DIAGNOSI della INFEZIONE DIAGNOSI della INFEZIONE DIAGNOSI della INFEZIONE DIAGNOSI della INFEZIONE TUBERCOLARE LATENTE: TUBERCOLARE LATENTE: TUBERCOLARE LATENTE: TUBERCOLARE LATENTE: LUCI e OMBRE LUCI e OMBRE LUCI e OMBRE LUCI e OMBRE Torino, 20 Torino, 20 Torino, 20 Torino, 20- - -21 settembre 2012 21 settembre 2012 21 settembre 2012 21 settembre 2012 valutazione del rischio tubercolare nei pazienti affetti da reumatismi infiammatori cronici Paolo Clerico SSD Orto-Reumatologia Dipartimento di Ortopedia e Traumatologia A.O. Città della Salute e della Scienza di Torino
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valutazione del rischio tubercolare nei pazienti affetti ... REGIONALI/aostana-piemontese/TBC... · Eritema nodoso Artralgie Cheratocongiuntivite flittenulare. Eritema nodoso + Artralgie
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DIAGNOSI della INFEZIONEDIAGNOSI della INFEZIONEDIAGNOSI della INFEZIONEDIAGNOSI della INFEZIONE
• Nuovi casi per anno:Nuovi casi per anno:Nuovi casi per anno:Nuovi casi per anno: 8 milioni8 milioni8 milioni8 milioni
• Morti per anno:Morti per anno:Morti per anno:Morti per anno: 2 milioni (esclusi HIV)2 milioni (esclusi HIV)2 milioni (esclusi HIV)2 milioni (esclusi HIV)
Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. Global Tuberculosis Control: Surveillance, Planning, Financing. WHO Report 2003 WHO Report 2003 WHO Report 2003 WHO Report 2003
nonostante lnonostante lnonostante lnonostante l’’’’efficacia dei farmaci efficacia dei farmaci efficacia dei farmaci efficacia dei farmaci la TB la TB la TB la TB èèèè la prima causa di morte la prima causa di morte la prima causa di morte la prima causa di morte da singolo agente infettivoda singolo agente infettivoda singolo agente infettivoda singolo agente infettivo
dati Ministero della Salutedati Ministero della Salutedati Ministero della Salutedati Ministero della Salutedati Ministero della Salutedati Ministero della Salutedati Ministero della Salutedati Ministero della Salute
Epidemiologia della TB in ItaliaEpidemiologia della TB in ItaliaEpidemiologia della TB in ItaliaEpidemiologia della TB in Italia
TB – Patogenesi
• Inalazione dei MTB
• Fagocitrosi da parte dei macrofagi e replicazione intracellulare dei MTB
• Infezione di altri macrofagi
• I linfociti T CD4+ riconoscono gli antigeni presentati e amplificano la risposta immune verso il MTB mediante la produzione di IFN-γ
• Fattori che possono ridurre l’efficienza dei linfociti T CD4+
– coinfezione da HIV
– farmaci ad azione immunosoppressiva
– età avanzata
Rook G.A.W. et al. Eur Respir J 2001
TB – Patogenesi
Lo sviluppo dell’immunità specifica e l’accumulo di macrofagi porta alla formazione di un granuloma (tubercolo) nel sito della lesione primaria che è formato da linfociti, macrofagi, cellule epiteloidi e cellule giganti
Nella formazione del granuloma il TNF ha un ruolo fondamentale
La necrosi caseosa centrale impedisce la moltiplicazione dei MTB, che vi rimangono confinati
Anche a guarigione avvenuta, per anni o per tutta la vita i MTB possono restare quiescenti all’interno dei macrofagi o del materiale necrotico
Chan J. et al. Clin Immunol 2004
Fattori di rischio per il contagioFattori di rischio per il contagioFattori di rischio per il contagioFattori di rischio per il contagio
Carica batterica del pazienteCarica batterica del pazienteCarica batterica del pazienteCarica batterica del pazienteCarica batterica del pazienteCarica batterica del pazienteCarica batterica del pazienteCarica batterica del paziente
Ritardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapiaRitardo di diagnosi e di inizio della terapia
Presenza di cavernePresenza di cavernePresenza di cavernePresenza di cavernePresenza di cavernePresenza di cavernePresenza di cavernePresenza di caverne
Frequenza/durata di esposizione Frequenza/durata di esposizione Frequenza/durata di esposizione Frequenza/durata di esposizione Frequenza/durata di esposizione Frequenza/durata di esposizione Frequenza/durata di esposizione Frequenza/durata di esposizione
Coabitazione in spazi piccoli e poco ventilatiCoabitazione in spazi piccoli e poco ventilatiCoabitazione in spazi piccoli e poco ventilatiCoabitazione in spazi piccoli e poco ventilatiCoabitazione in spazi piccoli e poco ventilatiCoabitazione in spazi piccoli e poco ventilatiCoabitazione in spazi piccoli e poco ventilatiCoabitazione in spazi piccoli e poco ventilati
Condizioni di recettivitCondizioni di recettivitCondizioni di recettivitCondizioni di recettivitàààà individualeindividualeindividualeindividuale
Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni Infezione subclinica con bacilli tubercolari senza segni
clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta. clinici, batteriologici o radiologici di malattia manifesta.
Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione Tipicamente si tratta di individui con intradermoreazione
tubercolinica positiva ed un Rx torace normale.tubercolinica positiva ed un Rx torace normale.tubercolinica positiva ed un Rx torace normale.tubercolinica positiva ed un Rx torace normale.
•• Infezione tubercolare in fase attivaInfezione tubercolare in fase attivaInfezione tubercolare in fase attivaInfezione tubercolare in fase attiva
Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico, Stato di malattia manifesta dal punto di vista clinico,
TB: TB: TB: TB: infezione latente vs infezione attivainfezione latente vs infezione attivainfezione latente vs infezione attivainfezione latente vs infezione attiva
TB attiva 8 milioni di casi all’anno:la punta dell’iceberg
LTBILTBI2 miliardi di persone:2 miliardi di persone:ll’’epidemia nascostaepidemia nascosta
Horsburgh C.R. Jr. N Engl J Med 2004 American Thoracic Society. Am J Respir Crit Care Med 2000
Rischio tubercolare nei pazienti affetti Rischio tubercolare nei pazienti affetti Rischio tubercolare nei pazienti affetti Rischio tubercolare nei pazienti affetti
• Corticosteroidi sistemici per lungo tempoCorticosteroidi sistemici per lungo tempoCorticosteroidi sistemici per lungo tempoCorticosteroidi sistemici per lungo tempo
• Farmaci anti TNF alfaFarmaci anti TNF alfaFarmaci anti TNF alfaFarmaci anti TNF alfa
Il paziente affetto da Il paziente affetto da Il paziente affetto da Il paziente affetto da artrite artrite artrite artrite
èèèè a a a a rischio di riattivazione TBrischio di riattivazione TBrischio di riattivazione TBrischio di riattivazione TB
Il paziente affetto da artrite Il paziente affetto da artrite Il paziente affetto da artrite Il paziente affetto da artrite in terapia con farmaci anti TNFin terapia con farmaci anti TNFin terapia con farmaci anti TNFin terapia con farmaci anti TNF
ha un ha un ha un ha un rischio elevato di riattivazione TBrischio elevato di riattivazione TBrischio elevato di riattivazione TBrischio elevato di riattivazione TB
perchperchperchperchéééé il TNF il TNF il TNF il TNF èèèè essenziale essenziale essenziale essenziale per la per la per la per la ““““tenutatenutatenutatenuta”””” del granuloma TBdel granuloma TBdel granuloma TBdel granuloma TB
Manifestazioni di interesse reumatologicoManifestazioni di interesse reumatologicoManifestazioni di interesse reumatologicoManifestazioni di interesse reumatologico
1.1.1.1. Sindrome del lobo medioSindrome del lobo medioSindrome del lobo medioSindrome del lobo medio
Atelectasia da linfoadenite ilare Atelectasia da linfoadenite ilare Atelectasia da linfoadenite ilare Atelectasia da linfoadenite ilare
2.2.2.2. Fenomeni di tipo Fenomeni di tipo Fenomeni di tipo Fenomeni di tipo ““““iperergicoiperergicoiperergicoiperergico””””
lo screening tubercolare deve essere eseguito in tutti i pazienti affetti da artrite in trattamento
immunosoppressivo che presentano una sintomatologia generabile da possibile
riacutizzazione tubercolare
lo screening è obbligatorionei pazienti che devono essere sottoposti
a terapia con farmaci biologici
con particolare riferimento ai farmaci anti TNF
LLLL’’’’ importanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registri
DrugDrugDrugDrug----specific risk of tuberculosis in patients specific risk of tuberculosis in patients specific risk of tuberculosis in patients specific risk of tuberculosis in patients
with rheumatoid arthritis treated with antiwith rheumatoid arthritis treated with antiwith rheumatoid arthritis treated with antiwith rheumatoid arthritis treated with anti----TNF therapy: TNF therapy: TNF therapy: TNF therapy:
results from the British Society for results from the British Society for results from the British Society for results from the British Society for Rheumatology Biologics Rheumatology Biologics Rheumatology Biologics Rheumatology Biologics
LLLL’’’’ importanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registri
Methods Methods Methods Methods
Data from the British Society for Rheumatology Biologics RegisteData from the British Society for Rheumatology Biologics RegisteData from the British Society for Rheumatology Biologics RegisteData from the British Society for Rheumatology Biologics Registerrrr
(BSRBR), a national prospective observational study, were used (BSRBR), a national prospective observational study, were used (BSRBR), a national prospective observational study, were used (BSRBR), a national prospective observational study, were used totototo
(3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA)(3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA)(3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA)(3913 ETA, 3295 INF, 3504 ADA)
and and and and 3232 patients with active RA treated with traditional DMARDs3232 patients with active RA treated with traditional DMARDs3232 patients with active RA treated with traditional DMARDs3232 patients with active RA treated with traditional DMARDs
LLLL’’’’ importanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registri
Results Results Results Results
To April 2008 To April 2008 To April 2008 To April 2008 40 cases of TB were reported all in the anti40 cases of TB were reported all in the anti40 cases of TB were reported all in the anti40 cases of TB were reported all in the anti----TNF cohortTNF cohortTNF cohortTNF cohort
The rate of TB was higher for the monoclonal antibodiesThe rate of TB was higher for the monoclonal antibodiesThe rate of TB was higher for the monoclonal antibodiesThe rate of TB was higher for the monoclonal antibodies
than for ETAthan for ETAthan for ETAthan for ETA (39/100 000 person(39/100 000 person(39/100 000 person(39/100 000 person----years)years)years)years)
After adjustment, the incidence rate ratio compared with After adjustment, the incidence rate ratio compared with After adjustment, the incidence rate ratio compared with After adjustment, the incidence rate ratio compared with
ETAETAETAETA----treated patients was 3.1 (95% CI 1.0 to 9.5) for INF treated patients was 3.1 (95% CI 1.0 to 9.5) for INF treated patients was 3.1 (95% CI 1.0 to 9.5) for INF treated patients was 3.1 (95% CI 1.0 to 9.5) for INF
and 4.2 (1.4 to 12.4) for ADA and 4.2 (1.4 to 12.4) for ADA and 4.2 (1.4 to 12.4) for ADA and 4.2 (1.4 to 12.4) for ADA
LLLL’’’’ importanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registriimportanza dei registri
ResultsResultsResultsResults
The median time to event was lowest for INF (5.5 months) The median time to event was lowest for INF (5.5 months) The median time to event was lowest for INF (5.5 months) The median time to event was lowest for INF (5.5 months)
compared with ETA (13.4 months) and ADA (18.5 months) compared with ETA (13.4 months) and ADA (18.5 months) compared with ETA (13.4 months) and ADA (18.5 months) compared with ETA (13.4 months) and ADA (18.5 months)
13/40 cases occurred after stopping treatment13/40 cases occurred after stopping treatment13/40 cases occurred after stopping treatment13/40 cases occurred after stopping treatment
25/40 cases were extrapulmonary of which 11 were disseminated 25/40 cases were extrapulmonary of which 11 were disseminated 25/40 cases were extrapulmonary of which 11 were disseminated 25/40 cases were extrapulmonary of which 11 were disseminated
Patients of nonPatients of nonPatients of nonPatients of non----white ethnicity had a sixfold increased risk of TBwhite ethnicity had a sixfold increased risk of TBwhite ethnicity had a sixfold increased risk of TBwhite ethnicity had a sixfold increased risk of TB
compared with white patients treated with anticompared with white patients treated with anticompared with white patients treated with anticompared with white patients treated with anti----TNF therapyTNF therapyTNF therapyTNF therapy
I pazienti con screening positivo per infezione latente da TB
devono essere trattati con farmaco antitubercolare
(es: isoniazide 300 mg/die per 9 mesi)
da intraprendere almeno un mese prima dell’inizio della
terapia biologica
(grado di raccomandazione B)
La ripetizione dello screening in corso di trattamento con
anti-TNF dovrebbe essere considerata solo in aree ad alta
prevalenza della TB
(grado di raccomandazione C) ???
LLLL’’’’ esperienza del nostro centro:esperienza del nostro centro:esperienza del nostro centro:esperienza del nostro centro:
ppppazienti trattati con farmaci biologici (dal 2000 ad oggi)
178 pazienti 178 pazienti 178 pazienti 178 pazienti trattati con farmaci biologicitrattati con farmaci biologicitrattati con farmaci biologicitrattati con farmaci biologici
• tutti i pazienti sono stati sottoposti a screening TB prima del
trattamento
• dal 2009 eseguiamo di routine il Quantifron TB Gold
in sostituzione del PPD
• 168 pazienti in follow up - 10 persi in corso di trattamento
• di questi:
– 122 pazienti sono stati trattati con farmaci anti TNF
– 46 pazienti sono stati trattati al altri farmaci biologici
178 pazienti 178 pazienti 178 pazienti 178 pazienti trattati con farmaci biologicitrattati con farmaci biologicitrattati con farmaci biologicitrattati con farmaci biologici
abbiamo riscontrato 2 casi di riacutizzazione TB
(entrambi i pazienti erano stati trattati con farmaci anti TNF ed erano stati
sottoposti a chemioprofilassi per TB latente prima del trattamento)
1 caso di pleurite specificain paziente affetto da spondilite anchilosante in terapia con
adalimumab con precedente TB in età giovanile
1 caso di morbo di Pottin paziente affetto da artrite reumatoide in trattamento con
etanercept senza evidenze TB in anamnesi
Valutazione del rischio tubercolare nei Valutazione del rischio tubercolare nei Valutazione del rischio tubercolare nei Valutazione del rischio tubercolare nei
pazienti affetti da reumatismipazienti affetti da reumatismipazienti affetti da reumatismipazienti affetti da reumatismi