Page 1
FACULTEIT GENEESKUNDE EN
GEZONDHEIDSWETENSCHAPPEN
Academiejaar 2014 - 2015
UTERUSTRANSPLANTATIE: VAN
PROEFDIEREXPERIMENT TOT SUCCESVOLLE
ZWANGERSCHAP BIJ DE MENS
Yasmine BIESEMANS
Promotor: Prof. Dr. K. D'Herde
Scriptie voorgedragen in de 2de Master in het kader van de opleiding
MASTER OF MEDICINE IN DE GENEESKUNDE
Page 3
VOORWOORD
Toen ik in mijn derde bachelor geneeskunde de opdracht kreeg een onderwerp te kiezen voor
mijn masterproef, werd ik onmiddellijk aangetrokken door het topic uterustransplantatie. Ik
had hier vooraf nog niet veel over gehoord en mijn kennis was dus nog beperkt, maar na enig
opzoekwerk was ik zeer enthousiast om mij hier de komende twee jaar in te verdiepen. Ik heb
me mijn keuze nooit beklaagd, aangezien dit een recent en boeiend onderwerp is, waarbij veel
verschillende aspecten komen kijken, wat het voor mij heel interessant en leerrijk maakte. Het
was zeker ook een uitdaging voor mezelf, aangezien uterustransplantatie een complexe
procedure is, die niet altijd even gemakkelijk te begrijpen is. De gynaecologische discipline
heeft al altijd mijn interesse gewekt, een gevoel dat enkel nog versterkt werd bij het uitvoeren
van deze scriptie en ik ben ervan overtuigd dat ik veel nuttige kennis verworven heb in deze
twee jaar.
Ik wil hierbij ook een aantal personen bedanken. Allereerst dank aan mijn promotor, Prof. Dr.
K. D’Herde, die mij de voorbije twee jaren alle nodige advies en steun heeft geboden om deze
masterproef te verwezenlijken. Het is bewonderenswaardig hoe u steeds de tijd vindt in uw
drukbezette agenda om mijn werk snel en grondig na te lezen en vervolgens af te spreken
voor adequate en gerichte feedback. Eveneens dank aan mijn promotor om mijn medestudente
Emely Amys en mij de kans te geven om naar een congres in Parijs te gaan en dit te
financieren. Ook Prof. Dr. L. Leybaert wil ik bedanken voor zijn interessante uitleg i.v.m. het
artikel ‘Inhibiting connexin channels protects against cryopreservation-induced cell death in
human blood vessels’. Dank aan Prof. Dr. P. Tummers om mij de kans te geven een
robotgeassisteerde hysterectomie bij te wonen, zodat ik beter de uteriene anatomie en
chirurgische procedure kon begrijpen. Ik had graag mevr. B. De Bondt bedankt voor de hulp
bij het verzamelen van oudere artikels en bij de inschrijving van het congres. Ten slotte wil ik
mijn familie en vrienden bedanken en in het bijzonder mijn zus, Stephanie Biesemans, mijn
vriend, Bram Cornette, en mijn beste vriend, Pieter Versyck, voor de steun en het grondig
nalezen van deze masterproef.
Biesemans Yasmine 9 maart 2015
Page 4
INHOUDSOPGAVE
AFKORTINGEN
DEFINITIES
ABSTRACT ........................................................................................................................................... 1
INLEIDING ........................................................................................................................................... 2
METHODOLOGIE............................................................................................................................... 6
RESULTATEN ...................................................................................................................................... 7
1 VROEGE STUDIES OP DIEREN .............................................................................................. 7
2 MEER RECENTE STUDIES OP DIEREN NA DE EERSTE UTERUSTRANSPLANTATIE
POGING BIJ DE MENS ..................................................................................................................... 8
2.1 Kleine zoogdieren/Rodentia .............................................................................................. 8
2.1.1 Muizen ......................................................................................................................... 8
2.1.2 Ratten ......................................................................................................................... 11
2.2 Grote zoogdieren ............................................................................................................. 14
2.2.1 Varken ....................................................................................................................... 14
2.2.2 Schaap ....................................................................................................................... 15
2.3 Niet-humane primaten .................................................................................................... 20
2.3.1 Baviaan ...................................................................................................................... 20
2.3.2 Makaak ...................................................................................................................... 25
3 STUDIES OP DE MENS .......................................................................................................... 28
3.1 Chirurgie .......................................................................................................................... 29
3.1.1 Donor ......................................................................................................................... 29
3.1.2 Back-table procedure en spoeling.............................................................................. 29
Page 5
3.1.3 Recipiënt .................................................................................................................... 29
3.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie .............................................................. 30
3.2 Opvolging en zwangerschap ........................................................................................... 30
3.2.1 Doorbloeding ............................................................................................................. 30
3.2.2 Visuele inspectie ........................................................................................................ 31
3.2.3 Biopsie en histologische analyse ............................................................................... 31
3.2.4 Uteriene contractiliteit ............................................................................................... 31
3.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant ...................................... 31
3.2.6 Cyclus ........................................................................................................................ 32
3.2.7 IVF en embryotransfer .............................................................................................. 32
3.2.8 Zwangerschap en nakomelingen ............................................................................... 32
4 MEDISCHE UITDAGINGEN .................................................................................................. 34
4.1 Vasculaire anastomose en evaluatie van de doorbloeding na transplantatie ............. 34
4.2 Ischemie-reperfusie schade ............................................................................................. 35
5 ORGAANDONOR: LEVEND OF HERSENDOOD................................................................ 39
6 ETHISCHE ASPECTEN........................................................................................................... 41
DISCUSSIE .......................................................................................................................................... 43
CONCLUSIE ....................................................................................................................................... 49
REFERENTIELIJST .......................................................................................................................... 51
BIJLAGEN .......................................................................................................................................... 54
Page 6
AFKORTINGEN
ART Assisted reproductive technology
ATP Adenosinetrifosfaat
AUFI Absolute uteriene factor infertiliteit
BMI Body mass index
DAMPs Damage-associated molecular patterns
FIGO International Federation of Gynecology and Obstetrics
hCG Humaan choriongonadotrofine
HPV Humaan papillomavirus
HTK Histidine-tryptofaan-ketoglutaraat
ICG Indocyanine groen
ICSI Intracytoplasmatische sperma-injectie
IPL Infundibulopelvische ligament
IVF In-vitrofertilisatie
MRI Magnetic resonance imaging
MRKH Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser
PER Perfadex
PID Pelvic inflammatory disease
RIN Ringer’s acetaat
ROS Reactive oxygen species
TLR Toll-like receptoren
UW University of Wisconsin
VK Verenigd Koninkrijk
VS Verenigde Staten
WI Warme ischemie
Page 7
DEFINITIES
Autologe transplantatie Het orgaan/weefsel wordt verkregen uit en getransplanteerd
in hetzelfde individu
Syngene transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd tussen
individuen die genetisch identiek zijn
Allogene transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd tussen
individuen die genetisch verschillend zijn
Orthotope transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd in de natuurlijke
positie
Heterotope transplantatie Het orgaan/weefsel wordt getransplanteerd in een
abnormale positie
Back-table procedure Procedure uitgevoerd op een orgaan dat verwijderd werd
uit een donor, voordat deze in een recipiënt wordt geplaatst
Eerste warme ischemietijd Tijd tussen vasculaire afklemming van de transplant in de
donor en spoeling met koude vloeistof
Koude ischemietijd Tijd tussen koude spoeling en start van de anastomose-
operatie in de recipiënt
Tweede warme ischemietijd Tijd tussen start van de anastomose-operatie en perfusie
van de transplant
Page 8
1
ABSTRACT
Ondanks de grote vooruitgang op het vlak van de geassisteerde reproductieve geneeskunde, is
er voor vrouwen met absolute uteriene factor infertiliteit (AUFI) nog steeds geen behandeling.
Uterustransplantatie, waarbij de infertiele vrouw een allogene uterus getransplanteerd zou
krijgen van een humane donor, zou deze vrouwen de mogelijkheid kunnen bieden om hun
zwangerschapspotentieel te herstellen. Uterustransplantatie is echter een complexe procedure
waarbij verscheidene aspecten van belang zijn. Dit houdt donor uterus retrieval, minimalisatie
van ischemie-reperfusie en allorejectie-gerelateerde schade en optimalisatie van chirurgische
technieken voor een adequate uteriene bloedvoorziening in, met als ultieme doel
zwangerschap en de geboorte van een gezonde nakomeling. Uterustransplantatie heeft
bijzondere ethische implicaties, aangezien dit gaat over de transplantatie van een orgaan dat
quality-of-life verbeterend is, eerder dan levensreddend. Na een eerste onsuccesvolle humane
poging door Fageeh et al. in 2000, werden studies i.v.m. uterustransplantatie extensief
ontwikkeld in proefdieren, om de uitvoerbaarheid, veiligheid en voordelen van de procedure
te onderzoeken. Volgens een logische stapsgewijze progressie werden de operatieve en
medische uitdagingen aangepakt. Onderzoek werd uitgevoerd op de muis, de rat, het varken,
het schaap, de baviaan en de makaak. Zwangerschap werd bereikt zowel na autologe, syngene
en allogene transplantatie in proefdieren en er werd bevestigd dat foetussen normaal
ontwikkelen zonder prematuriteit of groeirestrictie. Bevalling van gezonde nakomelingen
werd geobserveerd in de muis, de rat en het schaap. Na het bestuderen en optimaliseren van
de procedure in proefdieronderzoek, werd er gekomen tot klinische implementatie in vrouwen.
Vandaag zijn er wereldwijd 8 patiënten met een levensvatbare uteriene transplant, waarvan 1
patiënt getransplanteerd in Turkije (Ozkan et al.) en 7 patiënten in Zweden (Brännström et al.).
In 2014 slaagde het team van Brännström et al. erin om voor de eerste keer wereldwijd de
geboorte van een gezonde nakomeling aan te tonen na uterustransplantatie in de mens,
gebruik makend van levende donatie. Deze geboorte kan gezien worden als een bewijs van
het concept van uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI, hoewel het kind
prematuur geboren werd wegens pre-eclampsie. De efficiëntie van uterustransplantatie als een
infertiliteitsbehandeling is echter nog onduidelijk en moet verder onderzocht worden. Het
aantal geboorten in de volledige cohorte van de studie van Brännström et al. en resultaten van
toekomstige studies zal de efficiëntie van de procedure verduidelijken, maar ook welke
medische en psychologische risico’s verbonden zijn aan deze behandeling.
Page 9
2
INLEIDING
In de voorbije decades is er een enorme vooruitgang geboekt op het gebied van geassisteerde
reproductieve technieken.(1) Sinds de geboorte van de eerste IVF-baby in 1978, werden
nieuwe, verfijnde technieken, zoals ICSI en ovariële cryopreservatie geïntroduceerd voor de
behandeling van infertiliteit. Vandaag de dag zijn we al in staat veel problemen van
infertiliteit in zowel mannen als vrouwen te overwinnen.(2) Het is nu mogelijk om met
gonadotrofine stimulatie en/of IVF/ICSI procedures succesvol de meerderheid van de ±15%
onvruchtbare koppels in reproductieve leeftijd in de westerse wereld te behandelen.(1) Er zijn
echter gevallen waarbij zelfs IVF niet kan helpen.(3) Experimentele uterustransplantatie is
een groeiend onderzoeksgebied, met als doel de ontwikkeling van een behandeling voor
vrouwen met absolute uteriene factor infertiliteit (AUFI).(4) Hierbij zou de infertiele vrouw
een allogene uterus getransplanteerd krijgen van een humane donor, om het
zwangerschapspotentieel te herstellen.(5) Vrouwen met AUFI vormen de grootste subgroep
van infertiele vrouwen die gebrek hebben aan een behandeling, ondanks de grote vooruitgang
op het vlak van de reproductieve geneeskunde.(6) AUFI verwijst naar de anatomische of
fysiologische onmogelijkheid van de uterus om een zwangerschap te ondersteunen.(5) Een
methode om AUFI te behandelen kan beschouwd worden als een van de laatste delen in de
zoektocht naar behandelingen voor alle types van vrouwelijke infertiliteit.(4) Transplantatie
van de uterus kan mogelijks een tijdelijke curatieve behandeling bieden voor vrouwen met
AUFI, die veroorzaakt wordt door ofwel afwezigheid van de uterus, door congenitale uteriene
agenese (MRKH syndroom) of voorafgaande hysterectomie (secundair aan maligniteiten,
grote/inoperabele leiomyoma of een levensbedreigende obstetrische bloeding), of door de
aanwezigheid van een uterus die niet in staat is om een zwangerschap te dragen
(onbehandelbare uteriene malformaties, ernstige intra-uteriene adhesies, schade aan de uterus
door bestraling of grote/getordeerde leiomyoma).(7, 8) Voor een overzicht van de oorzaken
en prevalentie wordt er verwezen naar bijlage 1 en 2.(5, 9) AUFI is moeilijk te definiëren en
hoe duidelijker een patiënt tot deze definitie behoort (vb. uteriene agenese), hoe minder
prevalent.(10) MRKH patiënten vormen de grootste groep van congenitale AUFI, met een
incidentie van 1 op 4000. Hysterectomie is de meest voorkomende oorzaak van verworven
AUFI op vruchtbare leeftijd.(11) De meerderheid van deze vrouwen heeft normale
functionele ovaria en dus een kans om genetisch moeder te worden, maar kan hun eigen
zwangerschap niet dragen.(2) Draagmoederschap zou dus de mogelijkheid kunnen bieden om
een genetische moeder te worden, maar dit is in veel landen verboden omwille van legale,
Page 10
3
ethische en religieuze redenen.(12) Hedendaagse alternatieven (adoptie of draagmoederschap)
zijn bijgevolg nuttig, maar niet altijd toepasbaar.(13) Eventuele toekomstige alternatieven zijn
via een kunstmatige uterus, ectogenese of een opzettelijke extra-uteriene zwangerschap,
hoewel deze laatste gevaarlijk is.(10) De totale groep van patiënten met AUFI beslaat een
relatief kleine groep onder de infertiele patiënten, maar aangezien er tot nu toe geen curatieve
behandeling beschikbaar is, bestaat er een niet te verwaarlozen populatie vrouwen die
geholpen zou worden via uterustransplantatie.(12) AUFI heeft een prevalentie van ongeveer 1
op 500 vrouwen in vruchtbare leeftijd (14) en is één van de grootste nog steeds
onbehandelbare oorzaken van vrouwelijke infertiliteit.(15) Door de veelzijdige etiologie van
AUFI is het moeilijk om een schatting te bekomen, maar benaderingen tonen dat deze groep
vrouwen kan bestaan uit meer dan 180000 in Europa en 75000 in de VS.(16) In het VK en
Zweden zouden er respectievelijk meer dan 12000 en 3000 vrouwen potentiële kandidaten
voor transplantatie kunnen zijn.(4, 17)
Verschillende technische componenten van de operatie zijn standaard procedures van
transplantatiechirurgie, zoals vasculaire spoeling, koude ischemische preservatie en de
techniek gebruikt voor vasculaire anastomose. Specifiek voor uterustransplantatie komt daar
de moeilijkheid bij voor het verkrijgen van chirurgische toegang tot het diepe pelvis, het
verkrijgen van voldoende lange vasculaire pedikels in de donor en het scheiden van de ureters
van het orgaan.(8) Een van de belangrijkste technische aspecten is behoud van uteriene
doorbloeding na transplantatie. Een insufficiënte bloedstroom naar de uterus kan mogelijks
premature geboorte of intra-uteriene groeiretardatie veroorzaken.(18) Het is geweten dat
ischemie-reperfusie schade een belangrijke factor is, gerelateerd aan transplantatiesucces.
Lange ischemietijden zijn gecorreleerd met verzwakte posttransplantatie perfusie, vertraagde
transplantfunctie en toegenomen frequentie van acute en chronische rejectie. Tijdens het
transplantatieproces treden zowel koude als warme ischemie op.(7) Keuze van de donor is
eveneens een belangrijk aspect bij humane uterustransplantatie (19) en zowel levende als
hersendode donoren kunnen overwogen worden.(20) Uterustransplantatie is een technisch
moeilijke operatie en wordt eveneens sterk beïnvloed door ethische kwesties aangezien dit
gaat over de transplantatie van een orgaan dat leven-verwekkend is, eerder dan leven-
ondersteunend.(3) De ethiek rond uterustransplantatie is complex en wordt maatschappelijk,
religieus en cultureel beïnvloed.(16) Transplantatie van soliede organen is een van de grootste
verwezenlijkingen van de moderne geneeskunde (21) en dit werd oorspronkelijk gezien als
een levensreddende procedure. Tegenwoordig is het transplantatiegebied ook uitgebreid naar
Page 11
4
quality-of-life verbeterende procedures, zoals gezichts- en handtransplantatie, dankzij de
vooruitgang in immunosuppressieve behandeling.(13) Aangezien infertiliteit substantieel kan
interfereren met de socio-psychologische gezondheid, kan de ontwikkeling van transplantatie
van reproductieve organen of weefsels als infertiliteitsbehandeling aangemoedigd worden.(21)
Voor veel vrouwen zijn zwangerschap en geboorte namelijk zeer belangrijke mijlpalen in hun
leven.(22)
Het is van groot belang om de potentiële risico’s van de operatieve procedure en de
immunosuppressieve behandeling te identificeren en te minimaliseren, door onderzoek in
gepaste proefdieren, voordat overgeschakeld wordt naar de mens.(4) Dierstudies i.v.m.
uterustransplantatie zijn uitgevoerd sinds 1963, maar werden recent opnieuw
geïntensifieerd.(23) Initieel werden vooral honden gebruikt (23-27), maar er werden eveneens
studies uitgevoerd op primaten (28), cavia’s (29), schapen (23, 30) en konijnen (23, 31). De
succesvolle introductie van IVF was waarschijnlijk de oorzaak van het stilleggen van de
onderzoeksactiviteit binnen dit gebied (12), wat echter opnieuw begon na de eerste menselijke
uterustransplantatie door het team van Fageeh et al. in 2000. Ondanks dat deze poging
succesvol was op korte termijn, werd een necrotische uterus verwijderd na 3 maanden. Na
deze onsuccesvolle eerste poging in de mens, werden studies i.v.m. uterustransplantatie
extensief ontwikkeld in proefdieren. Het was van belang om eerst de uitvoerbaarheid,
veiligheid en voordelen van de procedure te bepalen in zowel kleine als grotere dieren voordat
een nieuwe poging in de vrouw gedaan werd.(32) In de laatste decade waren dan ook
wereldwijd de onderzoeksactiviteiten rond uterustransplantatie uitgebreid, volgens een
logische stapsgewijze progressie in diermodellen, die de operatieve en medische uitdagingen
van de procedure aangepakt hebben.(33) Onderzoek werd uitgevoerd in de muis (1, 34, 35),
de rat (3, 4, 6, 7, 21), het varken (13), het schaap (2, 8, 22, 36), de baviaan (12, 15, 16) en de
makaak (18, 37, 38). De niet-humane primaten hebben de grootste anatomische en
fysiologische gelijkenis met de mens en zijn bijgevolg een verplichte stap in het
onderzoek.(16) Het ultieme doel van uterustransplantatie is zwangerschap en de geboorte van
gezonde nakomelingen. Er zijn verscheidene aspecten van de procedure die implantatie en
zwangerschap kunnen verstoren, namelijk wijziging in de doorbloeding, lymfatische drainage,
structurele ondersteuning en innervatie van de uterus. Bovendien kunnen immunosuppressiva,
gebruikt om rejectie van de transplant tegen te gaan, een invloed hebben op implantatie
evenals de ontwikkeling van de foetus en toekomstige gezondheid van de nakomelingen.(21)
Ook al zijn er meer dan 15000 levendgeborenen gerapporteerd na allogene transplantatie van
Page 12
5
organen in de mens onder immunosuppressiva, zoals nier, lever en hart, is het belangrijk om
na te gaan dat de delicate fysiologische processen van implantatie en zwangerschap ook
kunnen plaatsvinden in een getransplanteerde uterus met nieuwe vasculaire connecties en
immunosuppressieve behandeling.(6) Het is van groot belang om uit te sluiten dat foetussen
van de getransplanteerde dieren een lager geboortegewicht hebben, aangezien dit in de mens
geassocieerd is met een verhoogd risico op volwassen ziekten, zoals hypertensie en niet-
insuline-dependente diabetes mellitus.(1) Uniek aan uterustransplantatie is dat de transplant
slechts kortstondig aanwezig zou blijven. Deze zou namelijk verwijderd worden na geboorte
van 1 of 2 gezonde nakomelingen, om de immunosuppressieve periode te limiteren.(14) De
uterus is een bijzonder orgaan, omdat deze in staat is om een foetus te herbergen die genetisch
verschillend is. De theorie dat de uterus een geprivilegieerde plaats zou zijn, heeft echter
sterke bewijzen tegen zich. Zo kan extra-uteriene zwangerschap tot volledige termijn
ontwikkelen (24) en allotransplantatie van weefsels naar een niet-zwangere uterus worden
gerejecteerd op dezelfde manier als op andere plaatsen.(28)
Vandaag zijn er wereldwijd in totaal 8 vrouwen met een levensvatbare uteriene transplant (39),
waarvan 1 patiënt getransplanteerd in Turkije (Ozkan et al.) (40) en 7 patiënten in Zweden
(Brännström et al.).(39) Additioneel werden 3 humane uterustransplantaties uitgevoerd, die
eindigden in verwijdering van de transplant, waarvan 1 uit de studie van Fageeh et al. (32) en
de overige 2 uit de Zweedse studie.(39) In 2014 slaagde het team van Brännström et al. erin
om voor het eerst geboorte van een gezonde nakomeling aan te tonen na uterustransplantatie
in de mens, gebruik makend van levende donatie. Deze geboorte is een bewijs van het concept
van uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI, hoewel het kind prematuur geboren
werd wegens pre-eclampsie.(17) Geboorte na uterustransplantatie is een opmerkelijk succes,
maar het effect van prematuriteit op de zuigeling mag niet onderschat worden.(41)
In deze masterproef wordt een overzicht gegeven van de tot nu toe gepubliceerde literatuur
omtrent uterustransplantatie en wordt de vooruitgang die in de laatste decade gemaakt is,
beschreven. Er wordt een overzicht gegeven van wat er bijgeleerd is uit de proefdierstudies en
de studies in de mens, van de grootste medische uitdagingen en van de ethische aspecten
waarmee er rekening moet gehouden worden. Deze scriptie geeft ten slotte ook de vereisten
voor menselijke uterustransplantatie en de toekomst van dit gebied weer. Rejectie wordt niet
specifiek behandeld, hiervoor wordt er verwezen naar de masterproef van mijn medestudente
Emely Amys met als titel ‘Zwangerschap bij uterustransplantatie: effecten van de
immunosuppressie’.
Page 13
6
METHODOLOGIE
In het kader van deze systematische review werd literatuur verzameld via de online database
MEDLINE, waarin gezocht werd met de zoekmachine PubMed. Er werd telkens via Web of
Science gecontroleerd of de artikels tot een kwaliteitsvol tijdschrift behoorden via de journal
ranking op basis van de impactfactor (enkel Q1 en Q2 werden geselecteerd). Artikels werden
in eerste instantie beoordeeld naar relevantie op basis van titel en abstract, en in een later
stadium op basis van full-text. Artikels met de nadruk op immuunsuppressie werden niet
geselecteerd, aangezien dit deelaspect niet behoort tot deze masterproef. Eerst en vooral werd
er gezocht naar relevante studies i.v.m. uterustransplantatie in dieren, zowel klein als groot, en
de mens. Hierbij werd de zoekterm ‘Uterus/transplantation’ als MeSH Major Topic
gehanteerd, in combinatie met de zoektermen ‘Rodentia’ (87 resultaten), ‘Humans’ (123
resultaten) en ‘Models, Animal’ (51 resultaten). Vervolgens werden artikels gezocht die meer
informatie konden geven over de ethische aspecten van uterustransplantatie (zoekterm
‘Ethics’, 15 resultaten), kwaliteit van het donororgaan (zoektermen ‘Brain
Death/physiopathology’ en ‘Graft Survival’, 31 resultaten), draagmoederschap (zoekterm
‘Surrogate Mothers/legislation and jurisprudence’, 303 resultaten), ischemie-reperfusie schade
(zoektermen ‘Transplantation, Homologous’, ‘Reperfusion injury’ en ‘Ischemia’, 43
resultaten, en ‘Transplantation, Homologous’, ‘Ischemia’ en ‘Organ Preservation’, 111
resultaten), bloedtoevoer van de uterus (zoektermen ‘Uterus/blood supply’ en ‘Anastomosis,
Surgical’, 12 resultaten) en tenslotte infertiliteit (zoektermen ‘Uterus/abnormalities’ en
‘Infertility, Female/etiology’, 326 resultaten, en ‘Uterus/abnormalities’ en ‘Infertility,
Female/epidemiology’, 27 resultaten). Na selectie van de artikels via voorgaande
zoekstrategie, werden de referentielijsten overlopen, zodat nieuwe artikels konden bekomen
worden via de sneeuwbalmethode. De artikels i.v.m. oudere studies op dieren werden
geraadpleegd via de Universiteitsbibliotheek en het Kenniscentrum voor de Gezondheidszorg
Gent. Het artikel met titel ‘Inhibiting connexin channels protects against cryopreservation-
induced cell death in human blood vessels’ werd via Prof. Dr. K. D’Herde verkregen. Een
gesprek met Prof. Dr. L. Leybaert gaf meer uitleg over dit artikel en de mogelijke toepassing
hiervan op uterustransplantatie. De Cochrane Library werd nagekeken voor systematic
reviews i.v.m. uterustransplantatie, die van toepassing zouden zijn voor de scriptie, maar
hierbij werden er geen nieuwe artikels gevonden. Op 6 december 2014 werd ‘The 20th World
Congress on Controversies in Obstetrics, Gynecology & Infertility’ (COGI) bijgewoond in
Parijs (Frankrijk). Op dit congres werd een interessante workshop gegeven door het team van
Page 14
7
Prof. M. Brännström over uterustransplantatie en hun recente succes (levendgeboorte) in de
mens. Er werd regelmatig nagegaan of er nieuwe publicaties i.v.m. uterustransplantatie waren
en de laatste screening voor deze masterproef vond plaats op 08/02/2015. Uiteindelijk werd
een selectie van 75 artikels bekomen, aangevuld door de informatie verkregen op het congres.
RESULTATEN
1 VROEGE STUDIES OP DIEREN
Studies i.v.m. uterustransplantatie zijn uitgevoerd sinds 1963 op dieren, maar werden pas
recent opnieuw geïntensifieerd.(23) Initieel werden vooral honden gebruikt (23-27), maar er
werden eveneens studies uitgevoerd op primaten (28), cavia’s (29), schapen (23, 30) en
konijnen (23, 31). De 2 voornaamste methoden gebruikt in deze studies voor revascularisatie
van de transplant zijn omentopexie en vasculaire anastomose.(27)
Zhordania et al. deed in 1963 onderzoek op honden, konijnen en schapen door
autotransplantatie van de uterus, oviducti en ovaria, waarbij het omentum gebruikt werd om
de transplant te revasculariseren, door deze te omhullen met het omentum (omentopexie
methode). Hierbij werd gezien dat er een nieuw vasculair systeem ontstond uit de bloedvaten
van het omentum, die voldoende voedend leek voor de organen. Normale histologie, uteriene
contractiliteit en de mogelijkheid tot zwangerschap en bevalling, werden bewaard.(23) De
eerste allotransplantatie van uterus en ovaria via vasculaire anastomose gebeurde in 1969 door
Yonemoto et al. in de hond.(24) In 1970 werd eveneens een allogene uterustransplantatie
uitgevoerd door Wingate et al. in de hond, maar hier trad trombose op in de grote en
middelgrote bloedvaten.(25) Scott et al. voerde in 1971 een auto- en allotransplantatie van de
uterus en oviducti uit in de makaak via de omentopexie methode. Voldoende revascularisatie
werd ontwikkeld voor een niet-zwangere uterus, maar geen van de dieren werd zwanger. De
oviductus was in geen enkel dier doorgankelijk.(28) Autotransplantatie van de uterus in
cavia’s werd uitgevoerd door Bland in 1972, waarin gezien werd dat intacte uteriene
bezenuwing niet noodzakelijk is voor een normale implantatie en foetale ontwikkeling tot aan
de 30e dag van zwangerschap. Uterustransplantatie vereist namelijk complete isolatie van zijn
originele bezenuwing en elke reïnnervatie is bijna zeker aspecifiek.(29) Barzilai et al. voerde
in 1973 een autologe uterustransplantatie uit in honden, waarbij de omentopexie techniek
vergeleken werd met de vasculaire anastomose techniek. De omentopexie methode was niet
erg succesvol, aangezien de nieuwe bloedvoorziening enkel voldoende was voor een korte
Page 15
8
periode na transplantatie. De vasculaire anastomose techniek leek bemoedigend, gezien de
goede resultaten en in 1 dier trad succesvolle zwangerschap met geboorte op.(26) In 1975
werden auto- en allogene uterustransplantatie uitgevoerd door Paldi et al. in honden, waarbij
voorgaande resultaten bij vergelijking van de methodes bevestigd werden.(27) Baird et al.
deed in 1976 een autologe uterustransplantatie naar de nek van een schaap, via vasculaire
anastomose. Dit was weinig succesvol, gezien de postoperatieve trombose van de uteriene
vaten.(30) Confino et al. voerde in 1986 een auto- en allotransplantatie uit op konijnen via de
omentopexie techniek, maar de resultaten waren onbevredigend.(31) In deze vroegere studies
focuste men vooral op de ontwikkeling van chirurgische technieken om voldoende
revascularisatie te verkrijgen. Door de afwezigheid van efficiënte immunosuppressieve
behandeling in die tijd, waren er geen succesvolle allotransplantaties.(35) Na deze vroege
studies werd de onderzoeksactiviteit tijdelijk stilgelegd, waarschijnlijk door de succesvolle
introductie van IVF.(12)
2 MEER RECENTE STUDIES OP DIEREN NA DE EERSTE
UTERUSTRANSPLANTATIE POGING BIJ DE MENS
Na een eerste onsuccesvolle poging van uterustransplantatie in de mens door Fageeh et al. in
2000, besefte men dat het van belang was om de uitvoerbaarheid, veiligheid en voordelen van
de procedure te bepalen door extensief studies uit te voeren in gepaste diermodellen,
vooraleer men een volgende poging zou doen in de mens.(32) Tijdens de laatste decade werd
onderzoek uitgevoerd in de muis (1, 34, 35), de rat (3, 4, 6, 7, 21), het varken (13), het schaap
(2, 8, 22, 36), de baviaan (12, 15, 16) en de makaak (18, 37, 38).
2.1 Kleine zoogdieren/Rodentia
Knaagdieren zijn uitstekende dieren voor studies van reproductie door hun kortdurende
zwangerschap en grote worpen. Hun kleine gestalte vereist echter het verkrijgen van adequate
microchirurgische vaardigheden.(4)
2.1.1 Muizen
2.1.1.1 Chirurgie
Racho El-Akouri et al. voerde in 2002 een heterotope syngene uterustransplantatie uit van de
rechter uteriene hoorn en cervix, met de oorspronkelijke uterus nog ter plaatse. Dit was het
Page 16
9
eerste verslag van een succesvolle uterustransplantatie in de muis, met bewaarde
functionaliteit.(34) In 2003 voerde Racho El-Akouri et al. eveneens een heterotope syngene
uterustransplantatie uit. Dit was het eerste verslag van levend geboren nakomelingen na
syngene uterustransplantatie en hun postnatale ontwikkeling.(1) Racho El-Akouri et al.
voerde in 2003 nogmaals een heterotope syngene uterustransplantatie uit, om de
levensvatbaarheid van de transplant te evalueren na koude preservatie.(35)
2.1.1.1.1 Donor
In de drie studies van Racho El-Akouri et al., werden de rechter uteriene hoorn en cervix
microchirurgisch geïsoleerd, met behoud van de bevloeiing van de aorta via de rechter
uteriene arterie, na openen van het abdomen via mediane incisie. Via een incisie in de aorta
werd het specimen gespoeld met 0.4-0.6 mL ijskoude fysiologische zoutoplossing,
gesupplementeerd met heparine sulfaat en xylocaine. Adequate bevloeiing van de uterus werd
aangetoond, doordat de uterus bleek werd en heldere vloeistof uit de vena cava vloeide. De
uterus werd vervolgens verwijderd.(1, 34, 35)
2.1.1.1.2 Back-table procedure en spoeling
In de eerste twee studies werd de transplant bewaard in ijskoude fysiologische zoutoplossing,
in afwachting van de chirurgische voorbereiding van de recipiënt.(1, 34) In de derde studie
werd de uterus doorspoeld met ijskoude fysiologische zoutoplossing en vervolgens met
ongeveer 1mL ijskoude UW bewaaroplossing. De transplant werd ondergedompeld in UW
preservatievloeistof (4°C) en daaropvolgend werd deze bewaard gedurende 24u of 48u
voordat men overging tot de transplantatieprocedure.(35)
2.1.1.1.3 Recipiënt
In de eerste studie van Racho El-Akouri et al., werd de uterus
heterotoop, naast de natieve uterus, in het abdomen aan de
linker kant geplaatst, na openen van het abdomen via
mediane incisie. De aorta en vena cava van de transplant
werden end-to-side geanastomoseerd aan de infra-renale
aorta en vena cava van de recipiënt.(34) In de volgende twee
studies werd dezelfde chirurgie toegepast, met echter één
grote modificatie, namelijk dat de cervix van de transplant
verbonden werd aan een cutaan stoma, in tegenstelling tot de
Fig 1. Recipiënt operatie in de muis volgens
Racho El-Akouri (2003) (1)
Copyright License Number: 3594880119019
Page 17
10
intra-abdominale plaatsing van de cervix in voorgaande studie (Figuur 1).(1, 35)
2.1.1.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie
In de muis was de totale operatieduur 125 ± 4 minuten (34) en in een andere studie duurde de
donoroperatie en recipiëntoperatie 20-30 minuten en 40-50 minuten respectievelijk. Zowel de
morfologische als functionele resultaten toonden dat de uterus van de muis aanzienlijk
tolerant is voor ischemie-reperfusie schade, aangezien de uteriene functie na 24u koude
ischemie kan herstellen.(35)
2.1.1.2 Opvolging en zwangerschap
Racho El-Akouri et al. evalueerde weefselperfusie met laser Doppler flowmetrie en er werd
een gelijkaardige doorbloeding gezien in de getransplanteerde en natieve uterus. De transplant
had een normale kleur en consistentie en histologische analyse toonde een normale
morfologie. Er werden geen inflammatoire schade of structurele veranderingen gezien in het
endotheel van de capillaire wanden.(34) Bij evaluatie van de uteriene functie na koude
preservatie was de histologie van het uterien weefsel na 24u koude preservatie normaal,
terwijl na 48u geringe en na 72u duidelijke degeneratieve veranderingen werden gezien. Uteri
die na 24u koude preservatie getransplanteerd werden, toonden een normale morfologie,
terwijl na 48u koude preservatie de uteri necrotisch waren op 2 weken na transplantatie.
Contractiliteit bleef intact na 24u koude preservatie, met meer uitgesproken storingen na
48u.(35) Bewaarde functionaliteit van de getransplanteerde uterus in de muis werd in de
eerste studie gedemonstreerd door de mogelijkheid om tot een succesvolle zwangerschap te
komen na embryotransfer, waarbij de foetale gewichten normaal waren. Er werd echter een
minder goede implantatiegraad gezien, mogelijks door inadequate drainage van mucus en
vloeistoffen, gesecreteerd door endometrium en endocervix. Accumulatie van vloeistoffen in
het lumen zorgde voor zwelling van de uterus, leidend tot een verhoogde intraluminale druk
die waarschijnlijk het endometrium beïnvloedde en zo de implantatiecapaciteit
verminderde.(34) Omwille van deze reden werd de chirurgische techniek in de
daaropvolgende studies gemodificeerd, zodat de cervix werd vastgehecht via een cutaan
stoma in plaats van deze intra-abdominaal te laten eindigen, opdat drainage mogelijk werd. Er
werd aangetoond dat de getransplanteerde uterus de mogelijkheid heeft om zwangerschappen
te voldragen tot geboorte van gezonde nakomelingen na embryotransfer.(1, 35) De
zwangerschapskansen, het gewicht van de foetussen en placenta, evenals de postnatale
Page 18
11
ontwikkeling van de nakomelingen, waren niet verschillend in vergelijking met de natieve
uterus en controles.(1)
Tabel 1: Samenvatting studies muizen
Studie Type
transplantatie
Aantal
transplantaties
Algemene en transplant
overleving
Zwangerschap
Racho El-Akouri et al.
2002
Heterotoop,
syngeen
n=42 55% (algemeen) (dieren 1-21:
40%, dieren 22-42: 71%)
56% (transplant) (dieren 1-21:
25%, dieren 22-42: 87%)
n=1
Racho El-Akouri et al.
2003
Heterotoop,
syngeen
n=19 63% (transplant) n=8
Racho El-Akouri et al.
2003
Heterotoop,
syngeen
n=8 75% (transplant) n=5
2.1.2 Ratten
Een nadeel aan de muis is dat de nodige dosis van immunosuppressiva om langdurige
overleving van een allogene transplant te bekomen, de drempel van embryonale toxiciteit
overschrijdt.(4) De dosis nodig om rejectie in de rat te controleren, ligt meer in de humane
range in vergelijking met muizen.(21)
2.1.2.1 Chirurgie
Jiga et al. voerde in 2003 een heterotope allotransplantatie uit van de uterus en ovaria.(3) In
2008 voerde het team van Wranning et al. een heterotope syngene uterustransplantatie uit.(4)
Diaz-Garcia et al. voerde in 2010 een orthotope allotransplantatie uit, na hysterectomie. Dit
was het eerste verslag van zwangerschap na allogene uterustransplantatie.(6) In 2011 voerde
Wranning et al. een orthotope syngene uterustransplantatie uit, na hysterectomie. Dit was het
eerste verslag van zwangerschap met levende nakomelingen in de rat.(21) Diaz-Garcia et al.
evalueerde in 2013 het effect van warme ischemie op de levensvatbaarheid van de transplant.
Enerzijds werd een gestandaardiseerde syngene uterustransplantatie met minimale
ischemietijden uitgevoerd (controlegroep) en anderzijds een gemodificeerde transplantatie
met 4u verlengde warme ischemietijd (WI-groep).(7)
2.1.2.1.1 Donor
In de studie van Jiga et al. werden, na vrijprepareren van de transplant, de infra-renale aorta
en vena cava doorgesneden. Via de aorta werd het specimen doorspoeld met ongeveer 30mL
Page 19
12
koude (4°C) Ringer’s bewaaroplossing, totdat de transplant bleek werd en de vloeistof die uit
het veneuze segment draineerde helder was.(3) Wranning et al. (2008) isoleerde de rechter
uteriene hoorn met de gemeenschappelijke uteriene holte, cervix en een vasculaire pedikel,
waaronder de rechter uteriene, interne iliacale en iliaca communis bloedvaten. De uterus werd
doorspoeld met ongeveer 2mL koude (4°C) Ringer’s acetaat bewaaroplossing,
gesupplementeerd met xylocaine en heparine, totdat de uterus bleek was.(4) In de studies van
Diaz-Garcia et al. (2010, 2013) en Wranning et al. (2011), werd eenzelfde donoroperatie
uitgevoerd, maar werd de transplant doorspoeld met en bewaard in koude (4°C) Perfadex
preservatievloeistof, gesupplementeerd met xylocaine en heparine.(6, 7, 21)
2.1.2.1.2 Back-table procedure en spoeling
In de studie van Jiga et al. werd de transplant bewaard in koude fysiologische
zoutoplossing.(3) Wranning et al. (2008) plaatste de uterus in koude (4°C) Ringer’s acetaat
bewaaroplossing.(4) In de studies van Diaz-Garcia et al. (2010, 2013) en Wranning et al.
(2011) werden de uteri bewaard in koude (4°C) Perfadex preservatievloeistof.(6, 7, 21)
2.1.2.1.3 Recipiënt
Jiga et al. anastomoseerde de aorta en vena cava van de transplant end-to-end met de femorale
bloedvaten in de recipiënt. De transplant kreeg een rode kleur en pulsaties werden gezien in
de arteriën van de transplant.(3) In de studie van Wranning et al. (2008) werden de iliaca
communis arterie en vene van het specimen end-to-side geanastomoseerd aan de aorta en vena
cava in de recipiënt. Ten slotte werd een vaginaal stoma
gecreëerd.(4) De studies van Diaz-Garcia et al. (2010, 2013) en
Wranning et al. (2011) verschilden van voorgaande, aangezien
de uterus orthotoop ingeplant werd, na hysterectomie van de
natieve uterus. De iliaca communis bloedvaten van de transplant
werden end-to-side geanastomoseerd aan de rechter iliacale
bloedvaten in de recipiënt. De vagina van de transplant werd
vastgehecht aan de vagina van de recipiënt en de uteriene hoorn
werd end-to-end geanastomoseerd met het overblijvende
uteriene segment van de recipiënt uterus (Figuur 2).(6, 7, 21)
Fig 2. Recipiënt operatie in de rat
volgens Wranning et al. (2011) (21)
Copyright License Number: 3594230115186
Page 20
13
2.1.2.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie
In de studie van Jiga et al. was de gemiddelde operatieve tijd 150 minuten. De totale koude
ischemietijd was niet langer dan 30 minuten.(3) Diaz-Garcia et al. (2010) noteerde een
mediane duur van koude en warme ischemietijd van 102.5 minuten en 75 minuten
respectievelijk.(6) Bij Wranning et al. (2011) was de mediane duur van koude ischemie 120
minuten.(21) In de studie van Diaz-Garcia et al. (2013) waren de mediane operatietijden in de
recipiënten (controle 180 minuten en WI 170.5 minuten), koude ischemietijden (controle 119
minuten en WI 120 minuten) en anastomosetijden (controle 69.5 minuten en WI 70 minuten)
gelijkaardig tussen beide groepen. De warme ischemietijd was ongeveer 4 keer langer in de
WI-groep (314 minuten) dan in de controlegroep (73 minuten).(7)
2.1.2.2 Opvolging en zwangerschap
In de studie van Jiga et al. faalde 74% van de transplanten na 75u door trombose.(3)
Wranning et al. (2008) zag dat de getransplanteerde uterus op de overeenkomstige natieve
uterus leek in alle opzichten, behalve zwelling en kleur. Er waren geen indicaties van ernstige
inflammatie en kwantificatie van neutrofielen toonde een lichte toename in het endometrium
van de dieren met een geobstrueerde cervicale opening door uteriene afscheiding. De
transplant overleefde in 80% van de gevallen en verlies kwam door trombose, veroorzaakt
door de operatie en postoperatieve inflammatie.(4) In de studie van Diaz-Garcia et al. (2010)
was de uteriene morfologie in de dieren met immunosuppressieve behandeling normaal,
zonder tekenen van inflammatie of necrose. Dit was het eerste verslag van zwangerschap bij
een allogene uterustransplantatie na paring. Er werd gezien dat zowel de uterustransplantatie
en immunosuppressiva (tacrolimus) de kans op zwangerschap negatief beïnvloedden.(6)
Wranning et al. (2011) excludeerde 8 dieren door bloeding (n=3), onvoldoende postoperatief
herstel (n=1), transplant trombose (n=1), intra-abdominale adhesies (n=1) en vernauwde
uterus-uterus anastomose (n=2). Dit was het eerste verslag van vruchtbaarheid en levende
nakomelingen bij een syngene uterustransplantatie na paring. De zwangerschapskans, het
aantal en de groeicurve van de nakomelingen waren gelijkaardig met de controledieren. Er
werd een verhoogd aantal geresorbeerde zwangerschappen geobserveerd, wat er op wijst dat
de condities die de foetale overleving onderhouden, suboptimaal zijn. Het aantal succesvolle
vaginale bevallingen was beduidend lager dan in de controle groep, door volledige denervatie
van de transplant of littekenvorming aan de vaginale anastomose, wat kan voorkomen worden
door een keizersnede uit te voeren.(21) In de studie van Diaz-Garcia et al. (2013) hadden de
uteriene transplanten van de WI-groep over het algemeen lagere scores dan de controle groep.
Page 21
14
Duidelijke tekenen van necrose werden gezien in 5/10 dieren in de WI-groep, ten opzichte
van 1/10 in de controlegroep. Een verlengde warme ischemietijd heeft dus schadelijke
effecten op de levensvatbaarheid van de uterus na transplantatie en lange warme
ischemietijden boven 5u moeten vermeden worden.(7)
Tabel 2: Samenvatting studies ratten
Studie Type
transplantatie
Aantal
transplantaties
Algemene en transplant
overleving
Zwangerschap
Jiga et al.
2003
Heterotoop,
allogeen
n=15 100% (algemeen)
26% (transplant)
n.v.t.
Wranning et al.
2008
Heterotoop,
syngeen
n=15 100% (algemeen)
80% (transplant)
n.v.t.
Diaz-Garcia et al.
2010
Orthotoop,
allogeen
n=8 Niet vermeld n=5
Wranning et al.
2011
Orthotoop,
syngeen
n=27 70% (algemeen) n=11
Diaz-Garcia et al.
2013
Orthotoop,
syngeen
n=20 70% (transplant) n.v.t.
2.2 Grote zoogdieren
2.2.1 Varken
2.2.1.1 Chirurgie
In 2009 voerde Avison et al. een heterotope allogene uterustransplantatie uit.(13)
2.2.1.1.1 Donor
De infra-hepatische aorta en vena cava werden vrijgedisseceerd en de uterus werd via de aorta
gespoeld met koude UW bewaaroplossing, totdat de transplant bleek werd.(13)
2.2.1.1.2 Back- table procedure en spoeling
De transplant werd bewaard in gekoelde (4°C) UW bewaaroplossing.(13)
Page 22
15
2.2.1.1.3 Recipiënt
De aorta en vena cava van de transplant werden end-to-side
geanastomoseerd met de infra-renale aorta en vena cava van
de recipiënt. De transplant werd retroperitoneaal geplaatst in
de rechter abdominale holte, achter het colon ascendens, en
gefixeerd aan de laterale abdominale wand. De vagina werd
naar de buiten gebracht als een stoma in de lagere rechter
abdominale wand (Figuur 3).(13)
2.2.1.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie
Er werd in de studie van Avison et al. niets vermeld over de operatieduur en ischemietijden.
2.2.1.2 Opvolging en zwangerschap
De overleving in het varken was slechts 50%, aangezien 5 dieren gestorven waren door
pneumonie (n=1), intussusceptie van de transplant (n=1), cardiorespiratoir arrest tijdens
anesthesie (n=1) en complicaties van de stoma (n=2). Verwikkelingen van de stoma (stenose,
occlusie of prolaps) in combinatie met het feit dat de stoma bijna constant in contact was met
een hok, leidde tot lokale infecties.(13)
Tabel 3: samenvatting studie varken
Studie Type
transplantatie
Aantal
transplantaties
Algemene en transplant
overleving
Zwangerschap
Avison et al.
2009
Heterotoop,
allogeen
n=10 50% (algemeen) n.v.t.
2.2.2 Schaap
Het schaap is een passend dier voor uterustransplantatie-onderzoek en meer geschikt dan het
varken. De lichaamsomvang, genitale tractus en pelvische vasculatuur van een volwassen
schaap zijn immers vergelijkbaar met deze van een volwassen vrouw.(36) Het lage
slaagpercentage in het varken (13) leidde tot de ontwikkeling van een schaapmodel.(8)
2.2.2.1 Chirurgie
In 2008 voerde Wranning et al. een orthotope autologe uterustransplantatie uit.(2) In 2010
voerde Wranning et al. eveneens een orthotope autotransplantatie uit en dit was het eerste
Fig. 3: Recipiënt operatie in het varken
volgens Avison et al. (2009) (13)
Copyright License Number: 3594231023232
Page 23
16
verslag van zwangerschap na uterustransplantatie in een groot diermodel.(8) Gauthier et al.
voerde in 2011 een orthotope allotransplantatie uit.(22) Saso et al. voerde in 2015 een
orthotope autotransplantatie uit.(36)
2.2.2.1.1 Donor
In de studie van Wranning et al. (2008) werd één uteriene hoorn, met de gemeenschappelijke
uteriene holte, de cervix en het bovenste deel van de vagina vrijgedisseceerd. De
contralaterale uteriene hoorn werd verwijderd. Via de posterieure tak van de interne iliacale
arterie werd de uterus gespoeld met ijskoude Ringer's acetaat, gesupplementeerd met heparine
en xylocaine, totdat de uterus bleek was en de vloeistof aan de veneuze kant helder was.(2) In
een latere studie van Wranning et al. (2010) werden een aantal modificaties toegepast, om het
ovarium en de oviductus te includeren. Via de posterieure tak van de interne iliacale arterie
werd het orgaan in situ doorspoeld met gekoelde (4°C) Perfadex bewaaroplossing.(8)
Gauthier et al. isoleerde beide uteriene hoornen met gemeenschappelijke uteriene holte en
cervix, beide ovaria en oviducti, het bovenste deel van de vagina en een vasculaire pedikel,
bestaande uit de abdominale aorta en vena cava, de interne iliacale arterie en vene, beide
uteriene en ovariële arteriën en beide utero-ovariële venen.(22) In de studie van Saso et al.
werd eenzelfde uterus retrieval procedure uitgevoerd, met het verschil dat de aorta, vena cava
en ovariële vaten ter plaatse werden gelaten. Het specimen werd via de interne iliacale arterie
doorspoeld met 500mL gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing en HTK
bewaaroplossing.(36)
2.2.2.1.2 Back-table procedure en spoeling
In de studie van Wranning et al. (2008) werd de uterus geplaatst in ijs. De ex vivo perfusie
gebeurde met Ringer’s acetaat of Perfadex.(2) In het latere onderzoek van Wranning et al.
(2010) werd de transplant ex vivo bewaard in ijs.(8) Gauthier et al. bewaarde de transplant ex
vivo in ijs en deze werd via de aorta doorspoeld met1000mL gekoelde (4°C) Celsior
bewaaroplossing.(22) Saso et al. plaatste de uterus in HTK (2-8°C) bewaaroplossing.(36)
Page 24
17
2.2.2.1.3 Recipiënt
In de studie van Wranning et al. (2008) werden de utero-ovariële vene en de anterieure tak
van de iliacale arterie van de transplant end-to-side geanastomoseerd aan de externe iliacale
arterie en vene van de recipiënt. Het vaginale deel van de transplant werd gehecht aan de
vagina van de recipiënt.(2) In hun latere studie (2010) werden dezelfde anastomosen
uitgevoerd. Het ligamentum rotundum werden vastgehecht voor fixatie (Figuur 4).(8)
Gauthier et al. voerde initieel een totale hysterectomie met bilaterale oöforectomie uit. De
aorta en vena cava van de transplant werden end-to-side geanastomoseerd met de linker
externe iliacale bloedvaten van de recipiënt. Voor fixatie werd de transplant aan het
peritoneum en natieve ligamentum rotundum vastgemaakt (Figuur 5).(22) In de studie van
Saso et al. werden de interne iliacale bloedvaten van de transplant bilateraal end-to-side
geanastomoseerd aan de externe iliacale vaten van de recipiënt.(36)
2.2.2.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie
In de studie van Wranning et al. (2008) duurde de koude ischemie iets meer dan 1u en warme
ischemie ongeveer 80 minuten. Kortdurende koude ischemische bewaring van de uterus,
tussen 1 en 2u, induceerde geen ernstige ischemie-reperfusie schade in het schaap. Het
gebruik van de meer complexe en beschermende buffer Perfadex verminderde oxidatieve
stress en inflammatie, in vergelijking met de eenvoudigere oplossing Ringer’s acetaat.(2) In
hun volgende studie (2010) was de mediane operatieduur 522 minuten en duurde de koude
ischemie ongeveer 1u.(8) Gauthier et al. noteerde een mediane duur voor koude en warme
Fig. 4: Recipiënt operatie in het schaap Fig. 5: Recipiënt operatie in het schaap
volgens Wranning et al. (2010) (8) volgens Gauthier et al. (2011) (22)
Copyright License Number: 3594231311357 Copyright License Number: 3594240425317
Page 25
18
ischemie van 95 en 91 minuten respectievelijk. De mediane duur van de totale operatie en
uterus retrieval was 305 minuten en 102 minuten respectievelijk.(22) In de studie van Saso et
al. duurde uterus retrieval 205 minuten en transplantatie 90 minuten. Vasculaire anastomose
duurde minder dan 30 minuten en koude ischemie duurde ongeveer 1u.(36)
2.2.2.2 Opvolging en zwangerschap
2.2.2.2.1 Doorbloeding
In de studie van Wranning et al. (2008) ontstond in 4 dieren trombose op de anastomoseplaats
binnen 5 minuten, waarschijnlijk door inadequate heparinisering of de chirurgische procedure.
Bij de overige dieren was reperfusie voldoende, beoordeeld door kleur, veneuze doorbloeding
en bloeding van anastomoseplaatsen en myometrium bij incisie.(2) In hun volgende studie
(2010) was reperfusie in alle dieren bevredigend. Dit werd aangetoond door bloeding van de
uterus en ovaria bij incisie, vulling van de utero-ovariële vene en pulsaties in de uteriene
arterie.(8) In de studie van Gauthier et al. waren de vasculaire pedikels in alle dieren
postoperatief getromboseerd.(22) Saso et al. observeerde onmiddellijke reperfusie.(36)
2.2.2.2.2 Visuele inspectie bij second-look laparotomie
Wranning et al. (2010) vond een transplant met normale morfologie bij second-look
laparotomie twee maanden postoperatief.(8) Gauthier et al. zag veel adhesies en trombose van
de bloedvaten was opgetreden. In één geval was de transplant verdraaid boven de blaas.(22)
2.2.2.2.3 Biopsie en histologische analyse
In de studie van Wranning et al. (2008) werd histologisch een milde inflammatie in het
endometrium gezien, mogelijks door anesthesie en manipulatie van de uterus tijdens
operatie.(2) Gauthier et al. zag uitgebreide necrose van de transplanten.(22)
2.2.2.2.4 Uteriene contractiliteit
Wranning et al. (2010) observeerde spontane uteriene contracties in alle schapen op 30-60
minuten posttransplantatie. Contractiecurves voor en 30 minuten na transplantatie waren
gelijkaardig.(8)
2.2.2.2.5 MRI
Gauthier et al. gebruikte MRI voor non-invasieve evaluatie van de transplant en dit bleek een
goed onderzoek om morfologie en vasculaire doorgankelijkheid te evalueren.(22)
Page 26
19
2.2.2.2.6 Globale overleving en levensvatbaarheid van de graft
Wranning et al. (2008) excludeerde 4 dieren als resultaat van inadequate reperfusie van de
uterus na anastomose.(2) In hun volgende studie (2010) werden 7 dieren geëxcludeerd door
partiële paralyse van een achterpoot (n=3), ileus (n=2), peritonitis (n=1) en bloeding van de
vasculaire anastomose (n=1). Het operatief succes was dus onaanvaardbaar laag, namelijk
slechts 50%, en dit benadrukte het belang van operatieve training in diermodellen voor
introductie bij de mens.(8) In de studie van Gauthier et al. werden 3 dieren geëxcludeerd, door
pelvische bloeding (n=2) en acute intestinale obstructie (n=1). Twee schapen hadden koorts
door een subcutaan abces en één schaap dreef de transplant spontaan vaginaal uit 2 maand na
transplantatie. Alle uteri waren genecroseerd, wat verklaard kan worden door mechanische
stress op de bloedvaten, leidend tot trombose. De lengte van de pedikels en beweeglijkheid
van de transplant in het pelvis kunnen hieraan bijdragen. Acute rejectie, verschil in diameter
tussen donor- en recipiëntbloedvaten en inadequate anticoagulantia kunnen ook de oorzaak
zijn van de massieve necrose.(22) Saso et al. excludeerde 2 dieren, door ongeschikte grootte
(n=1) en respiratoir falen in de onmiddellijke intra-operatieve periode (n=1). De overige
getransplanteerde uteri toonden goede levensvatbaarheid 45 minuten na reperfusie.(36)
2.2.2.2.7 Cyclus
In de studie van Wranning et al. (2010) werd spontane cycliciteit gezien in één schaap en
geïnduceerd in een ander. Ovariële cycliciteit werd geverifieerd door meting van serum
progesteron. Alle dieren toonden ovariële respons op hormonale stimulatie.(8)
2.2.2.2.8 Paring
Wranning et al. (2010) observeerde paring in 4/5 getransplanteerde schapen. Het
getransplanteerde dier dat niet paarde, toonde een normale uteriene morfologie, maar het
ovarium was bedekt door adhesies.(8)
2.2.2.2.9 Zwangerschap en nakomelingen
De studie van Wranning et al. (2010) was het eerste verslag van vruchtbaarheid en
zwangerschap na autotransplantatie van de uterus in een dier van vergelijkbare grootte als de
mens. Zwangerschap trad op in 3 dieren en het schaap dat niet zwanger werd, toonde een
normale uterus en ovarium en doorgankelijke vasculaire anastomosen, maar tubale occlusie
werd aangetoond. Een keizersnede werd uitgevoerd juist voor de verwachte bevallingsdata
om mogelijke risico’s bij vaginale bevalling te vermijden. De nakomelingen waren normaal
Page 27
20
ontwikkeld voor de zwangerschapsduur, het aantal nakomelingen en het geslacht en ze
toonden vitale tekenen. In één dier trad torsie van de uterus op na spontane initiatie van weeën.
De nakomelingen waren dood, maar zonder tekenen van maceratie en hun lichaams- en
orgaangewicht waren normaal. Dit wijst erop dat bevalling na uterustransplantatie in een
vrouw moet gebeuren via een keizersnede, waarbij de uterus voldoende steun krijgt om torsie
en prolaps te verhinderen, terwijl groei tijdens de zwangerschap toegelaten wordt.(8)
Tabel 4: Samenvatting studies schapen
Studie Type
transplantatie
Aantal
transplantaties
Algemene en transplant
overleving
Zwangerschap
Wranning et al.
2008
Orthotoop,
autoloog
n=14 71% (transplant) n.v.t.
Wranning et al.
2010
Orthotoop,
autoloog
n=14 50% (algemeen) n=3
Gauthier et al.
2011
Orthotoop,
allogeen
n=10 70% (algemeen)
0% (transplant)
n.v.t.
Saso et al.
2014
Orthotoop,
autoloog
n=5 60% (algemeen) n.v.t
2.3 Niet-humane primaten
De niet-humane primaat heeft de grootste anatomische en fysiologische gelijkenis met de
mens, wat deze een noodzakelijke stap maakt in het proefdieronderzoek, voordat overgegaan
kan worden naar de mens.(16)
2.3.1 Baviaan
Het voordeel van de baviaan t.o.v. de makaak, is de grotere lichaamsomvang en dus grotere
bloedvaten. Een nadeel is het gebrek aan een efficiënt IVF protocol.(12)
2.3.1.1 Chirurgie
In 2010 voerde Enskog et al. een orthotope autotransplantatie uit.(12) In 2012 werd door
Johannesson et al. eveneens een orthotope autotransplantatie uitgevoerd.(16) Johannesson et
al. voerde in 2013 een orthotope allotransplantatie uit, via levende donatie.(15)
2.3.1.1.1 Donor
Enskog et al. disseceerde de ureter volledig vrij tot zijn inflow in de blaas. De uteriene
arteriën en de grootste ovariële venen van het IPL werden doorgesneden en de uterus, met een
deel van de vagina, de oviducti en de ovaria, werd verwijderd uit de abdominale holte.(12) In
Page 28
21
de studie van Johannesson et al. (2012) werd uterus retrieval in groep 1 uitgevoerd via de
voorafgaand beschreven techniek en in groep 2 via een gemodificeerde operatie. De uteriene
arteriën werden vrijgedisseceerd naar het proximale einde van de anterieure tak (groep 1) of
de volledige (groep 2) interne iliacale arterie en de ovariële venen werden vrijgedisseceerd
naar de kruising over de ureter (groep 1) of verder craniaal voor grotere lengtes en delen van
de vena cava/renalis (groep 2).(16) Johannesson et al. voerde in 2013 eenzelfde procedure uit
voor uterus retrieval als in groep 2.(15)
2.3.1.1.2 Back-table procedure en spoeling
Enskog et al. bewaarde de uterus in ijs en via de anterieure divisies van de interne iliacale
arteriën, werd het specimen gespoeld met ongeveer 40mL Ringer’s acetaat bewaaroplossing
door beide uteriene arteriën. De 2 arteriële (uteriene arteriën) en 2 veneuze (grootste ovariële
venen) einden werden side-to-side aan elkaar geanastomoseerd om één arterieel en één veneus
einde te construeren.(12) Johannesson et al. (2012) creëerde ook gemeenschappelijke veneuze
en arteriële einden. In groep 1 gebeurde spoeling met HTK (4°C) gedurende 10 minuten. In
groep 2 werd eerst gespoeld met 5-10mL koude gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing,
gesupplementeerd met xylocaine, gevolgd door 30 minuten spoeling met een groter volume
HTK (4°C).(16) In de volgende studie van Johannesson et al. (2013) gebeurde spoeling op
eenzelfde manier als in groep 2.(15)
2.3.1.1.3 Recipiënt
In de studie van Enskog et al. werd het arteriële en veneuze einde van de transplant end-to-
side geanastomoseerd aan de externe iliacale bloedvaten van de recipiënt. Het vaginale deel
van de transplant werd vastgehecht aan de vagina en de uterus werd vastgehecht aan het
ligamentum rotundum voor fixatie. Adequate uteriene
doorbloeding trad in alle dieren onmiddellijk op (Figuur 6).(12)
Johannesson et al. (2012) voerde de veneuze anastomose op
eenzelfde manier uit. De arteriële anastomose gebeurde end-to-
side aan de externe iliacale arterie (groep 1) of end-to-end aan
de interne iliacale arterie (groep 2).(16) In de studie van
Johannesson et al. (2013) werd de vasculaire anastomose op
eenzelfde manier uitgevoerd als groep 1.(15)
Fig. 6: Recipiënt operatie in de baviaan
volgens Enskog et al. (2010) (12)
Copyright License Number: 3594241088183
Page 29
22
2.3.1.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie
In de studie van Enskog et al. was de totale operatieduur ongeveer 6u, met een ischemietijd
(koud en warm) van ongeveer 3u. De mediane duur van uterus retrieval en back-table
procedure was 2u43min en 1u43min respectievelijk. Dissectie van de externe iliacale
bloedvaten duurde ongeveer 30 minuten en anastomose 1u.(12) Johannesson et al. (2012)
deed een poging om de ischemie-reperfusie schade te minimaliseren in groep 2 door de
spoeling tijdens back-table procedure te modificeren. De totale operatieduur was ongeveer 6u,
anesthesie duurde bijna 8u en anastomose ongeveer 1u.(16) In de volgende studie van
Johannesson et al. (2013) duurde uterus retrieval en recipiënt operatie ongeveer 3u en 3,5u
respectievelijk. De totale ischemietijd was ongeveer 3u.(15)
2.3.1.2 Opvolging en zwangerschap
2.3.1.2.1 Doorbloeding
Johannesson et al. (2012) toonde de superioriteit van de arteriële anastomoseplaats in groep 2
door onmiddellijke en sterke arteriële pulsaties in de uteriene arteriën, terwijl duidelijke
pulsaties afwezig waren in groep 1. Anastomose met de dunwandige ovariële venen in groep
1 leidde tot partiële veneuze constrictie en de inclusie van grote venen met goed gedefinieerde
bloedvatwanden in groep 2 vereenvoudigde de back-table en anastomose procedure en
verminderde mogelijks turbulentie van de bloeddoorstroming op de anastomoseplaats.(16)
2.3.1.2.2 Visuele inspectie bij second-look laparoscopie/laparotomie
Enskog et al. zag bij de dieren zonder cyclisch patroon dat de uterus en ovaria verdwenen
waren. In dieren met een vertraagd cyclisch patroon, zonder menstruatie, was de uterus
verdwenen, maar levensvatbaar ovarieel weefsel was aanwezig. Aangezien de uteriene
arteriën beide organen van bloed voorzien, wijst dit erop dat de ovaria een hogere ischemische
tolerantie hebben dan de uterus. Dieren met een onmiddellijk cyclisch patroon, toonden een
uterus en ovaria van normale grootte. Ongeveer 1,5 jaar na transplantatie werden adhesies
gezien rond de ovaria en oviducti, wat de kans op spontane zwangerschap reduceerde.(12) In
de studie van Johannesson et al. (2012) werden de ovaria teruggevonden in alle dieren met
ovariële cycliciteit. In groep 1 kon de uterus in geen enkel dier gevisualiseerd worden.
Macroscopisch zichtbare trombi in de veneuze anastomoseplaats konden teruggevonden
worden (n=3) of de anastomoseplaats kon niet geïdentificeerd worden (n=1). In groep 2 kon
bij de dieren die cycliciteit, noch menstruatie toonden, uterien en ovarieel weefsel niet
Page 30
23
teruggevonden worden. Bij de dieren met enkel cycliciteit, was een kleine en normaal
gevormde uterus (n=1) of een nog kleiner uterien overblijfsel (n=1) aanwezig en uteriene en
ovariële bloeding waren duidelijk bij incisie. In de dieren die menstruatie toonden, waren de
uteri macroscopisch normaal. Er werden wel adhesies gezien rond de ovaria en oviducti en
tubale obstructie werd in alle dieren geobserveerd. Bij uteriene en ovariële incisies trad
normale bloeding op en de anastomosen waren doorgankelijk.(16) In de volgende studie van
Johannesson et al. (2013) kon in de groep zonder immunosuppressieve behandeling, de uterus
slechts in één dier teruggevonden worden, hoewel necrotisch. Bij behandeling met tacrolimus,
werd de uterus gezien in alle dieren, hoewel necrotisch. Bij behandeling met inductietherapie
(antithymocytenglobuline), gevolgd door triple therapie (tacrolimus, mycofenolzuur,
corticosteroïden), werd de uterus teruggevonden in 7/10 dieren, maar enkel in één dier zag de
uterus er macroscopisch normaal uit. In één dier was er een uteriene prolaps.(15)
2.3.1.2.3 Biopsie en histologische analyse
Enskog et al. zag levensvatbaar endometrium in de dieren met hervatte cycliciteit en
menstruatie.(12) Johannesson et al. (2012) zag een normale histologie van het endometrium,
myometrium, de cervix en oviducti in alle dieren met macroscopisch normaal uterien weefsel
en menstruatie.(16)
2.3.1.2.4 Uteriene contractiliteit
Er werd in de studies geen informatie gegeven over opvolging van de uteriene contractiliteit.
2.3.1.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant
In de studie van Enskog et al. stierf 1 dier door cardiomyopathie. De overige 9 dieren toonden
een langdurige overleving, maar slechts 2 hadden een levensvatbare uterus. Dit lage
slaagpercentage was waarschijnlijk te wijten aan secundaire stenose van de arteriële of
veneuze anastomoseplaatsen.(12) In de studie van Johannesson et al. (2012) stierven 2 dieren
uit groep 1 door peritonitis (n=1) en interne bloeding (n=1). De overleving (100% in groep 2)
was hoger dan in voorgaande autotransplantaties en wees op de mogelijkheid van een levende
donor. Ondanks een totale operatieduur van bijna 6u en anesthesie van bijna 8u, werd een
veilige transplantatie en goed herstel gezien.(16) In de volgende studie van Johannesson et al.
(2013) overleefden alle donoren en recipiënten de operatie, erop wijzend dat allotransplantatie
in de baviaan een veilige chirurgische procedure is voor donor en recipiënt.
Immunosuppressie met inductie- en onderhoudstherapie met een triple protocol gaf de beste
resultaten.(15)
Page 31
24
2.3.1.2.6 Cyclus
In de studie van Enskog et al. werd in 5 dieren cycliciteit aangetoond (60%), maar enkel in 2
hiervan werd ook menstruatie hervat, wijzend op herstel van zowel de ovariële als uteriene
functie. De menstruerende dieren toonden cycliciteit binnen de eerste 2 postoperatieve weken,
niet-menstruerende dieren pas na 2-4 maanden.(12) Johannesson et al. (2012) zag een
verbeterde uteriene functie in groep 2, waarschijnlijk door de operatieve modificaties. Van
alle getransplanteerde dieren hervatten 75% (66% in groep 1 en 80% in groep 2) ovariële
cycliciteit. Menstruatie werd enkel aangetoond in groep 2 (60%). Menstruerende dieren
hervatten hun cycliciteit binnen 1-2 maanden, terwijl niet-menstruerende dieren cycliciteit
later hervatten (binnen 4 maanden). Zoals in voorgaande studie correleert vroege resumptie
van ovariële cycliciteit dus met de uteriene overleving.(16) In de studie van Johannesson et al.
(2013) werd cycliciteit hervat in 40%, maar menstruatie trad in geen enkel dier op.(15)
2.3.1.2.7 Paring
In de studie van Enskog et al. en Johannesson et al. (2012) werden de menstruerende dieren
gepaard.(12, 16)
2.3.1.2.8 Zwangerschap en nakomelingen
Enskog et al. en Johannesson et al. (2012) konden geen zwangerschap observeren,
waarschijnlijk omwille van adhesies rond de ovaria en oviducti, die de kans op spontane
zwangerschap reduceerden.(12, 16) Dit wijst er op dat de oviducti niet getransplanteerd
moeten worden in de mens en dat uterustransplantatie gecombineerd moet worden met IVF.
Cycliciteit moet in de mens uitgaan van de natieve ovaria.(16)
Tabel 5: Samenvatting studies baviaan
Studie Type
transplantatie
Aantal
transplantaties
Algemene en transplant
overleving
Cycliciteit en
menstruatie
Zwangerschap
Enskog et al.
2010
Orthotoop,
autoloog
n=10 90% (algemeen)
20% (transplant)
Cyclus: n=5
Menstruatie: n=2
n=0
Johannesson et al.
2012
Orthotoop,
autoloog
n=16 88% (algemeen) (groep
1: 66%, groep 2: 100%)
Cyclus: n=12
Menstruatie: n=6
n=0
Johannesson et al.
2013
Orthotoop,
allogeen
n=18 100% (algemeen)
Cyclus: n=7
Menstruatie: n=0
n.v.t.
Page 32
25
2.3.2 Makaak
Het meest gebruikte dier voor onderzoek in reproductieve biologie is de resusaap, die het
voordeel heeft van het bestaan van IVF-protocollen met redelijke zwangerschapskansen.(12)
2.3.2.1 Chirurgie
In 2011 en 2012 voerde Mihara et al. een orthotope autotransplantatie uit.(18, 37) In 2012
onderzocht Kisu et al. welke bloedvaten het best gebruikt worden bij uterustransplantatie.(38)
2.3.2.1.1 Donor
In de studie van Mihara et al. (2011) werd de uterus met de bilaterale uteriene arterie en diepe
uteriene vene verkregen. De ovariële arteriën en venen werden ter plaatse gelaten. De ureter
werd volledig vrijgedisseceerd tot aan zijn inflow in de blaas.(37) In de latere studie van
Mihara et al. (2012) werd de diepe uteriene vene niet gebruikt, om bloeding t.h.v. de
bekkenbodem te verminderen. De transplant werd verwijderd uit het lichaam, samen met één
oviductus, ovarium en de ovariële arterie en vene.(18)
2.3.2.1.2 Back-table procedure en spoeling
Mihara et al. (2011) bewaarde de uterus in koude (4,5°C) fysiologische zoutoplossing. Via de
anterieure divisies van de interne iliacale arteriën werd het specimen gespoeld met 20mL
gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing, waarna de uteriene arterie aan 1 kant werd
doorspoeld met 30mL koude (4°C) UW oplossing. Uteriene arteriën en venen werden niet
samengevoegd.(37) In de latere studie van Mihara et al. (2012) werd de uterus eveneens
gespoeld met gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing(4°C). Het ovarium werd
uitgesneden.(18)
2.3.2.1.3 Recipiënt
In de studie van Mihara et al. (2011) werden bilateraal de uteriene
vene en arterie van de transplant end-to-side geanastomoseerd aan
de externe iliacale bloedvaten. Het vaginale deel van de transplant
werd vastgehecht aan de vagina en de uterus werd aan het
ligamentum rotundum vastgehecht. De anastomosen waren
succesvol in alle dieren, op basis van kleur van de uterus, pulsaties
in de uteriene arterie en gevulde venen (Figuur 7).(37) In hun
volgende studie (2012) was de operatieve strategie afhankelijk van
Fig. 7: Recipiënt operatie in de makaak
volgens Mihara et al. (2011) (37)
Copyright License Number: 3594241464540
Page 33
26
de resultaten van de intra-operatieve ICG scan. Indien de gebieden bevloeid door elke
uteriene arterie even zichtbaar waren, werden bilaterale anastomosen aan de externe iliacale
bloedvaten uitgevoerd. Indien 1 uteriene arterie dominant was, was deze prioritair voor
anastomose. In het eerste dier werden 2 arteriën en 1 vene geanastomoseerd en in het tweede
dier 2 arteriën en 2 venen.(18) Kisu et al. sneed de uteriene arterie en vene aan 1 kant door,
zodat enkel de contralaterale uteriene bloedvaten de transplant voedden.(38)
2.3.2.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie
In de studie van Mihara et al. (2011) was de totale operatieduur ongeveer 15u, uterus retrieval
duurde ongeveer 4u en bloeding was matig tot ernstig. De mediane duur van de back-table en
anastomose procedure was 34 minuten en 5u respectievelijk. De totale ischemietijd (koud en
warm) duurde ongeveer 7u. Deze tijden zijn duidelijk langer dan in de baviaan, waarschijnlijk
door de kleinere bloedvaten en lichaamsomvang van de makaak en door uitvoering van
bilaterale anastomosen.(37) Dissectie en anastomose van de diepe uteriene vene veroorzaakte
meer bloedverlies en een verlengde operatieduur. Omwille van deze reden werd er in hun
volgende studie (2012) gebruik gemaakt van de ovariële vene in de plaats van de diepe
uteriene vene en de operatieve tijd was 1,5u korter.(18)
2.3.2.2 Opvolging en zwangerschap
2.3.2.2.1 Doorbloeding
In de makaak werd gebruik gemaakt van intra-operatieve ICG angiografie en postoperatieve
Doppler ultrasonografie om de doorbloeding te evalueren.(18, 37, 38) In de studie van Mihara
et al. (2011) was de doorbloeding in alle dieren gunstig.(37) In hun volgende studie (2012)
werd in het eerste dier obstructie van de vasculaire anastomose van de linker uteriene arterie
gezien, terwijl in het tweede dier alle anastomosen doorgankelijk waren.(18) Kisu et al. zag
dat de uteriene vaten verantwoordelijk waren voor uteriene doorbloeding(38)
2.3.2.2.2 Visuele inspectie bij endoscopie
In de studie van Mihara et al. (2012) en Kisu et al. werd in alle dieren een normale, roze-
gekleurde uteriene cervix geobserveerd.(18, 38)
2.3.2.2.3 Biopsie en histologische analyse
In de studie van Mihara et al. (2012) was de cervix histopathologisch normaal.(18)
Page 34
27
2.3.2.2.4 Uteriene contractiliteit
Er werd in de studies geen informatie gegeven over opvolging van de uteriene contractiliteit.
2.3.2.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant
In de studie van Mihara et al. (2011) stierven 3 van de 4 dieren binnen 3 maand postoperatief.
Autopsies toonden ernstige anemie, maar er werden geen intra-abdominale bloedingen,
abcessen of pulmonale embolen gezien. De uterus was niet genecroseerd.(37) In hun volgende
studie (2012) overleefden beide dieren de operatie. In het eerste dier, met unilaterale
bevloeiing van de uteriene arterie, was de uterus geatrofieerd 2 maanden postoperatief. In het
tweede dier, met bilaterale bevloeiing, trad er geen atrofie op.(18) In de studie van Kisu et al.
overleefde het dier de operatie en was de grootte van de uterus niet veranderd 2 maanden
postoperatief.(38)
2.3.2.2.6 Cyclus
In de studie van Mihara et al. (2011) hervatte het overlevende dier cycliciteit binnen 6 maand
postoperatief en menstruatie kon geobserveerd worden.(37) In de hun volgende studie (2012)
werd cycliciteit hervat in beide dieren, maar menstruatie enkel in het tweede dier.(18) In de
studie van Kisu et al. werd cycliciteit en menstruatie hervat.(38)
2.3.2.2.7 Paring
In de studies van Mihara et al. (2012) en Kisu et al. ondergingen de menstruerende dieren
paring 3 maanden postoperatief.(18, 38)
2.3.2.2.8 Zwangerschap en nakomelingen
De studie van Mihara et al. (2012) is het eerste verslag van zwangerschap in een primaat na
uteriene autotransplantatie. Het dier beviel met een keizersnede wegens vroege separatie van
de placenta en de nakomeling had tekenen van foetale nood en stierf. Het gewicht van de
nakomeling was normaal voor de zwangerschapsduur en doorbloeding van de placenta leek
voldoende te zijn.(18) Kisu et al. toonde via transabdominale ultrasonografie een
levensvatbare foetus aan. Op 68 dagen na paring was de zwangerschap lopende met een
gunstig foetaal welzijn.(38)
Page 35
28
Tabel 6: Samenvatting studies makaak
Studie Type
transplantatie
Aantal
transplantaties
Algemene en transplant
overleving
Cycliciteit en
menstruatie
Zwangerschap
Mihara et al.
2011
Orthotoop,
autoloog
n=4 25% (algemeen)
Cyclus: n=1
Menstruatie: n=1
n.v.t.
Mihara et al.
2012
Orthotoop,
autoloog
n=2 100% (algemeen)
50% (transplant)
Cyclus: n=2
Menstruatie: n=1
n=1
Kisu et al.
2012
Orthotoop,
autoloog
n=1 100% (algemeen)
Cyclus: n=1
Menstruatie: n=1
n=1
3 STUDIES OP DE MENS
Fageeh et al. beschreef in 2002 voor het eerst een humane uterustransplantatie op een 26-
jarige vrouw die een hysterectomie had ondergaan na een postpartum bloeding. De donor was
een levende vrouw van 46 jaar met ovariële cysten. Na deze onsuccesvolle eerste menselijke
poging, werden studies i.v.m. uterustransplantatie uitgebreid ontwikkeld in proefdieren.(32)
Ozkan et al. beschreef in 2013 een uterustransplantatie op een 21-jarige vrouw met MRKH,
die vooraf vaginale reconstructie onderging, via een 22-jarige hersendode nullipare multi-
orgaan donor.(40) Erman Akar et al. beschreef het vervolg van voorgaande studie en dit was
het eerste verslag van klinische zwangerschap na allogene uterustransplantatie in de mens.(42)
De twee voorgaande humane pogingen werden uitgevoerd door teams die voorafgaand geen
onderzoek in dit gebied gedaan hadden. Brännström et al. beschreef in 2014 de resultaten van
de eerste 6 maanden na uterustransplantatie in 9 vrouwen.(14) Dit Zweedse team bestudeerde
en optimaliseerde tijdens de voorbije decade stapsgewijs de procedure in dieren (1, 2, 4, 6-8,
12, 15, 16, 21, 34, 35), om ten slotte over te gaan tot klinische applicatie in de mens. De
uterus werd verkregen via levende donatie, waarvan vijf donoren moeders waren van
recipiënten en waarvan vier postmenopauzaal. Van de recipiënten waren er acht met MRKH
syndroom en één die een radicale hysterectomie ondergaan was wegens cervicale kanker.(14)
In een artikel van 2015 werd het vervolg van deze studie beschreven aan de hand van de
resultaten van het 1e jaar posttransplantatie van de 7 overblijvende patiënten met
levensvatbare uteri.(39) In 2014 slaagde dit team erin om voor het eerst wereldwijd
levendgeboorte van een gezonde baby aan te tonen in een vrouw na uterustransplantatie.(17)
Page 36
29
3.1 Chirurgie
3.1.1 Donor
Fageeh et al. opende het abdomen via een mediane incisie en voerde een bilaterale
oöforectomie werd uit. De ureters werden geïdentificeerd en beschermd. De uteriene arteriën
werden doorgesneden op ongeveer 3 cm van het uteriene corpus. Ovariële vaten werden niet
gebruikt voor anastomose.(32) In de studie van Ozkan et al. werden de bilaterale uteriene
arteriën vrijgedisseceerd en losgemaakt van de ureters. De vasculaire pedikels, inclusief de
bilaterale iliaca communis bloedvaten, werden doorgesneden en de uterus werd verwijderd uit
de abdominale holte.(40, 43) Brännström et al. isoleerde de uterus met lange vasculaire
pedikels, bestaande uit de bilaterale uteriene arteriën en venen tot aan en inclusief delen van
de interne iliacale bloedvaten. De ureter werd losgemaakt van de cervix en uteriene vaten.
Substantiële delen van het ligamentum rotundum, de sacro-uteriene ligamenten en een deel
van het blaasperitoneum werden bij de transplant gehouden om stabiele fixatie toe te laten van
de uterus in de recipiënt.(14)
3.1.2 Back-table procedure en spoeling
Fageeh et al. bewaarde de uterus in koude fysiologische zoutoplossing en de transplant werd
doorspoeld met gemodificeerde koude (4°C) Euro-Collins bewaaroplossing. De uteriene
arteriën en venen werden verlengd met segmenten van de vena saphena magna.(32) In de
studie van Ozkan et al. werd de uterus ingepakt met koude gazen en bilateraal via de iliaca
communis arteriën gespoeld met UW bewaaroplossing (4°C). Tijdens transport werd de
uterus in ijs bewaard.(40) Brännström et al. spoelde de uterus initieel door elke arterie met
10mL gehepariniseerde fysiologische zoutoplossing, gevolgd door spoeling gedurende 10-20
minuten met koude HTK bewaaroplossing, totdat het orgaan bleek werd en de veneuze
uitvloei helder was. De transplant werd vervolgens in ijs bewaard. In sommige patiënten werd
de ovariële vene end-to-side geanastomoseerd aan de uteriene vene, om een grotere veneuze
drainage te bekomen.(14)
3.1.3 Recipiënt
In de studie van Fageeh et al. werd de transplant in orthotope positie geplaatst en de cervix
werd vastgehecht aan de vagina van de recipiënt. Additionele fixatie werd verkregen door
verkorting van het uterosacrale ligament. De verlengde uteriene bloedvaten werden end-to-
side geanastomoseerd aan de externe iliacale bloedvaten van de recipiënt.(32) Ozkan et al.
Page 37
30
plaatste de transplant eveneens in orthotope positie en de vagina werd geanastomoseerd aan
de neovagina van de recipiënt. De uterosacrale ligamenten van de transplant werden
vastgehecht aan het presacrale peritoneum van de recipiënt. De interne iliacale bloedvaten van
de transplant werden end-to-side geanastomoseerd aan de externe iliacale bloedvaten van de
donor. Het ligamentum rotundum van de transplant werd vastgehecht aan de inguinale
ligamenten van de recipiënt en het uterovesicale ligament van de transplant werd over de
blaas van de recipiënt bevestigd. Bilaterale salpingectomie werd uitgevoerd om ectopische
zwangerschap te voorkomen.(40, 43) Brännström et al. bracht
de uterus eveneens orthotoop in het pelvis en de uteriene
venen en anterieure delen van de interne iliacale arteriën van
de transplant werden vervolgens end-to-side geanastomoseerd
aan de externe iliacale bloedvaten van de recipiënt. De vagina
van de recipiënt werd geanastomoseerd aan de vagina van de
transplant. Fixatie gebeurde door vasthechting van de uteriene
ligamenten aan de overeenkomstige pelvische delen en door
bedekken van de blaas met het blaas peritoneum van de
transplant.(14)
3.1.4 Totale operatieduur en ischemie-reperfusie
In de studie van Fageeh et al. werd geen informatie gegeven i.v.m. totale operatieduur en
ischemietijden.(32) Ozkan et al. noteerde een totale operatieduur van 8u, waarvan 2u voor
uterus retrieval, 30 minuten voor transfer naar het andere ziekenhuis en de overblijvende tijd
voor implantatie in de recipiënt.(40) In de studie van Brännström et al. was de duur van donor
en recipiënt operatie 10-13u en 4-6u respectievelijk. De meest tijdrovende stap in de retrieval
operatie was dissectie van de ureter en uteriene vaten, wat ongeveer 4-6u in beslag nam. De
eerste warme ischemietijd duurde minder dan 2 minuten. Koude ischemie duurde 1-2u. De 1e
en 2e recipiënt ondergingen verlengde anesthesie omdat de operaties niet goed waren
gesynchroniseerd, zodat 9-10u durende wachtperioden optraden.(14)
3.2 Opvolging en zwangerschap
3.2.1 Doorbloeding
In de studies van Fageeh et al. en Brännström et al. werd met Doppler ultrasonografie een
goede uteriene arteriële perfusie geobserveerd.(32, 39)
Fig. 8: Recipiënt operatie in de mens volgens
Brännström et al. (2014) (14)
Copyright License Number: 3594250201490
Page 38
31
3.2.2 Visuele inspectie
Fageeh et al. zag een goede genezing van de cervicovaginale anastomose.(32) Brännström et
al. voerde bij elk klinisch onderzoek een transvaginale en abdominale ultrasonografie uit om
endometriale en myometriale dikte en echogeniciteit te beoordelen.(39)
3.2.3 Biopsie en histologische analyse
Fageeh et al. nam geen biopsieën van de cervix, om disruptie van de anastomose te
vermijden.(32) Brännström et al. zag tijdens het eerste jaar follow-up milde inflammatie in de
biopsieën van 4 recipiënten en subklinische rejectie in ectocervicale biopsieën in 5 recipiënten,
maar alle rejectie episodes werden succesvol behandeld door tijdelijke verhoging van
immunosuppressie. Een totaal van 9 asymptomatische rejectie episoden, beperkt tot 5
patiënten, werd gezien in het eerste postoperatieve jaar.(39)
3.2.4 Uteriene contractiliteit
Er werd in de studies geen informatie gegeven over opvolging van de uteriene contractiliteit.
3.2.5 Globale overleving en levensvatbaarheid van de transplant
In de studie van Fageeh et al. ontwikkelde zich op de 99e dag na transplantatie een acute
vasculaire trombose en een hysterectomie was noodzakelijk. De oorzaak was waarschijnlijk
inadequate structurele ondersteuning van de uterus, leidend tot tensie, torsie of knikken van de
bloedvaten van de transplant. Het is dus essentieel om lange vasculaire pedikels te verkrijgen,
samen met een stevige fixatie van de uterus, aangezien de uterus niet genoeg ondersteuning
krijgt van de uterosacrale ligamenten.(32) Ozkan et al. zag een goed herstel van de patiënt. Op
4 en 6 maanden na transplantatie kreeg ze een urineweginfectie, waarvoor ze behandeld
werd.(40) In de studie van Brännström et al. traden geen onmiddellijke perioperatieve
complicaties op. Door acute bilaterale trombose van de uteriene arterie (n=1) en persisterende
intra-uteriene infectie (n=1) moesten twee transplanten verwijderd worden. Na 6 maanden
waren de overige 7 uteri levensvatbaar met regelmatige menses. Er werd 1 chirurgische
complicatie gezien bij een donor, namelijk een ureterovaginale fistel, die hersteld werd. Het
falen van de transplant in 22% van de patiënten moet gezien worden in het licht van een
nieuw type van transplantatie, met veel potentieel voor verdere optimalisatie. Het levende
donor concept bracht een laag risico met zich mee, ondanks de onverwachts lange (10-13u)
operatieduur.(14) Alle 7 patiënten deden het nog altijd goed na 1 jaar en langdurige uteriene
levensvatbaarheid werd aangetoond door normale menstruatie en uteriene doorbloeding.(39)
Page 39
32
3.2.6 Cyclus
Menstruatie is de enige duidelijke functionele parameter die gemakkelijk kan opgevolgd
worden in de patiënt.(39) Dit is een teken van goede perfusie en levensvatbaarheid van de
uterus op korte termijn. In de studie van Fageeh et al. had de patiënt 2 episodes van
menstruele bloeding, geïnduceerd door hormoontherapie.(32) Ozkan et al. induceerde
eveneens initiële menstruele bloedingen met sequentiële hormoontherapie en menstruatie
hervatte 20 dagen na transplantatie.(40) Menstruatie duurde meestal 3 dagen en er werd geen
dysmenorroe geobserveerd.(42) In de studie van Brännström et al. begon menstruatie
spontaan binnen 2 maanden in de 7 patiënten, met regelmatige patronen (interval 27-32 dagen)
en een gemiddelde maximale endometriale dikte van 14mm.(14) Gezien het vroeg verschijnen
van spontane menstruatie is het onduidelijk waarom hormoontherapie nodig was in
voorgaande studies.(39)
3.2.7 IVF en embryotransfer
Ozkan et al. voerde IVF uit voor transplantatie om risico's gerelateerd aan de transplantatie-
procedure en de mogelijke effecten van immunosuppressiva op embryo’s te vermijden. Oöcyt
pick-up gebeurde transvaginaal en ICSI werd uitgevoerd op de verkregen oöcyten.
Embryotransfer kan overwogen worden vanaf 12 maanden posttransplantatie, om een stabiele
functie van de getransplanteerde uterus te verzekeren en een minimale onderhoudsdosis van
immunosuppressiva te bereiken, zoals aanbevolen voor alle soliede orgaantransplant
zwangerschappen.(40, 42) Embryotransfer werd 18 maanden na transplantatie uitgevoerd.(42)
In de studie van Brännström et al. werd IVF eveneens uitgevoerd voor transplantatie en oöcyt
pick-up gebeurde transabdominaal onder geleide van abdominale ultrasonografie en deze
werden bevrucht via ICSI. Eén jaar na transplantatie onderging een patiënt de eerste
embryotransfer, met 1 embryo, om het risico op een multipele zwangerschap te vermijden,
aangezien dit een onnodige obstetrische risicofactor toevoegt.(17)
3.2.8 Zwangerschap en nakomelingen
In de studie van Ozkan et al. resulteerde de eerste embryotransfer in een biochemische
zwangerschap, aangetoond door een verhoogd hCG gehalte. Na de tweede embryotransfer
werd een klinische zwangerschap van 5 weken gezien, bevestigd door visualisatie via
transvaginale echo van een intra-uteriene vruchtzak met decidualisatie en verdubbeling van
het hCG gehalte. De vruchtzak ontwikkelde echter niet en vaginale bloeding trad op in de
volgende dagen. De zwangerschap werd niet-levensvatbaar beoordeeld en afgebroken. Dit
Page 40
33
was het eerste verslag van een klinische zwangerschap in een patiënt met AUFI na allogene
uterustransplantatie. Hoewel het echte succes van de transplantatie een bevalling van een
gezonde baby is, was dit een grote stap voorwaarts en een bewijs van implantatie.(42) In de
studie van Brännström et al. was een 35-jarige vrouw met MRKH die uterustransplantatie
onderging, gedoneerd door een 61-jarige levende vrouw, de eerste mens ooit wereldwijd die
beviel van een gezonde nakomeling. Na de eerste embryotransfer trad zwangerschap op en
intra-uteriene locatie en hartslag van de foetus kon gedetecteerd worden met ultrasonografie.
Triple immunosuppressie (tacrolimus, azathioprine en corticosteroïden) werd gegeven
doorheen de zwangerschap. Er waren 3 episoden van milde rejectie, waarvan 1 tijdens de
zwangerschap, maar deze werden allemaal gecontroleerd. Foetale groei en doorbloeding van
de uteriene arteriën en navelstreng waren normaal tijdens de zwangerschap. De patiënte werd
opgenomen met pre-eclampsie op 31 weken en 5 dagen en 16u later werd een keizersnede
uitgevoerd wegens een abnormale cardiotocografie. Een mannelijke baby met een normaal
geboortegewicht voor de zwangerschapsduur (1775g) en met APGAR scores 9-9-10 werd
geboren. De eerste postnatale week verliep rustig en de baby was in goede toestand, net zoals
de moeder. Deze eerste geboorte na uterustransplantatie is een bewijs van het concept van
uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI. Deze resultaten tonen ook de
uitvoerbaarheid van levende uterus donatie, zelfs van een postmenopauzale donor. De reden
voor ontwikkeling van pre-eclampsie in deze vrouw is niet duidelijk, maar verschillende
mogelijke verklaringen bestaan. Immunosuppressie kan het risico op pre-eclampsie verhogen
en de vrouw had één enkele nier, wat op zichzelf een onderliggende risicofactor voor pre-
eclampsie is. Andere mogelijke risicofactoren zijn de oude leeftijd van de uterus, IVF en de
totale allogene situatie.(17)
Tabel 7: Samenvatting studies mens
Studie Type
transplantatie
Aantal
transplantaties
Algemene en transplant
overleving
Zwangerschap Geboorte
Fageeh et al.
2002
Orthotoop,
allogeen
n=1 100% (algemeen)
0% (transplant)
n.v.t. n.v.t.
Ozkan et al.
2013
Orthotoop,
allogeen
n=1 100% (algemeen)
100% (transplant)
n=1 (klinische
zwangerschap)
n=0
Brännström et al.
2014
Orthotoop,
allogeen
n=9 100% (algemeen)
78% (transplant)
n=7 n=1 (tot nu toe
gepubliceerd)
Page 41
34
4 MEDISCHE UITDAGINGEN
4.1 Vasculaire anastomose en evaluatie van de doorbloeding na transplantatie
Behoud van uteriene doorbloeding is een heel belangrijk aspect bij uterustransplantatie en
daaropvolgend behoud van zwangerschap (37), maar het aantal bloedvaten nodig om deze
levensvatbaarheid te behouden, is onduidelijk.(38) Uteriene vasculaire relaxatie en toename in
uteriene doorbloeding in de vroege zwangerschap zijn belangrijk (44) en insufficiënte
bloedstroom naar de uterus kan mogelijks premature geboorte of intra-uteriene groeiretardatie
veroorzaken.(18) In contrast met andere soliede organen, moeten de uteriene arteriën zich
tijdens de zwangerschap aanpassen aan een verhoging in doorbloeding van 45 naar 750 mL
per minuut. Bij geboorte vertegenwoordigt de bloedtoevoer van de uterus ongeveer 25% van
de cardiale output.(45) De bloedvaten die de uterus voeden, houden de bilaterale uteriene
arteriën en venen, diepe uteriene venen en ovariële arteriën en venen in.(37) Er is een grote
anatomische variatie, voornamelijk in de venen, en de diameter van de bloedvaten kan ook
grote verschillen tonen.(10) Voor perfusie van een getransplanteerde uterus is het theoretisch
ideaal om alle bloedvaten te anastomoseren, maar in de praktijk is dit niet haalbaar, omdat het
te veel tijd in beslag neemt en een lange operatie verhoogt het risico op infectie en algemene
uitputting.(18) In de makaak werd gezien dat de uteriene arterie en vene significant
gerelateerd waren aan uteriene perfusie, in vergelijking met de ovariële arterie en vene die
geen significante relatie hadden, dus deze zouden moeten geprioriteerd worden voor
anastomose.(18, 38) Er kunnen 2 tot 3 grotere uteriene venen, die parallel lopen aan de
uteriene arterie, geïdentificeerd worden aan elke kant van de uterus. Veneus bloed van het
bovenste deel van de uterus wordt echter ook gedraineerd via de ovariële venen, waardoor in
een humane uterustransplantatie gebruik van minstens 1 ovariële vene als een additioneel
drainerend bloedvat kan overwogen worden.(20) De ovariële vene ligt relatief oppervlakkig in
de abdominale holte en heeft een grote diameter, wat de operatie in de mens zou kunnen
vergemakkelijken.(18) Gebruik van de ovariële venen zou evenwel oöforectomie noodzaken,
waardoor een postmenopauzale of hersendode donor moet gebruikt worden.(16, 20) In de
baviaan werd gezien dat de voornaamste veneuze drainage van de uterus werd voorzien door
de ovariële en vaginale venen. Nadeel van een anastomose met de vaginale venen is dat deze
diep in het pelvis liggen en bijgevolg vrij ontoegankelijk zijn. Deze liggen eveneens
aangrenzend aan de vaginale anastomose, waar potentiële infecties kunnen optreden.(12) In
de makaak werd gezien dat een unilaterale anastomose van een enkele uteriene arterie en vene
voldoende was om uteriene levensvatbaarheid te behouden, maar of dit eveneens voldoende
Page 42
35
zou zijn tijdens zwangerschap en foetale groei, was onduidelijk.(37, 38) Het kan mogelijks
beter zijn om 2 uteriene vaten te anastomoseren, aangezien moeilijkheden kunnen ontstaan als
het bloedvat stenoseert of obstrueert. De resultaten in de makaak kunnen echter verschillen
van een humane uterus en er werd slechts een klein aantal dieren onderzocht.(38) Een andere
studie in de makaak toonde een atrofische uterus na anastomose van één uteriene arterie en
bilaterale anastomose is dus mogelijks nodig.(18) Anastomose van de interne iliacale vaten
van de transplant aan de externe iliacale vaten van de recipiënt, moet toegepast worden in de
mens om adequate uteriene perfusie te verzekeren.(36) In de baviaan werden de arteriën
samengevoegd om enkel 1 arteriële anastomose te vormen en daardoor de warme ischemietijd
te verminderen.(12, 16) Dit kan ook toegepast worden in de mens, maar een bilaterale aanpak
is te verkiezen en gemakkelijk haalbaar, aangezien de diameter van het arteriële einde
ongeveer 4mm is.(20) Bij de eerste humane uterustransplantatie door Fageeh et al. waren de
verkregen pedikels te kort, waardoor verlengingen met segmenten van de vena saphena
magna werden uitgevoerd.(32) Het is onduidelijk wat de oorzaak was van de trombose van de
bloedvaten, maar de lange extensies kunnen een zwakke plek zijn. Indien de transplant een
arteriële pedikel met een lengte van ongeveer 70mm heeft en de afstand tussen de externe
iliacale arteriën in de recipiënt ongeveer 90mm is, is directe vasculaire anastomose van deze
bloedvaten mogelijk, waardoor veneuze elongaties onnodig zijn en de kans op
trombusvorming vermindert.(20) ICG fluorescentie angiografie en Doppler ultrasonografie
kunnen gebruikt worden om intra- en postoperatieve doorbloeding te evalueren in de vasculair
geanastomoseerde regio’s en de getransplanteerde uterus.(18, 37, 38) Preoperatieve MRI is
een goede methode om informatie te verkrijgen over de anatomie van de uteriene vaten.(20)
4.2 Ischemie-reperfusie schade
Eén van de vele aspecten die van belang zijn voor de overleving van een transplant is het
effect van ischemie en reperfusie, beiden onvermijdbaar tijdens een transplantatie.(2)
Ischemie-reperfusie schade is een bekende bijdragende factor aan vertraagde transplant
functie en de ernst van acute en chronische rejectie na transplantatie.(4) Tijdens het
transplantatieproces treden zowel koude als warme ischemie op (7) en hierin krijgt het
weefsel onvoldoende zuurstof en nutriënten, leidend tot gradueel verlies van cellulaire
homeostase. Bij reperfusie induceren deze veranderingen een inflammatoire respons die kan
leiden tot functieverlies van het orgaan.(2) In de afwezigheid van circulatie, schakelen cellen
snel om van aeroob naar anaeroob metabolisme, wat 19 keer meer glucose vereist om ATP te
maken. Door een tekort aan ATP falen de membraanpompen waardoor het celmembraan
Page 43
36
depolariseert en uiteindelijk de cellulaire integriteit verloren gaat.(46) Reperfusie is
geassocieerd met activatie van inflammatoire cellen en expressie van cytotoxische cytokines.
Tijdens ischemie is er productie van ROS.(47) Door oxidatieve stress ondergaan cellen
necrose en/of apoptose.(48) Xanthine oxidase wordt geactiveerd in hypoxie en heeft de
mogelijkheid om ROS te genereren.(49) De lengte van de koude ischemie beïnvloedt
oxidatieve schade door het verhogen van hypoxanthine, wat bij reperfusie kan reageren met
xanthine oxidase.(50) Als de antioxidanten-capaciteit van de cel onvoldoende is, zal de
oxidatieve stress verschillende mechanismen induceren die leiden tot celdood.(51)
Reperfusie-geïnduceerde inflammatie wordt gekarakteriseerd door depositie van complement,
opregulatie van adhesiemoleculen, inflammatoire cel infiltratie en cytokine loslating.
Neutrofielen, monocyten en lymfocyten zijn de belangrijkste betrokken immuuncellen.(52)
Een andere factor die kan bijdragen tot postoperatieve inflammatie is mechanische
manipulatie van de transplant.(4) Een typisch teken van ischemie-reperfusie schade is het
verlies van mucosaal epitheel, in de uterus overeenkomend met het loskomen van
endometrium.(7) De snelste biochemische veranderingen zijn de daling van pH en de elevatie
van lactaat en pCO2 in veneus bloed.(2) Koude bewaring van een orgaan bedoeld voor
transplantatie met een beschermende buffer is vandaag de meest gebruikte methode tijdens
ischemie. Verlagen van het weefselmetabolisme door hypothermie samen met de
beschermende eigenschappen van verschillende bewaaroplossingen vertraagt de ontwikkeling
van ischemie-reperfusie schade, maar het toelaatbare tijdvenster is beperkt.(51) Het doel is
om de hypoxische periodes te minimaliseren (53) en om de veranderingen die optreden tijdens
ischemie-reperfusie zo snel mogelijk te voorkomen of te stoppen.(46) Hypothermie is echter
ook de katalysator van veel van de schade die volgt, maar het is een afweging tussen de voor-
en nadelen. De standaard aangewezen temperatuur voor bewaring is 4°C (54) en op deze
temperatuur is het cellulair metabolisme minder dan 10% van het normale.(46) Om verdere
schade te beperken, wordt het donorbloed uit het orgaan gespoeld en vervangen door een
beschermende buffer om de inductie van een inflammatoire respons te minimaliseren en om
metabole precursoren, antioxidanten en colloïden te voorzien.(2) De meest gebruikte
bewaaroplossingen zijn University of Wisconsin (UW), Celsior, Histidine-Tryptofaan-
Ketoglutaraat (HTK) en Perfadex (PER).(9) Deze bewaaroplossingen kunnen verdeeld
worden in 2 verschillende categorieën, gebaseerd op de elektrolytensamenstelling in
gelijkenis met het intracellulaire of extracellulaire milieu.(51) De meest gebruikte
bewaaroplossing bij soliede orgaantransplantatie is de UW preservatievloeistof, die een
intracellulair-achtige samenstelling heeft.(35) Perfadex is een extracellulair-achtige
Page 44
37
bewaaroplossing (2) en deze worden vooral gebruikt bij thoracale transplanten en zijn
efficiënter dan de intracellulaire bij preservatie van hart en longen.(51) PER is mogelijks
superieur in het bewaren van vasculatuur in vergelijking met UW, maar het is nog onduidelijk
of dit eveneens het geval is bij de uterus.(2) Het is raadzaam om een gelijkaardig ischemisch
preservatie protocol te gebruiken als in harttransplantatie, aangezien het hart en de uterus
organen zijn met een gelijkaardige weefselsamenstelling, vooral bestaande uit spiercellen. De
meest gebruikte bewaaroplossing is HTK en deze zou op 4°C moeten toegediend worden.(9)
Hoewel de voornaamste mechanismen van de cellulaire respons op hypothermie, ischemie en
reperfusie gelijkaardig zijn voor alle soorten cellen, is er een breed scala van ischemische
tolerantie tussen verschillende organen. Zo kan de nier koude ischemie van meer dan 24u
tolereren, terwijl de intestinale mucosa van de dundarm degenereert na minder dan 12u koude
ischemie.(2) In levertransplantatie kan koude ischemie tussen 7,5-12,5u getolereerd worden.(9)
Dit kan toegeschreven worden aan diverse verschillen tussen organen, zoals energievraag,
parenchymale celfunctie en aanwezige immuuncellen.(2) Uterien weefsel is ongeveer even
tolerant voor koude ischemie als het hart (4), waarbij de klinisch toegepaste tijdslimiet voor
koude ischemie ongeveer 6u is (51), terwijl tolerantie voorbij 8u reeds beschreven is.(9) In de
muis werd aangetoond dat de uteriene functie na 24u van koude ischemie kan herstellen.(35)
Een studie op het humane myometrium toonde tolerantie voor koude ischemie gedurende
minstens 6u indien bewaard in de beschermende UW of PER bewaaroplossingen. De gekozen
parameters voor evaluatie van schade waren contractiliteit, histologie en weefselconcentraties
van glutathion, ATP en proteïne. Resultaten bij gebruik van UW en PER waren beter dan bij
RIN. Warme ischemie tot 3u en koude ischemie tot 24u lijken redelijk goed getolereerd te
worden door de uteriene transplant, hoewel deze tijden moeten geminimaliseerd worden.(51)
Een andere studie toonde dat de histologie van een humane uterus bewaard bleef na 12u
koude ischemie in UW.(55) In het schaap werd gezien dat koude ischemie van 1-2u geen
onmiddellijke ernstige reperfusie schade induceerde (2) en dat de uterus warme ischemie van
minstens 3u tolereerde.(8) Standaard warme ischemietijden in soliede orgaantransplantatie
duren normaal minder dan 1 uur, maar in gecompliceerde gevallen kan dit omhoog gaan naar
2 of 3u. In de rat werd gezien dat een verlengde warme ischemietijd schadelijke effecten heeft
op de overleving van de uterus na transplantatie en langdurige warme ischemie meer dan 5u
moet vermeden worden. In de mens zou warme ischemietijd niet langer mogen zijn dan 2u.(7)
In de baviaan werd gezien dat de ischemie vooral schadelijk is voor de oviducti.(12) Gauthier
et al. bevestigde voorgaande observaties door aan te tonen dat er geen belangrijke
morfologische weefselveranderingen werden gezien in een humane uterus na 24u van koude
Page 45
38
ischemie.(19) Een operatieduur in de range van 2-4u, zou de veiligheid van een anders gezond
individu niet compromitteren, aangetoond door een lage morbiditeit en mortaliteit.(15)
Ischemie-reperfusie schade wordt eveneens beïnvloed door de toestand (trauma en eventueel
resuscitatie), de cardiovasculaire stabiliteit en het type van donor.(48) In een hersendode
donor wordt het orgaan reeds blootgesteld aan oxidatieve stress.(50) Bij gebruik van een
levende donor zou de operatie vooraf kunnen gepland worden en kunnen de twee operaties
uitgevoerd worden in hetzelfde centrum en terzelfdertijd. Dit maakt transport onnodig en de
koude ischemietijd zou kunnen gereduceerd worden naar een minimum.(2)
De focus lag in de laatste decades vooral op verbetering van immunosuppressieve therapie om
verbeterde overleving van de transplant te verkrijgen. Nu is de nadruk veranderd en wordt
orgaanpreservatie opnieuw onderzocht in een poging om de outcomes te verbeteren.(46)
Koude perfusie preservatie wordt opnieuw geëvalueerd en een nieuwe generatie van machines
en bewaaroplossingen wordt ontwikkeld.(56) Er zijn twee methoden van orgaanpreservatie
die vaak gebruikt worden, namelijk statische koude bewaring en continue koude perfusie met
een pomp. Statische bewaring van soliede organen blijft de meest gebruikte methode.(48)
Hypotherme machine perfusie preservatie wordt de laatste jaren extensief onderzocht, door de
mogelijkheid om een effect te hebben op de kwantiteit en kwaliteit van donororganen, evenals
de outcome van transplantatie.(57) Hypotherme machine preservatie zou voordelig zijn in
niertransplantatie, maar in andere organen moet dit effect nog onderzocht worden.(54) Testen
die meer sensitief zijn dan histologie zouden moeten ontwikkeld worden om vroeg falen van
de transplant, veroorzaakt door ischemie-reperfusie schade, te voorspellen. Detectie van
interleukine-1 en interferon-gamma-induced proteïne 10 kan nuttig zijn voor de toekomst, als
vroege merkers van uteriene rejectie.(7) Toll-like receptoren spelen een centrale rol in detectie
van weefselschade en activatie van het aangeboren immuunsysteem volgend op ischemie-
reperfusie schade.(50) Er is groeiend bewijs dat TLR2 en TLR4 kunnen gelinkt worden aan
ischemie-reperfusie schade.(52) DAMPs spelen mogelijks een belangrijke rol in oxidatieve
schade maar dit moet nog verder onderzocht worden.(58) Er zouden inspanningen moeten
gedaan worden om oxidatieve stress te verminderen door de ontwikkeling van effectieve
inhibitoren van ROS-producerende enzymsystemen.(53) Mogelijks zou de kwaliteit van
orgaanpreservatie verbeterd kunnen worden door normotherme machine perfusie met behoud
van de aanvoer van zuurstof en nutriënten en het vermijden van koelen. Bewijs in een
klinische setting moet echter nog afgewacht worden.(59) Interventies die kunnen leiden tot
een reductie in warme ischemietijd, zoals een partiële perfusie tijdens de eerste anastomosen,
Page 46
39
bij uitvoering van multipele anastomosen, zouden in detail moeten onderzocht worden.(7)
Inhibitie van de connexine-kanalen (gap juncties en hemikanalen) met het connexin mimetic
peptide, Gap27, vermindert significant de celdood in humane femorale arteriën en saphena
venen wanneer deze aanwezig is tijdens cryopreservatie/dooien. Zo zouden complicaties zoals
trombose en vasospasme vermeden kunnen worden, die kunnen leiden tot laat transplant falen.
Gap juncties verbinden rechtstreeks het cytoplasma van aangrenzende cellen en kunnen leiden
tot celdood van naburige gezonde cellen door het mogelijk maken van de passage van celdood
messengers via cel-cel communicatie. Hemikanalen zijn normaal gesloten, maar kunnen
openen onder stressvolle omstandigheden, met vervolgens bevorderen van de celdood.(60) De
connexine-kanalen zouden dus een mogelijk doelwit kunnen zijn om ischemie-reperfusie
schade te verminderen, maar de toepassing hiervan in uterustransplantatie moet nog
onderzocht worden.
5 ORGAANDONOR: LEVEND OF HERSENDOOD
Keuze van de donor is een belangrijk aspect bij humane uterustransplantatie (19) waarbij
zowel levende als hersendode donoren kunnen overwogen worden.(20) De beslissing over het
type donor, is aan de individuele teams om te beslissen.(36) De meeste orgaan- en
weefseltransplantaties die vandaag uitgevoerd worden, gebruiken transplanten verkregen via
een hersendode donor.(17) De grootste voordelen van een uteriene donatie na overlijden zijn
eliminatie van een donor risico en de mogelijkheid om lange en grote vasculaire pedikels te
verkrijgen (20), door een meer extensieve dissectie van de bloedvaten van de transplant.(61)
Uteriene donatie van een hersendode donor zou substantieel de algemene risico’s en
complexiteit van de chirurgische procedure kunnen verminderen.(17) Volgens Saso et al. zijn
langdurige overleving en functionaliteit van de transplant meer waarschijnlijk bij dit type
donor, omdat de uterus een spanningsvrije vasculaire anastomose met een grote diameter
nodig heeft, wat enkel mogelijk is bij retrieval van de grotere pelvische bloedvaten.(36) Zo
zouden grote bloedvaten zoals de aorta en vena cava kunnen gebruikt worden voor
anastomose.(15) Nadeel is echter dat systemische inflammatoire veranderingen na hersendood
een negatief effect hebben op de transplant overleving.(36) Hersendood beïnvloedt
hemodynamische stabiliteit, hormonale veranderingen en neuro-immunologische effecten.
Onderliggende mechanismen zijn slecht begrepen en er zou in de toekomst onderzoek moeten
gedaan worden om de pathofysiologie van hersendood beter te begrijpen om nieuwe
behandelingsdoelwitten te identificeren.(62) Orgaan retrieval bij een multi-orgaan donor moet
gebeuren volgens prioriteit, in de volgorde van hart, lever en nier, waarbij de uterus op het
Page 47
40
einde verwijderd wordt. Het voordeel is dat de uterus bevloeid wordt via de iliacale vaten,
terwijl de andere organen bevloeid worden via de aorta. Voor deze organen wordt een
katheter ingebracht in de aorta naar boven gericht, terwijl de uterus kan doorspoeld worden
via de femorale of externe iliacale bloedvaten.(10) Del Priore et al. beschreef de procedure
voor uterus retrieval van een heart-beating hersendode multi-orgaan donor. De retrieval
procedure voegde slechts 10 tot 30 minuten toe aan de operatietijd en de warme ischemietijd
van de uterus was dezelfde als van de andere organen, namelijk weinig tot geen. Er stemden
echter enkel 9 van de 150 potentiële donor families specifiek in met uterus donatie voor
onderzoek.(55) In de studie van Gauthier et al. werd uteriene donatie niet geweigerd en het
chirurgisch protocol interfereerde niet met retrieval van vitale organen.(19)
De verhoogde vraag naar donoren, heeft geleid tot een verhoogde interesse in levende donatie
van organen (10), wat nu veel gebruikt wordt in nier-, partiële lever- en longtransplantatie.(15)
Voordeel van een levende donor is dat de uterus van superieure kwaliteit kan zijn, door een
kortere ischemietijd en het vermijden van de invloed van systemische inflammatie bij
hersendood. Een uterus van een dicht familielid, zoals moeder/zus, kan getransplanteerd
worden, wat een immunologisch voordeel kan geven, en er zou ruim de tijd zijn voor
gedetailleerd preoperatief onderzoek van de donor.(16) De operatie kan goed gepland worden,
met donor en recipiënt in een optimale fysieke conditie en aanleiding gevend tot een korte
ischemietijd. Additioneel kunnen lange wachttijden voor transplantatie vermeden worden.(15)
Nadelen van levende donatie zijn natuurlijk de geassocieerde operatieve risico’s voor een
persoon zonder directe voordelen van de procedure.(16) Intra- en postoperatieve risico’s voor
de donor houden bloedverlies, infectie, trombose (3), vasculaire en ureterale schade in.(23) In
levende nier en lever donatie is het risico op belangrijke operatieve complicaties ongeveer
4%.(14) Bij niertransplantatie bedraagt de donor mortaliteit 0.03% is.(10) In de baviaan werd
aangetoond dat levende donatie bij uterustransplantatie een veilige chirurgische procedure is
voor zowel donor en recipiënt, aangezien de overleving 100% was en er geen complicaties
beschreven werden.(15) In de mens werd gezien dat bij een radicale hysterectomie vasculaire
pedikels kunnen verkregen worden die lang genoeg zijn om directe vasculaire anastomose toe
te laten bij uteriene transplantatie, zonder afbreuk te doen aan donor veiligheid. De operatie
duurde ongeveer 30 minuten langer dan een standaard radicale hysterectomie zonder
specifieke dissectie van de uteriene vaten. Uterus retrieval zou 2-3u duren, indien uitgevoerd
door een team met uitgebreide ervaring in grote diermodellen.(20) Brännström et al.
ondervond echter dat dissectie van de venen moeilijk is, waardoor uterus retrieval 10-12u
Page 48
41
duurde, maar er werd aangetoond dat de procedure een laag risico voor de donor met zich
meebracht, ondanks de lange operatieduur. Er werd 1 chirurgische complicatie gezien bij een
donor, namelijk een ureterovaginale fistel, die hersteld werd.(14)
Donorleeftijd is eveneens belangrijk om het succes van de transplantatie te verhogen. In het
geval van een levende donor is een leeftijd meer dan 50 jaar waarschijnlijk, zeker indien de
moeder donor is.(19) Postmenopauzale donoren zijn mogelijk, aangezien hun uterus bewezen
capaciteit heeft om een embryo in te planten (63) en de eerste bevalling na uteriene
transplantatie in de mens was met een uterus van een postmenopauzale levende donor.(17)
Endarteritis stijgt met de leeftijd en kan de kans op zwangerschap verminderen, welke op zich
al lager is bij uterustransplantatie. Omwille van deze reden zou de leeftijd van hersendode
donoren liefst minder dan 50 jaar zijn, op zijn minst voor de eerste humane pogingen.(19) Bij
een hersendode donor zou de jonge leeftijd van de uterus een voordeel leveren, maar dit moet
afgewogen worden tegen het voordeel van een uteriene transplant die zijn functionaliteit op
vlak van normale zwangerschappen reeds bewezen heeft.(17)
Een derde potentiële bron van uteri voor transplantatie zijn vrouwen die simultaan
verwijdering van een gezonde uterus ondergaan als deel van een bredere gynaecologische
procedure. Dit zou een pool van organen creëren die niet aanwezig is in andere vormen van
transplantatie.(64)
6 ETHISCHE ASPECTEN
Uterustransplantatie wordt sterk beïnvloed door ethische vraagstellingen, aangezien dit gaat
over de transplantatie van een orgaan dat leven-verwekkend is, in plaats van leven-
ondersteunend.(3) De onmogelijkheid om kinderen te kunnen krijgen wordt ervaren als een
stressvolle situatie (65) en aangezien infertiliteit substantieel kan interfereren met de socio-
psychologische gezondheid, kan transplantatie van reproductieve organen of weefsels als
infertiliteitsbehandeling aangemoedigd worden.(21) De ethiek rond uterustransplantatie is
complex en wordt maatschappelijk, religieus en cultureel beïnvloed. (16) Ze is uniek gezien
het 4 partijen betrekt, namelijk recipiënt, donor, partner van recipiënt en toekomstig kind. Het
is van belang om al deze participanten te includeren wanneer de risico’s en voordelen
geëvalueerd worden.(63) In uterustransplantatie moet men rekening houden met de principes
van non-maleficence (niet schaden), autonomie, beneficence (goed doen), justice
(rechtvaardigheid) en dignity (waardigheid).(17) De ethische moeilijkheid ligt vooral tussen
de principes non-maleficence en autonomie. De schade moet geminimaliseerd worden, terwijl
Page 49
42
het individu recht heeft op zelfbestuur.(66) Er kan ook een conflict zijn tussen beneficence en
non-maleficence. De voordelen moeten de risico’s overtreffen om ethisch te zijn.(10)
Vrouwen worden enkel overwogen voor uterustransplantatie indien ze behalve de AUFI
vruchtbaar zijn (64), maar natuurlijke conceptie wordt vermeden omdat het risico op
ectopische zwangerschap waarschijnlijk verhoogd is.(45) Er is ook een lage kans op
natuurlijke conceptie wegens schade aan de oviducti bij de operatie.(33) IVF moet voor
transplantatie uitgevoerd worden (45), om de kansen van succesvolle implantatie te verhogen
en blootstelling van het embryo aan immunosuppressiva te verminderen.(64) Een significante
factor die uterustransplantatie rechtvaardigt, is het feit dat de uterus slechts kortstondig
aanwezig blijft.(66) De uterus moet verwijderd worden na een maximum van 2 succesvolle
zwangerschappen (17), zodat immunosuppressieve medicatie niet meer nodig is.(66)
In 2009 werden de FIGO richtlijnen voor uteriene transplantatie gepubliceerd, waarin staat dat
uteriene transplantatie enkel mag worden uitgevoerd in de mens na significant en adequaat
onderzoek in grote proefdieren, inclusief primaten. Toen kon uterustransplantatie ethisch nog
niet goedgekeurd worden gezien te weinig informatie over veiligheid en doeltreffendheid.(67)
In 2012 werden de Montreal Criteria gepubliceerd, waaraan een vrouw moet voldoen om
overwogen te worden als een kandidaat voor uterustransplantatie.(5) In 2013 werd een update
van de Montreal Criteria gepubliceerd (Bijlage 3).(66) In 2013 werd de Indianapolis
consensus gepubliceerd. Hierin staat dat, zelfs als uterustransplantatie relatief standaard zou
worden, volgende onderzoeksdoelen continu moeten nagestreefd worden: aanvullende
zwangerschappen in grote dieren/primaten, evaluatie van vrouwen gediagnosticeerd met
AUFI met betrekking tot uterustransplantatie, psychologische evaluatie van potentiële
recipiënten en voorzichtige ethische reflectie, evaluatie en goedkeuring.(61) Voordat
uterustransplantatie een geaccepteerde procedure kan worden, moet het voldoen aan de
gedefinieerde criteria voor elke chirurgische innovatie, namelijk gebaseerd op voorafgaand
onderzoek, field strength (adequate vorming van kennis en expertise van alle gebieden
gerelateerd aan de procedure) en institutionele stabiliteit.(68) De IDEAL richtlijnen
beschrijven de 5 stadia voor evaluatie van chirurgische innovatie als idea, development,
exploration, assessment en long-term study.(69) Uterustransplantatie onderzoek bevindt zich
momenteel in het development/exploration stadium, waarin veiligheid, technisch en
procedureel succes en klinische outcome de voornaamste doelen zijn.(63) De unieke aspecten
van uteriene transplantatie zullen voortdurende multidisciplinaire analyse vereisen.(41)
Page 50
43
Draagmoederschap en adoptie blijven alternatieve behandelingen voor vrouwen met AUFI,
maar dit zijn niet voor alle vrouwen goede opties. Draagmoederschap is meestal
ongecompliceerd, maar geeft in de praktijk aanleiding tot veel controverse en het is dan ook
illegaal in het grootste deel van de wereld.(61) De diversiteit van wetgeving doorheen de
wereld wijst op de moeilijkheden die wetgevers hebben in het omgaan met deze ethische
dilemma’s.(70) Voordeel van uterustransplantatie ten opzichte van de alternatieven is de
mogelijkheid om bepaalde fysieke en emotionele aspecten van zwangerschap te ervaren.(71)
Uterustransplantatie mag echter geen vanzelfsprekend alternatief worden voor
draagmoederschap, indien dit ethisch, legaal en sociaal geaccepteerd wordt door het
koppel.(45) Draagmoederschap is een potentiële optie voor patiënten met MRKH en dit
syndroom wordt niet overgedragen naar het nageslacht.(72, 73) De ervaring met
draagmoederschap is grotendeels vrij van complicaties en vroege resultaten van follow-up van
kinderen, koppels en draagmoeders zijn geruststellend.(74) Het wordt toegepast in de VS, het
VK, België, Finland en Nederland. België heeft tot op heden nog geen wettelijke regeling
omtrent draagmoederschap.(75)
DISCUSSIE
Uterustransplantatie is een nieuwe operatieve methode die mogelijks in de toekomst een
erkende behandeling voor AUFI kan worden, één van de grootste nog steeds onbehandelbare
oorzaken van vrouwelijke infertiliteit. In de laatste decade waren wereldwijd de
onderzoeksactiviteiten rond uterustransplantatie uitgebreid, volgens een logische stapsgewijze
progressie in diermodellen die de operatieve en medische uitdagingen van de procedure
aangepakt hebben.(33) Vandaag zijn er wereldwijd in totaal 8 patiënten met een levensvatbare
uteriene transplant (39), waarvan 1 patiënt getransplanteerd in Turkije (Ozkan et al.) (40) en 7
patiënten in Zweden (Brännström et al.).(39) Additioneel werden 3 humane
uterustransplantaties uitgevoerd, die eindigden in verwijdering van de uterus, waarvan 1 uit de
studie van Fageeh et al. (32) en de overige 2 uit de studie van het team van Brännström.(39)
In 2014 slaagde Brännström et al. erin om voor de eerste keer de geboorte van een gezonde
nakomeling aan te tonen na uterustransplantatie in de mens, gebruik makend van levende
donatie. Deze eerste geboorte na uterustransplantatie is een bewijs van het concept van
uterustransplantatie als een behandeling voor AUFI, hoewel het kind prematuur geboren werd
wegens pre-eclampsie op 31 weken en 5 dagen.(17) Geboorte na uterustransplantatie is een
opmerkelijk succes, maar het effect van prematuriteit op de zuigeling mag niet onderschat
Page 51
44
worden.(41) De efficiëntie van uterustransplantatie als een infertiliteitsbehandeling is nog
onduidelijk en moet verder bewezen worden. Het aantal geboorten in de volledige cohorte van
deze studie en resultaten van toekomstige studies zal de efficiëntie van de procedure
verduidelijken, maar ook welke medische en psychologische risico’s betrokken zijn.(17)
Verschillende aspecten zijn van belang bij uterustransplantatie, namelijk donor uterus
retrieval, minimalisatie van ischemie-reperfusie en allorejectie-gerelateerde schade en
optimalisatie van chirurgische technieken voor een adequate uteriene bloedvoorziening.(36)
Het ultieme doel van elke uterustransplantatie en definitie van een succesvolle transplantatie
is de geboorte van een gezonde nakomeling.(16)
AUFI wordt veroorzaakt door de afwezigheid van de uterus of de aanwezigheid van een niet-
functionele uterus.(17) Vrouwen met AUFI vormen de grootste subgroep van infertiele
vrouwen die gebrek hebben aan een behandeling, ondanks de grote vooruitgang op het vlak
van de reproductieve geneeskunde.(6) AUFI heeft een prevalentie van ongeveer 1 op 500
vrouwen in vruchtbare leeftijd.(14) Door de veelzijdige etiologie van AUFI is het moeilijk om
een schatting te bekomen, maar benaderingen tonen dat deze groep vrouwen kan bestaan uit
meer dan 180000 vrouwen in Europa en 75000 in de VS.(16)
Hedendaagse alternatieven (adoptie of draagmoederschap) zijn nuttig maar niet altijd
toepasbaar.(13) De meerderheid van vrouwen met AUFI hebben normale functionele ovaria
en dus een kans om genetisch moeder te worden, maar kan hun eigen zwangerschap niet
dragen.(2) Draagmoederschap zou dus een mogelijkheid kunnen bieden om een genetische
moeder te worden, maar dit is echter in veel landen verboden omwille van legale, ethische en
religieuze redenen.(12) België heeft tot op heden nog geen wettelijke regeling omtrent
draagmoederschap.(75) Eventuele toekomstige alternatieven zijn via een kunstmatige uterus,
ectogenese of opzettelijke extra-uteriene zwangerschap, hoewel deze laatste gevaarlijk is.(10)
De ethiek rond uterustransplantatie is complex en wordt maatschappelijk, religieus en
cultureel beïnvloed.(16) Transplantaties werden oorspronkelijk gezien als levensreddende
procedures, maar tegenwoordig is dit ook uitgebreid naar quality-of-life verbeterende
procedures.(13) De ethiek is uniek gezien het 4 partijen betrekt, namelijk recipiënt, donor,
partner van de recipiënt en toekomstig kind, en het is van belang om al deze participanten te
includeren wanneer de risico’s en voordelen geëvalueerd worden.(63) Er moet rekening
gehouden worden met de principes van non-maleficence, autonomie, beneficence, justice en
dignity.(17) Een ethisch kader moet ontwikkeld worden voordat uterustransplantatie een
standaard therapie vormt.(5) Een significante factor die uterustransplantatie rechtvaardigt, is
Page 52
45
het feit dat de uterus slechts kortstondig aanwezig blijft.(66) De uterus moet verwijderd
worden na een maximum van 2 succesvolle zwangerschappen (17), zodat
immunosuppressieve medicatie niet meer nodig is.(66) Ook al is uterustransplantatie een
kortdurende transplantatie, is het van belang om de hoeveelheid van immunosuppressieve
medicaties te minimaliseren om ernstige bijwerkingen te vermijden.(39)
Na de onsuccesvolle eerste menselijke poging door Fageeh et al. in 2000, werden studies
i.v.m. uterustransplantatie uitgebreid ontwikkeld voor onderzoek naar verscheidene specifieke
vraagstellingen, zoals chirurgische technieken, rejectie en ischemie-reperfusie. Voordat een
andere poging in een vrouw werd uitgevoerd, was het van belang om de uitvoerbaarheid,
veiligheid en voordelen van de procedure te bepalen in gepaste diermodellen. Sindsdien is er
een grote vooruitgang geboekt.(32) Onderzoek naar experimentele uterustransplantatie is
lopende in verschillende onderzoekscentra wereldwijd.(12) Tijdens de laatste decade werden
modellen ontwikkeld in de muis (1, 34, 35), de rat (3, 4, 6, 7, 21), het varken (13), het schaap
(2, 8, 22, 36), de baviaan (12, 15, 16) en de makaak (18, 37, 38). Bij uterustransplantatie is het
natuurlijke eindpunt dat orgaanfunctie bewijst, zwangerschap met gezonde nakomelingen.(21)
Zwangerschap werd aangetoond na syngene uterustransplantatie in de muis (1, 34, 35), na
allogene en syngene transplantatie in de rat (6, 21), na autotransplantatie in het schaap (8) en
na autotransplantatie in de makaak (18). Proefdierstudies bevestigden dat foetussen normaal
ontwikkelen zonder prematuriteit of groeirestrictie (1, 8, 18, 21, 34, 35, 38) en bevalling van
gezonde nakomelingen werd aangetoond in de muis (1, 35), de rat (21) en het schaap (8). Er
moet echter voorzichtig omgegaan worden met de data verkregen in een diermodel bij
extrapoleren naar de mens, vooral bij de rodentia.(45)
Specifiek voor de chirurgie bij uterustransplantatie is de moeilijkheid in het verkrijgen van
toegang tot het diepe pelvis en voldoende lange vasculaire pedikels in de donor en in het
scheiden van de ureters van het orgaan.(8) Mogelijke problemen bij de operatie zijn bloeding,
anastomose insufficiëntie, anastomose strictuur en wondinfectie.(10) Een operatieve duur in
de range van 2-4u, zou de veiligheid van een anders gezond individu niet compromitteren.(15)
Fageeh et al. toonde aan dat het verkrijgen van lange vasculaire pedikels essentieel is, samen
een sterke uteriene ondersteuning.(32) Brännström et al. gebruikte delen van het ligamentum
rotundum, de sacro-uteriene ligamenten en het blaasperitoneum voor stabiele fixatie van de
uterus.(14)
Page 53
46
Keuze van de donor is een belangrijk aspect bij humane uterustransplantatie.(19) In humane
uterustransplantatie kunnen zowel levende als hersendode donoren overwogen worden.(20)
De beslissing over welk type donor gebruikt zal worden, is aan de individuele teams om te
beslissen.(36) De grootste voordelen van een hersendode donor zijn eliminatie van een donor
risico en de mogelijkheid om lange en grote vasculaire pedikels te verkrijgen.(20) Nadeel is
dat systemische inflammatoire veranderingen na hersendood een negatief effect kunnen
hebben op transplant overleving.(36) Onderliggende mechanismen zijn slecht begrepen en er
zou in de toekomst onderzoek moeten gedaan worden om de pathofysiologie van hersendood
beter te begrijpen.(62) Er is aangetoond dat uterus retrieval deel kan uitmaken van een multi-
orgaan donatie procedure (19, 55) en donatie blijkt goed aanvaard.(19) De orgaan retrieval
moet gebeuren volgens prioriteit, waarbij de uterus op het einde komt en de uterus kan
doorspoeld worden via een katheter in de femorale of externe iliacale bloedvaten.(10)
Voordeel van een levende donor is dat de uterus van een dicht familielid, zoals moeder/zus,
kan getransplanteerd worden, dat er ruim de tijd is voor gedetailleerde preoperatieve testen
van de donor (16) en dat de operatie goed gepland kan worden.(15) Nadelen van levende
donatie zijn natuurlijk de geassocieerde operatieve risico’s voor de donor, zonder directe
voordelen van de procedure.(16) Intra- en postoperatieve risico’s voor de donor houden
bloedverlies, infectie, trombose (3), vasculaire en ureterale schade in.(23) Brännström et al.
toonde aan dat het risico voor de donor klein was en er geen nood was aan intensieve zorg,
ondanks een lange operatieduur.(10)
Vrouwen worden enkel overwogen voor uterustransplantatie indien ze behalve de AUFI
vruchtbaar zijn (64), maar natuurlijke conceptie wordt vermeden omdat het risico op
ectopische zwangerschap waarschijnlijk verhoogd is. IVF moet voor transplantatie uitgevoerd
worden (45) om de kansen van succesvolle implantatie te verhogen en blootstelling van het
embryo aan immunosuppressiva te verminderen.(64) Bij MRKH kan hoge laterale plaatsing
van de ovaria moeilijkheden veroorzaken bij transvaginale oöcyt pick-up en een
transabdominale techniek kan te verkiezen zijn.(11) De oviducti worden bij voorkeur niet
getransplanteerd (12) en cycliciteit moet uitgaan van de natieve ovaria.(16) Embryotransfer
kan overwogen worden vanaf 12 maanden posttransplantatie, om een stabiele functie van de
getransplanteerde uterus te verzekeren en een minimale onderhoudsdosis van
immunosuppressiva te bereiken.(40) Bevalling na uterustransplantatie in een vrouw moet
gebeuren via een keizersnede.(8) Preoperatief zijn bepaalde medische onderzoekingen
(Bijlage 4) (14) en psychologische evaluatie nodig.(10, 76)
Page 54
47
Behoud van uteriene doorbloeding is een heel belangrijk aspect bij uterustransplantatie en
daaropvolgend behoud van zwangerschap (37), maar het aantal bloedvaten nodig om deze
levensvatbaarheid te behouden, is tot op heden onduidelijk.(38) Insufficiënte bloedstroom
naar de uterus kan mogelijks premature geboorte of intra-uteriene groeiretardatie
veroorzaken.(18) De bloedvaten die de uterus voeden, houden de bilaterale uteriene arteriën
en venen, diepe uteriene venen en ovariële arteriën en venen in.(37) Het is theoretisch ideaal
om alle bloedvaten te anastomoseren, maar dit is in de praktijk niet haalbaar.(18) De uteriene
arterie en vene zijn significant gerelateerd aan uteriene perfusie, in vergelijking met de
ovariële arterie en vene die geen significante relatie hebben, dus deze moeten geprioriteerd
worden voor anastomose.(18, 38) Gebruik van minstens 1 ovariële vene als een additioneel
drainerend bloedvat kan overwogen worden (20), indien een postmenopauzale of hersendode
donor gebruikt wordt.(16, 20) Unilaterale anastomose van een enkele uteriene arterie en vene
is mogelijks voldoende om uteriene levensvatbaarheid te behouden, maar of dit eveneens
voldoende is tijdens zwangerschap en foetale groei, is onduidelijk.(10, 37, 38) Bilaterale
anastomose is echter beter, aangezien moeilijkheden kunnen ontstaan als het bloedvat
stenoseert of obstrueert.(18, 38) Anastomose van de interne iliacale vaten van de transplant
aan de externe iliacale vaten van de recipiënt, moet toegepast worden in de mens om adequate
uteriene perfusie te verzekeren.(36) Preoperatieve MRI is een goede methode om informatie
te krijgen over de uteriene vaten (20) en ICG angiografie en Doppler ultrasonografie kunnen
gebruikt worden om intra- en postoperatieve doorbloeding te evalueren.(37)
Ischemie-reperfusie schade is een bekende bijdragende factor aan vertraagde transplant
functie en de ernst van acute en chronische rejectie na transplantatie.(4) Warme ischemie tot
3u en koude ischemie tot 24u lijken redelijk goed getolereerd te worden door de uteriene
transplant, hoewel deze tijden moeten geminimaliseerd worden.(8, 19, 35, 51) Een tijdslimiet
voor koude ischemie van 6u (4, 51) en voor warme ischemie van 2u kan aangeraden
worden.(7) De ischemie lijkt vooral schadelijk voor de oviducti.(12) Het is raadzaam om een
gelijkaardig ischemisch preservatie protocol te gebruiken als in harttransplantatie en de meest
gebruikte bewaaroplossing is HTK, die op 4°C zou moeten toegediend worden.(9) Testen die
meer sensitief zijn dan histologie zouden moeten ontwikkeld worden om vroeg falen van de
transplant, veroorzaakt door ischemie-reperfusie schade, te voorspellen.(7) Er zou meer
onderzoek moeten verricht worden naar nieuwe doelwitten en methodes die ischemie-
reperfusie schade kunnen verminderen.
Page 55
48
Brännström et al. heeft de voorbije decade intensief de mogelijkheid van uterustransplantatie
als infertiliteitsbehandeling onderzocht. In proefdieronderzoek werd de procedure stapsgewijs
bestudeerd en geoptimaliseerd (1, 2, 4, 6-8, 12, 15, 16, 21, 34, 35) om uiteindelijk te komen
tot klinische implementatie in 9 vrouwen. Van de 9 recipiënten, waren 8/9 MRKH patiënten
en 1/9 was een vrouw die radicale hysterectomie ondergaan was wegens cervicale kanker. De
donoren waren meestal de eigen moeders. Door acute bilaterale trombose van de uteriene
arterie en persisterende intra-uteriene infectie moesten 2 transplanten verwijderd worden. In
de overige 7 recipiënten werd menstruatie gezien na 4-5 weken.(14) De geïncludeerde
vrouwen werden allemaal zwanger. In totaal waren er 9 milde rejectie-episodes. Een 35-jarige
vrouw met MRKH, die uterustransplantatie onderging, waarbij een levende 61-jarige donor
gebruikt werd, was de eerste vrouw ooit wereldwijd die beviel van een gezonde nakomeling.
Een jaar na de operatie werd embryotransfer uitgevoerd en na transfer van 1 embryo was de
vrouw onmiddellijk zwanger. Tijdens de zwangerschap was er één rejectie-episode, maar deze
werd gecontroleerd. De vrouw ontwikkelde echter plots pre-eclampsie waardoor vroegtijdig
een keizersnede werd uitgevoerd, waarbij een gezonde nakomeling geboren werd. De Apgar
score was 9-9-10 en het geboortegewicht was 1775g.(10)
De IDEAL-richtlijnen beschrijven de 5 stadia voor evaluatie van chirurgische innovatie als
idea, development, exploration, assessment en long-term study.(69) Uterustransplantatie-
onderzoek bevindt zich momenteel in het development/exploration stadium, waarin veiligheid,
technisch en procedureel succes en klinische outcome de voornaamste doelen zijn. Niet alle
vragen over uterustransplantatie kunnen beantwoord worden met proefdieronderzoek en zoals
in alle nieuwe medische of chirurgische behandelingen is er uiteindelijk nood aan humaan
onderzoek.(63) Voordat uterustransplantatie een geaccepteerde procedure kan worden, moet
het voldoen aan gedefinieerde criteria voor elke chirurgische innovatie, namelijk gebaseerd op
voorafgaand onderzoek, field strength en institutionele stabiliteit.(68) Criteria moeten
gedefinieerd worden voor de donor (levend of hersendood), de kwaliteit van de gedoneerde
uterus en de gezondheid van de recipiënt.(45) Chirurgische training op kadavers of tijdens
multi-orgaan retrieval procedures moet aangemoedigd worden.(19) Volgens Brännström et al.
is lezen van artikels niet voldoende om zelf uterustransplantatie uit te voeren bij de mens en is
het van groot belang om eerst te trainen op dieren. Deze procedure heeft een lange leercurve
en mag niet zomaar uitgevoerd worden. De muis, de rat en het varken kunnen overgeslaan
worden, zodat deze leercurve sneller gaat, maar men moet eerst oefenen op het schaap, dat
een gelijkaardige grootte van de pelvische organen en bloedvaten heeft als de mens. In deze
Page 56
49
studies kunnen als eindpunten enkel perfusie en contracties gebruikt worden, zodat het niet
nodig is om de schapen te wekken na anesthesie. Zowel overleden als levende donor uterus
retrieval, anastomose van de bloedvaten en fixatie van de uterus kan getraind worden in dit
diermodel. Als finale voorbereiding moet men oefenen op niet-humane primaten, die de
grootste anatomische en fysiologische gelijkenis heeft met de mens. Pas na training op het
schaap en de primaat, kan overgegaan worden op de mens. Deze procedure moet uitgevoerd
worden in grote tertiaire ziekenhuizen, met institutionele stabiliteit en transparante ethische
discussie met het ziekenhuis en nationaal. Voor de operatie zijn er veel chirurgen nodig
(zowel transplantatie chirurgen als gynaecologische chirurgen). Nieuwe initiatieven moeten
uitgevoerd worden als prospectieve observationele studies met 4-5 patiënten. Er wordt
verwacht dat uterustransplantatie in 2015 in andere centra zal uitgevoerd worden, met de
eerste geboorten in 2017. Het is van groot belang om de recipiënten levenslang (zowel
medisch als psychologisch), de donoren gedurende 5 jaar, de getransplanteerde uterus
levenslang (voor zolang hij zich in de recipiënt bevindt) en de nakomelingen eveneens
levenslang op te volgen.(10) Initieel zal uterustransplantatie in de mens enkel uitgevoerd
worden in de context van onderzoek, als een innovatieve chirurgische procedure. Indien
uterustransplantatie veilig en effectief beoordeeld wordt in het toelaten van vrouwen om
zwanger te worden en te bevallen van gezonde kinderen, dan en enkel dan zal
uterustransplantatie een optie worden voor vrouwen in een andere context dan onderzoek.(5)
Zelfs als uterustransplantatie relatief standaard zou worden, moeten de volgende
onderzoeksdoelen continu nagestreefd worden: aanvullende zwangerschappen in grote
dieren/primaten, evaluatie van vrouwen gediagnosticeerd met AUFI met betrekking tot
uterustransplantatie, psychologische evaluatie van potentiële recipiënten en voorzichtige
ethische reflectie, evaluatie en goedkeuring.(61) De unieke aspecten van uteriene
transplantatie zullen voortdurende multidisciplinaire analyse vereisen.(41)
CONCLUSIE
Uterustransplantatie kan mogelijks in de toekomst een erkende behandeling voor AUFI
worden, één van de grootste nog steeds onbehandelbare oorzaken van vrouwelijke infertiliteit.
Het is essentieel om eerst een ethisch kader te ontwikkelen voordat uterustransplantatie een
standaard therapie vormt en het is van belang om alle participanten (recipiënt, donor, partner
van de recipiënt en toekomstig kind) te includeren wanneer de risico’s en voordelen
geëvalueerd worden. Keuze van de donor is een belangrijk aspect bij humane
Page 57
50
uterustransplantatie en zowel levende als hersendode donoren kunnen overwogen worden,
met elk hun voor- en nadelen. De beslissing over welk type donor gebruikt zal worden, is aan
de individuele teams om te beslissen. Preoperatief zijn bepaalde medische onderzoekingen en
psychologische evaluatie nodig. IVF wordt voor transplantatie uitgevoerd en bevalling moet
gebeuren via keizersnede. De uteriene arteriën en venen moeten geprioriteerd worden voor
anastomose. Gebruik van minstens 1 ovariële vene als een additioneel drainerend bloedvat
kan overwogen worden bij een postmenopauzale of hersendode donor. Anastomose van de
interne iliacale vaten van de transplant aan de externe iliacale vaten van de recipiënt moet
toegepast worden in de mens om adequate uteriene perfusie te verzekeren. Preoperatieve MRI
is een goede methode om informatie te verkrijgen over de uteriene vaten en ICG angiografie
en Doppler ultrasonografie kunnen gebruikt worden om intra- en postoperatieve doorbloeding
te evalueren. Warme ischemie tot 3u en koude ischemie tot 24u lijken redelijk goed
getolereerd te worden door de uteriene transplant, hoewel deze tijden moeten geminimaliseerd
worden. Een tijdslimiet voor koude ischemie van 6u en voor warme ischemie van 2u kan
aangeraden worden. Er moeten criteria gedefinieerd worden voor de donor, de kwaliteit van
de gedoneerde uterus en de gezondheid van de recipiënt. Chirurgische training op kadavers of
tijdens multi-orgaan retrieval procedures moet aangemoedigd worden. Het lezen van artikels
is niet voldoende om zelf uterustransplantatie uit te voeren in de mens. Men moet eerst
oefenen op het schaap en als finale voorbereiding op niet-humane primaten, die de grootste
anatomische en fysiologische gelijkenis hebben met de mens. Deze procedure moet
uitgevoerd worden in grote tertiaire ziekenhuizen, met institutionele stabiliteit en transparante
ethische discussie met het ziekenhuis en nationaal. Nieuwe initiatieven moeten uitgevoerd
worden als prospectieve observationele studies met 4-5 patiënten. Het is van groot belang om
de recipiënten levenslang (zowel medisch als psychologisch), de donoren gedurende 5 jaar, de
getransplanteerde uterus levenslang (voor zolang hij zich in de recipiënt bevindt) en de
nakomelingen eveneens levenslang op te volgen. Indien uterustransplantatie veilig en effectief
beoordeeld wordt in het toelaten van vrouwen om zwanger te worden en te bevallen van
gezonde kinderen, dan en enkel dan zal uterustransplantatie een optie worden voor vrouwen
in een andere context dan onderzoek.
Page 58
51
REFERENTIELIJST
1. Racho El-Akouri R, Kurlberg G, Brannstrom M. Successful uterine transplantation in the mouse:
pregnancy and post-natal development of offspring. Human reproduction (Oxford, England). 2003;18(10):2018-
23.
2. Wranning CA, Dahm-Kahler P, Molne J, Nilsson UA, Enskog A, Brannstrom M. Transplantation of the
uterus in the sheep: oxidative stress and reperfusion injury after short-time cold storage. Fertility and sterility.
2008;90(3):817-26.
3. Jiga LP, Lupu CM, Zoica BS, Ionac M. Experimental model of heterotopic uterus transplantation in the
laboratory rat. Microsurgery. 2003;23(3):246-50.
4. Wranning CA, Akhi SN, Kurlberg G, Brannstrom M. Uterus transplantation in the rat: model
development, surgical learning and morphological evaluation of healing. Acta obstetricia et gynecologica
Scandinavica. 2008;87(11):1239-47.
5. Lefkowitz A, Edwards M, Balayla J. The Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine
Transplantation. Transplant international : official journal of the European Society for Organ Transplantation.
2012;25(4):439-47.
6. Diaz-Garcia C, Akhi SN, Wallin A, Pellicer A, Brannstrom M. First report on fertility after allogeneic
uterus transplantation. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2010;89(11):1491-4.
7. Diaz-Garcia C, Akhi SN, Martinez-Varea A, Brannstrom M. The effect of warm ischemia at uterus
transplantation in a rat model. Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica. 2013;92(2):152-9.
8. Wranning CA, Marcickiewicz J, Enskog A, Dahm-Kahler P, Hanafy A, Brannstrom M. Fertility after
autologous ovine uterine-tubal-ovarian transplantation by vascular anastomosis to the external iliac vessels.
Human reproduction (Oxford, England). 2010;25(8):1973-9.
9. Diaz-Garcia C, Johannesson L, Enskog A, Tzakis A, Olausson M, Brannstrom M. Uterine
transplantation research: laboratory protocols for clinical application. Molecular human reproduction.
2012;18(2):68-78.
10. Brannstrom M. The uterus transplantation workshop. The 20th World Congress on Controversies in
Obstetrics, Gynecology & Infertility (COGI); 2014 dec 4-7; Paris, France.
11. Erman Akar M, Ozekinci M, Alper O, Demir D, Cevikol C, Meric Bilekdemir A, et al. Assessment of
women who applied for the uterine transplant project as potential candidates for uterus transplantation. The
journal of obstetrics and gynaecology research. 2015;41(1):12-6.
12. Enskog A, Johannesson L, Chai DC, Dahm-Kahler P, Marcickiewicz J, Nyachieo A, et al. Uterus
transplantation in the baboon: methodology and long-term function after auto-transplantation. Human
reproduction (Oxford, England). 2010;25(8):1980-7.
13. Avison DL, DeFaria W, Tryphonopoulos P, Tekin A, Attia GR, Takahashi H, et al. Heterotopic uterus
transplantation in a swine model. Transplantation. 2009;88(4):465-9.
14. Brannstrom M, Johannesson L, Dahm-Kahler P, Enskog A, Molne J, Kvarnstrom N, et al. First clinical
uterus transplantation trial: a six-month report. Fertility and sterility. 2014;101(5):1228-36.
15. Johannesson L, Enskog A, Molne J, Diaz-Garcia C, Hanafy A, Dahm-Kahler P, et al. Preclinical report
on allogeneic uterus transplantation in non-human primates. Human reproduction (Oxford, England).
2013;28(1):189-98.
16. Johannesson L, Enskog A, Dahm-Kahler P, Hanafy A, Chai DC, Mwenda JM, et al. Uterus
transplantation in a non-human primate: long-term follow-up after autologous transplantation. Human
reproduction (Oxford, England). 2012;27(6):1640-8.
17. Brannstrom M, Johannesson L, Bokstrom H, Kvarnstrom N, Molne J, Dahm-Kahler P, et al. Livebirth
after uterus transplantation. Lancet. 2014.
18. Mihara M, Kisu I, Hara H, Iida T, Araki J, Shim T, et al. Uterine autotransplantation in cynomolgus
macaques: the first case of pregnancy and delivery. Human reproduction (Oxford, England). 2012;27(8):2332-40.
19. Gauthier T, Piver P, Pichon N, Bibes R, Guillaudeau A, Piccardo A, et al. Uterus retrieval process from
brain dead donors. Fertility and sterility. 2014.
20. Johannesson L, Diaz-Garcia C, Leonhardt H, Dahm-Kahler P, Marcickiewicz J, Olausson M, et al.
Vascular pedicle lengths after hysterectomy: toward future human uterus transplantation. Obstetrics and
gynecology. 2012;119(6):1219-25.
21. Wranning CA, Akhi SN, Diaz-Garcia C, Brannstrom M. Pregnancy after syngeneic uterus
transplantation and spontaneous mating in the rat. Human reproduction (Oxford, England). 2011;26(3):553-8.
22. Gauthier T, Bertin F, Fourcade L, Maubon A, Saint Marcoux F, Piver P, et al. Uterine
allotransplantation in ewes using an aortocava patch. Human reproduction (Oxford, England).
2011;26(11):3028-36.
23. Zhordania IF, Gotsiridze OA. Autotransplantation of the uterus into the omentum. International journal
of fertility. 1963;8:849-57.
Page 59
52
24. Yonemoto RH, Du Sold WD, Deliman RM. Homotransplantation of uterus and ovaries in dogs. A
preliminary report. American journal of obstetrics and gynecology. 1969;104(8):1143-51.
25. Wingate MB, Karasewich E, Wingate L, Lauchian S, Ray M. Experimental uterotubovarian
homotransplantation in the dog. American journal of obstetrics and gynecology. 1970;106(8):1171-6.
26. Barzilai A, Paldi E, Gal D, Hampel N. Autotransplantation of the uterus and ovaries in dogs. Israel
journal of medical sciences. 1973;9(1):49-52.
27. Paldi E, Gal D, Barzilai A, Hampel N, Malberger E. Genital organs. Auto and homotransplantation in
forty dogs. International journal of fertility. 1975;20(1):5-12.
28. Scott JR, Pitkin RM, Yannone ME. Transplantation of the primate uterus. Surgery, gynecology &
obstetrics. 1971;133(3):414-8.
29. Bland KP. Implantation and early pregnancy in the autotransplanted uterus of the guinea-pig. Journal of
reproduction and fertility. 1972;28(1):103-4.
30. Baird DT, Land RB, Scaramuzzi RJ, Wheeler AG. Functional assessment of the autotransplanted uterus
and ovary in the ewe. Proceedings of the Royal Society of London Series B, Containing papers of a Biological
character Royal Society (Great Britain). 1976;192(1109):463-74.
31. Confino E, Vermesh M, Thomas W, Jr., Gleicher N. Non-vascular transplantation of the rabbit uterus.
International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of
Gynaecology and Obstetrics. 1986;24(4):321-5.
32. Fageeh W, Raffa H, Jabbad H, Marzouki A. Transplantation of the human uterus. International journal
of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of Gynaecology and Obstetrics.
2002;76(3):245-51.
33. Olausson M, Johannesson L, Brattgard D, Diaz-Garcia C, Lundmark C, Groth K, et al. Ethics of uterus
transplantation with live donors. Fertility and sterility. 2014;102(1):40-3.
34. Racho El-Akouri R, Kurlberg G, Dindelegan G, Molne J, Wallin A, Brannstrom M. Heterotopic uterine
transplantation by vascular anastomosis in the mouse. The Journal of endocrinology. 2002;174(2):157-66.
35. Racho El-Akouri R, Wranning CA, Molne J, Kurlberg G, Brannstrom M. Pregnancy in transplanted
mouse uterus after long-term cold ischaemic preservation. Human reproduction (Oxford, England).
2003;18(10):2024-30.
36. Saso S, Petts G, Thum MY, Corless D, Boyd M, Noakes D, et al. Achieving uterine auto-transplantation
in a sheep model using iliac vessel anastomosis: a short-term viability study. Acta obstetricia et gynecologica
Scandinavica. 2015;94(3):245-52.
37. Mihara M, Kisu I, Hara H, Iida T, Yamamoto T, Araki J, et al. Uterus autotransplantation in
cynomolgus macaques: intraoperative evaluation of uterine blood flow using indocyanine green. Human
reproduction (Oxford, England). 2011;26(11):3019-27.
38. Kisu I, Banno K, Mihara M, Lin LY, Tsuji K, Yanokura M, et al. Indocyanine green fluorescence
imaging for evaluation of uterine blood flow in cynomolgus macaque. PloS one. 2012;7(4):e35124.
39. Johannesson L, Kvarnstrom N, Molne J, Dahm-Kahler P, Enskog A, Diaz-Garcia C, et al. Uterus
transplantation trial: 1-year outcome. Fertility and sterility. 2015;103(1):199-204.
40. Ozkan O, Akar ME, Ozkan O, Erdogan O, Hadimioglu N, Yilmaz M, et al. Preliminary results of the
first human uterus transplantation from a multiorgan donor. Fertility and sterility. 2013;99(2):470-6.
41. Farrell RM, Falcone T. Uterine transplant: new medical and ethical considerations. Lancet. 2014.
42. Erman Akar M, Ozkan O, Aydinuraz B, Dirican K, Cincik M, Mendilcioglu I, et al. Clinical pregnancy
after uterus transplantation. Fertility and sterility. 2013;100(5):1358-63.
43. Ozkan O, Akar ME, Erdogan O, Ozkan O, Hadimioglu N. Uterus transplantation from a deceased donor.
Fertility and sterility. 2013;100(6):e41.
44. Bernstein IM, Ziegler WF, Leavitt T, Badger GJ. Uterine artery hemodynamic adaptations through the
menstrual cycle into early pregnancy. Obstetrics and gynecology. 2002;99(4):620-4.
45. Benagiano G, Landeweerd L, Brosens I. Medical and ethical considerations in uterus transplantation.
International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International Federation of
Gynaecology and Obstetrics. 2013;123(2):173-7.
46. Watson CJ, Dark JH. Organ transplantation: historical perspective and current practice. British journal
of anaesthesia. 2012;108 Suppl 1:i29-42.
47. Lopez-Neblina F, Toledo-Pereyra LH. Phosphoregulation of signal transduction pathways in ischemia
and reperfusion. The Journal of surgical research. 2006;134(2):292-9.
48. McAnulty JF. Hypothermic organ preservation by static storage methods: Current status and a view to
the future. Cryobiology. 2010;60(3 Suppl):S13-9.
49. Kayyali US, Donaldson C, Huang H, Abdelnour R, Hassoun PM. Phosphorylation of xanthine
dehydrogenase/oxidase in hypoxia. The Journal of biological chemistry. 2001;276(17):14359-65.
50. Land WG. Emerging role of innate immunity in organ transplantation: part I: evolution of innate
immunity and oxidative allograft injury. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):60-72.
Page 60
53
51. Wranning CA, Molne J, El-Akouri RR, Kurlberg G, Brannstrom M. Short-term ischaemic storage of
human uterine myometrium--basic studies towards uterine transplantation. Human reproduction (Oxford,
England). 2005;20(10):2736-44.
52. Arslan F, Keogh B, McGuirk P, Parker AE. TLR2 and TLR4 in ischemia reperfusion injury. Mediators
of inflammation. 2010;2010:704202.
53. Land WG. Emerging role of innate immunity in organ transplantation part III: the quest for transplant
tolerance via prevention of oxidative allograft injury and its consequences. Transplantation reviews (Orlando,
Fla). 2012;26(2):88-102.
54. Henry SD, Guarrera JV. Protective effects of hypothermic ex vivo perfusion on ischemia/reperfusion
injury and transplant outcomes. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):163-75.
55. Del Priore G, Stega J, Sieunarine K, Ungar L, Smith JR. Human uterus retrieval from a multi-organ
donor. Obstetrics and gynecology. 2007;109(1):101-4.
56. Fuller BJ, Lee CY. Hypothermic perfusion preservation: the future of organ preservation revisited?
Cryobiology. 2007;54(2):129-45.
57. Taylor MJ, Baicu SC. Current state of hypothermic machine perfusion preservation of organs: The
clinical perspective. Cryobiology. 2010;60(3 Suppl):S20-35.
58. Land WG. Emerging role of innate immunity in organ transplantation part II: potential of damage-
associated molecular patterns to generate immunostimulatory dendritic cells. Transplantation reviews (Orlando,
Fla). 2012;26(2):73-87.
59. Vogel T, Brockmann JG, Coussios C, Friend PJ. The role of normothermic extracorporeal perfusion in
minimizing ischemia reperfusion injury. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):156-62.
60. Bol M, Van Geyt C, Baert S, Decrock E, Wang N, De Bock M, et al. Inhibiting connexin channels
protects against cryopreservation-induced cell death in human blood vessels. European journal of vascular and
endovascular surgery : the official journal of the European Society for Vascular Surgery. 2013;45(4):382-90.
61. Del Priore G, Saso S, Meslin EM, Tzakis A, Brannstrom M, Clarke A, et al. Uterine transplantation--a
real possibility? The Indianapolis consensus. Human reproduction (Oxford, England). 2013;28(2):288-91.
62. Floerchinger B, Oberhuber R, Tullius SG. Effects of brain death on organ quality and transplant
outcome. Transplantation reviews (Orlando, Fla). 2012;26(2):54-9.
63. Johannesson L, Enskog A. Experimental uterus transplantation. Best practice & research Clinical
obstetrics & gynaecology. 2014;28(8):1198-210.
64. Catsanos R, Rogers W, Lotz M. The ethics of uterus transplantation. Bioethics. 2013;27(2):65-73.
65. Cousineau TM, Domar AD. Psychological impact of infertility. Best practice & research Clinical
obstetrics & gynaecology. 2007;21(2):293-308.
66. Lefkowitz A, Edwards M, Balayla J. Ethical considerations in the era of the uterine transplant: an
update of the Montreal Criteria for the Ethical Feasibility of Uterine Transplantation. Fertility and sterility.
2013;100(4):924-6.
67. Milliez J. Uterine transplantation FIGO Committee for the Ethical Aspects of Human Reproduction and
Women's Health. International journal of gynaecology and obstetrics: the official organ of the International
Federation of Gynaecology and Obstetrics. 2009;106(3):270.
68. Moore FD. Ethical problems special to surgery: surgical teaching, surgical innovation, and the surgeon
in managed care. Archives of surgery (Chicago, Ill : 1960). 2000;135(1):14-6.
69. McCulloch P, Altman DG, Campbell WB, Flum DR, Glasziou P, Marshall JC, et al. No surgical
innovation without evaluation: the IDEAL recommendations. Lancet. 2009;374(9695):1105-12.
70. Tieu MM. Altruistic surrogacy: the necessary objectification of surrogate mothers. Journal of medical
ethics. 2009;35(3):171-5.
71. Arora KS, Blake V. Uterus transplantation: ethical and regulatory challenges. Journal of medical ethics.
2014;40(6):396-400.
72. Beski S, Gorgy A, Venkat G, Craft IL, Edmonds K. Gestational surrogacy: a feasible option for patients
with Rokitansky syndrome. Human reproduction (Oxford, England). 2000;15(11):2326-8.
73. Petrozza JC, Gray MR, Davis AJ, Reindollar RH. Congenital absence of the uterus and vagina is not
commonly transmitted as a dominant genetic trait: outcomes of surrogate pregnancies. Fertility and sterility.
1997;67(2):387-9.
74. Brinsden PR. Gestational surrogacy. Human reproduction update. 2003;9(5):483-91.
75. Winkel E, Roumen FJ, Dermout SM. [IVF surrogacy after embryo transfer abroad. Dilemmas of
pregnancy follow-up]. Nederlands tijdschrift voor geneeskunde. 2010;154:A1777.
76. Saso S, Bracewell-Milnes T, Ismail L, Hamed AH, Thum MY, Ghaem-Maghami S, et al. Psychological
assessment tool for patients diagnosed with absolute uterine factor infertility and planning to undergo uterine
transplantation. Journal of obstetrics and gynaecology : the journal of the Institute of Obstetrics and
Gynaecology. 2014;34(6):504-7.
Page 61
BIJLAGEN
Bijlage 1: Oorzaken van AUFI (5)
Copyright License Number: 3584230979452
Page 62
Bijlage 2: Oorzaken en prevalentie van AUFI die in aanmerking komen voor behandeling
met uterustransplantatie (9)
Copyright License Number: 3584231330015
Page 63
Bijlage 3: Update van de Montreal Criteria (66)
Copyright License Number: 3584230079883
Page 64
Bijlage 4: Preoperatieve medische onderzoekingen van recipiënten en donoren (14)
Copyright License Number: 3594251055290
Page 65
Bijlage 5: Verklaring van vertrouwelijkheid en overdracht van recht