinofilie ± ± ++
VSH > 50mm + - -
Leucopenie - + -
Limfocite atipice - + -Anticorpi anticitoplasmatici granulocitari IgG
+ - -
Diagnostic
Sindrom inflamator
Sindrom nefritic (proteinurie, hematurie)
ANCA-c
Ex. histologic- singurul care permite diagnosticul de certitudine
Biopsia: pulmonara (nodul, parenchim), nazo-sinusala, renala sau neuro-musculara
Evolutie si prognostic
Netrata→exitus timp de citeva luni (>90%) Tratament imunosupresor →supravetuirea
la 1 an >80%
Tratamentul
Tratament de inductie
Tratament de mentinere a remisiunii
Tratamentul recaderilor si vasculitelor rezistente la terapia standart
Tratament de inductie
Protocolul NIH ( 4 scheme) Ciclofosfamida, per os, 1,5-2 mg/kg/zi
+prednisolon, per os ,1,5 mg/kg/zi Ciclofosfamida, per os, 1,5 mg/kg/zi Alt imunosupresor in afara ciclofosfamidei
+corticoterapie Corticoterapie + prednisolon 1 mg/kg/zi, per os)
Cele mai bune rezultate: ciclofosfamida+corticosteroizi
Tratament de inductie
Protocolul CYCAZAREM Ciclofosfamida, per os, 1,5-2 mg/zi
+metilprednisolon, 3 puls i.v de 7-15 mg/kg, pina la o doza maxima de 1 g/zi, 3 zile consecutiv, urmate de metilprednisolon /prednisolon- 1 mg/kg/zi, per os, cu scaderea progresiva pina la 20 mg/zi la finele celei de-a II luni de terapie
Azatioprina, 2-3 mg/kg/zi, se introduce in locul ciclofosfamidei, dupa 3-6 luni+corticoterapie
Tratament de inductie
Protocolul CYCLOPS Ciclofosfamida in pulsuri lunare, i/v, 0,5
g/m2 suprafata corp + metilprednisolon in 3 pulsuri i/v
Schema in curs de desfasurare.
Tratament de inductie
Protocolul NORAM Aplicat in formele usoare de boala,
cu atingere minimala Corticosteroizi + metrotrexat, 20-25
mg, per os/saptaminal
Tratament de mentinere a remisiunii
Azatioprina, 2-3 mg pina la 18 luni + prednisolon (scazut treptat la 0,25 mg/kg/zi la 12 saptamini de la initierea terapiei de inductie, apoi 10 mg/zi pina la 1 an, apoi 7,5 mg pina la 18 luni)
Mai rar, ciclofosfamida se prelungeste la 1 an conform protocolului NIH
Myclofenolatul de mofetil, 2 g/zi + prednisolon, 10 mg/zi, minium 15 saptamini
Trimetoprim – sulfametoxazolul-prevenirea recaderilor initiate de portajul nazal de Stafilococus aureus, 160 - 80 mg/zi
Tratamentul recaderilor si vasculitelor rezistente la terapia standart
Myclofenatul de mofetil, 2 ori cite 500 mg/zi, p/os, cu crestere pina la 2 g/zi, timp de 24 saptamini + prednisolon, per os, 3 luni
Terapia anti-TNF (etenercept, infliximab, adalimumab)
Rituximab, 375 mg/m2,4 doze, 1 doza/saptamina +doza mari de corticosteroizi
Anticorpi anti-celule T (globulina anti-timocitara, etpside, 15-deoxyspergunalina, imunoglobuline)
Crioglobulinemiile
Crioglobulinemia – prezenta in ser a unor Ig izolate sau mixte, care au proprietatea de a se precipita la t <37°, fiind solubile peste aceasta t.
Crioglobulinemiile mixte determina o vasculita sistemica a vaselor mici, ca urmare a depozitelor de complexe imune in peretii vasculari si activarea consecutiva a cascadei complementului.
Crioglobulinemiile
Tipul I (10-15%) – un singur component monoclonal. De obicei asimptomatic, dar se poate manifesta prin acrocianoza, sindrom Raynaud sau gangrene distale.
Tipul II (50-60%) – mixt, reprezentat de un component monoclonal tip Ig M si cu component policlonal Ig G
Tipul III (30-40%)-mixt, complexe imune formate din 2 Ig policlonale, ce precipita la rece.
Etiologie
Crioglobulinemii esentiale (tip III) Sindroame limfoproliferative (tip I sau II): mielom
multiplu, limfoame non-Hodgkin, leucemia limfatica cronica
Boli infectioase (tip II sau III): virale (HVC, HIV, EBV, CMV, parvovirus B19, VHB), bacteriene (endocardite, lepra, sifilis, chlamydia, boala Lyme), fungi, parazitoza (toxoplasmoza, malaria)
Boli autoimune (tip III): LES, poliartrita reumatoida, sclerodermie, hepatita cronica autoimuna, sarcoidoza
Neoplazii solide (tip III)
Patogeneza
VHC – 30-50% reprezinta crioglobulinemie tip II, dar numai 10-15 % au manifestari clinice
VHC +limfocite→alterarea functiei celulelor B →productie de Ig M-FR policlonal (crioglobulinemie tip III), apoi monoclonal (crioglobulinemie tp II)
Complexele imune IgM-Ig G se leaga de celule endoteliale prin receptorul C1 q.
Manifestarile cliniceTriada clasica : Purpura Artralgii Slabiciune musculara
+ Afectare hepatica Afectare renala Neuropatie Vasculita sitemica
Manifestarile clinice
Manifestari cutanate: purpura (90%), predomina la nivelul membrelor inferioare, sindrom Raynaud
Manifestari reumatice: artralgii, mialgii Neuropatie periefrica (60%) Afectiuni hepatice (50%) - hepatita cronica
virala, ciroza hepatica sau carcinom hepatocelular
Afectiuni renale (20-30%) - GN proliferative
Criterii de diagnosticCriterii majore Serologic: crioglobulinemie mixta -+C4 scazut Anatomo-patologic: vasculita leucocitoclazica Clinic: purpura
Criterii minore Serologic: factor reumatoid , VHC+, VHB+ Anatomo-patologic: infiltrat cu limfocite in ficat si/sau maduva osoasa Clinic: hepatita cronica, GN membrano-proliferativa, neuropatie
periferica, ulcer duodenal
3 criterii majore sau criteriul major serologic +2 criterii minore serologice sau/si anatomo-patologice
Vasculita hemoragica
Vasculopatie de etiologie infectioasa - alergica, determinata de inflamatia hiperergica, aseptica si generalizata a vaselor sangvine de calibru mic, manifestata printr-un polimorfism clinic poliorganic.
Cea mai freventa vasculita sistemica pediatrica
Vasculita necrozanta leucocitoclazica a vaselor mici
Etiopatogenia
CIC cu Ig A si C3/C4 Hipersensibilizara intirziata
-infectii: streptococ gr.A, b. Koch, VHB,VCM, VEB, HIV, Mycoplasma, Parvovirus B19
-Medicamente:B-lactamice,AINS,anticonvulsivante
-alimentare: lapte, oua, nuci, alune, peste
-proteine heteroloage:vaccinuri antigripale, antirujeolica, antiholerica
Alergene variate→productie de Ig A →CIC cu Ig A
Vasculita hemoragica Vârf al incidentei: 2-5 ani, primavara si toamna Afecteaza predominant sexul masculin (1,5-2/1) Evolutie de obicei benigna, autolimitata (recaderi rare)
Tabloul clinic PURPURA în 50% precede celelalte manifestari clinice elemente maculo-papulo-eritematoase (diam < 3 mm) simetrice bilateral (NU dispar la vitropresiune) selectiv: fesele de extensie ale MI +/-MS, fese,
periarticular reduse: trunchi respecta: fata, palmele, plantele accentuate:ortostatism valuri succesive:coexistenta elementelor de vârsta
diferita( 2-3s/3- 4 l) atipice: urticariene, în cocarda edeme < 1-2 ani (scalp); faciale, periarticulare
Tabloul clinicManifestari articulare artralgii tranzitorii (75% cazuri) artrite (50%cazuri) - simetrice, fugace, autolimitate - articulatii mari - revarsat seros, nehemoragic tranzitor
Manifestari digestive (50-75% cazuri) dureri abdominale colicative +/-vome hemoragii digestive: oculte/manifeste greata, vome, diaree invaginatie ileoileala: perforatie intestinala
Tabloul clinic
Manifestari renale apar dupa 3 saptamâni ±3 luni de la debut determina prognosticul bolii impun evaluarea sistematica Hematurie microscopica/macroscopica Sindrom nefritic/nefrotic GNA( glomerulita focala/segmentara:vindecare < 1
an) Glomerulonefrita rapid progresiva < 1- 3 %
Tabloul clinic
Alte manifestari: Cardiace ( pericardita, modifiari ECG ) SNC - cefalee, convulsii, sd.
confuzional-mono/hemipareza, paraliziile nervi cranieni
SNP ±polineuropatie senzitivo-motorie HSM, adenopatie, orhita, dismenoree, pulmonare