Aus der Medizinischen Klinik 1 der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Neurath Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen Hashimoto-Thyreoiditis, psychischen Störungen und genetischen Varianten des Katecholamin-, Serotonin- und Folat- bzw. Homocystein-Stoffwechsels Inaugural-Dissertation zur Erlangung der Doktorwürde der Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg vorgelegt von Angelika Schwab, geb. Novoseltseva, aus Belgorod
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Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen Hashimoto ... · MTHFR 677 C/C and COMT A/A and hashimoto-thyreoiditis. In hashimoto-patients the gene-polymorphism MTHFR 1298 C/C
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Aus der Medizinischen Klinik 1
der
Friedrich-Alexander-Universität Erlangen-Nürnberg
Direktor: Prof. Dr. med. M. F. Neurath
Untersuchung möglicher Zusammenhänge zwischen
Hashimoto-Thyreoiditis, psychischen Störungen
und genetischen Varianten
des Katecholamin-, Serotonin- und Folat-
bzw. Homocystein-Stoffwechsels
Inaugural-Dissertation
zur Erlangung der Doktorwürde
der Medizinischen Fakultät
der
Friedrich-Alexander-Universität
Erlangen-Nürnberg
vorgelegt von
Angelika Schwab, geb. Novoseltseva,
aus
Belgorod
Gedruckt mit Erlaubnis der
Medizinischen Fakultät der Friedrich-Alexander-Universität
3. Probanden, Material und Methoden .................................................. 29
3.1 Probanden ............................................................................................................. 29 3.1.1 Rekrutierung und Gruppeneinteilung ......................................................................29 3.1.2 Aufklärung und Ethikkommission ............................................................................30 3.1.3 Ein- und Ausschlusskriterien für Probanden..........................................................30 3.1.4 Anamnese, Testung und Untersuchung der Probanden......................................30
3.3. Material und Methoden....................................................................................... 37 3.3.1 Sterilisieren .................................................................................................................37 3.3.2 DNS-Extraktion aus EDTA-Blut ...............................................................................37
3.3.2.1 Verwendete Geräte und Materialien für DNS-Extraktion .............................40 3.3.3 Polymerase – Ketten – Reaktion (PCR) .................................................................40
3.3.3.1 Erstellung des Reaktionsansatzes ..................................................................41
3.3.3.2 PCR-Primer für DNS-Amplifizierung: ..............................................................42 3.3.3.3 PCR-Protokolle...................................................................................................43 3.3.3.4. Primerbedingungen ..........................................................................................44 3.3.3.5 Verwendete Geräte und Materialien für die PCR:.........................................44
3.3.4 Verdau des PCR-Produkts .......................................................................................45 3.3.4.1 Protokolle des PCR-Verdaus ...........................................................................45 3.3.4.2 Reaktionsansatz für den PCR-Verdau............................................................46 3.3.4.3 Restriktionsenzyme und dazugehörige Puffer...............................................46
3.3.5 Agarose-Gelelektrophorese......................................................................................48 3.3.5.1 Erstellung des Agarosegels..............................................................................49 3.3.5.2 Gelelektophorese ...............................................................................................50 3.3.5.3 Standard für die Gelelektrophorese ................................................................50 3.3.5.4 Geräte und Materialien für die Gelelektrophorese ........................................51
3.3.6 Sonstige verwendete Geräte und Materialien........................................................52
4.4 Zusammenhänge zwischen Ergebnissen der psychologischen Testung und dem Genotyp ............................................................................................................... 76
4.4.1 Nicht signifikante Ergebnisse ...................................................................................76 4.4.2 Signifikanter Zusammenhang: HAMD und MTHFR 1298 ....................................76
5.4 Diskussion der Ergebnisse der Genotypisierung und der Zusammenhänge zwischen Genotyp und Psychometrie ..................................................................... 84
Bei Patienten mit Hashimoto-Thyreoiditis beobachtet man ein gehäuftes
Auftreten von Depressionen und Angststörungen. Bei der Genese der
affektiven Störungen und Angststörungen spielen der Katecholamin- und
Serotoninhaushalt eine wichtige Rolle. Auch das Folat-/Homocystein-
system wird mittlerweile mit Depression und Angststörung in Verbindung
gebracht. Bei der Erforschung der genetischen Ursache der psychischen
Störungen werden besonders die Genpolymorphismen COMT G/G,
5-HTR1A G/G, s-Allel des 5-HTTLPR, MTHFR 677 T/T und MTHFR 1298
C/C mit Depressionen und Angststörungen assoziiert. Mittels dieser
Studie soll der Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
Depression bzw. Angststörung anhand von Genpolymorphismen und
psychometrischer Tests untersucht werden.
Methoden:
In der vorliegenden Studie wurden 67 Hashimoto-Patienten mit 30 Patien-
ten verglichen, die an einer euthyreoten Struma leiden. Bei der psycho-
metrischen Testung wurden Persönlichkeitsausprägungen mittels FPI,
Einstellungen zum Körperbild mittels FKB-20, Depressionen mittels BDI
und HAMD sowie Angststörungen mittels STAI und HAMA untersucht. Die
genetische Untersuchung fand mit DNS aus Patientenvollblut statt. Dabei
wurden mittels PCR die Polymorphismen folgender Gene untersucht:
COMT aus dem Katecholaminhaushalt, 5-HTR1A und 5-HTTLPR aus dem
Serotoninhaushalt sowie MTHFR 677 und MTHFR 1298 aus dem Folat-
/Homocysteinhaushalt. Im Anschluss wurden die Ergebnisse der psycho-
metrischen Testverfahren und der Genotypisierung statistisch korreliert.
2
Ergebnisse und Beobachtungen:
Bei Hashimoto-Patienten konnte im Vergleich zur Kontrollgruppe ein
signifikanter Unterschied im HAMD und BDI (Depressionen) wie auch im
HAMA (Angst) nachgewiesen werden. Außerdem zeigten Hashimoto-
Patienten ein verändertes FPI-Profil bzgl. der Merkmale Lebenszufrieden-
heit, körperliche Beschwerden, Gesundheitssorgen und Emotionalität.
Dabei war auffällig, dass die Testergebnisse bei der Hashimoto-Gruppe
mit länger vorbestehender Diagnose besonders negativ ausfielen. Die
Hashimoto-Patienten weisen im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant
häufiger den Genpolymorphismus MTHFR 677 C/C und COMT A/A auf.
Hashimoto-Patienten mit dem Genpolymorphismus MTHFR 1298 C/C
zeigen gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten eine depressivere
Symptomatik. Heterozygote Hashimoto-Patienten mit der Ausprägung
MTHFR 1298 A/C haben die geringste Depressivität.
Praktische Schlussfolgerungen:
In der psychometrischen Testung konnte der Zusammenhang zwischen
Hashimoto-Thyreoiditis und Depression bzw. Angstsymptomatik bestätigt
werden. Bei Patienten mit länger vorbestehender Diagnose scheint die
Symptomatik besonders ausgeprägt zu sein. Die Hashimoto-Thyreoiditis
scheint im Zusammenhang zu den Genpolymorphismen MTHFR 677 C/C
und COMT A/A zu stehen. Diese Polymorphismen konnten jedoch nicht in
einen Zusammenhang mit depressiver Symptomatik bzw. Angststörung
bei Hashimoto-Patienten gebracht werden. Bei Hashimoto-Patienten
könnte der Genpolymorphismus MTHFR 1298 C/C mit der Pathogenese
von Depressionen vergesellschaftet sein. Insgesamt scheinen besonders
die Genpolymorphismen des Folat-/Homocysteinsystems eine Rolle bei
Hashimoto, Depression und Angststörungen zu spielen.
3
Backgrounds and intentions:
Patients with hashimoto-thyreoiditis often suffer from depression and
anxiety disorders. These psychiatric diseases show a strong association
with the activity of Katecholamines and serotonin. The folate/-
homocysteine-system also seems to be involved in the etiology of depres-
sions and anxiety disorders. Especially the gene-polymorphisms COMT
G/G (Katecholamine-system), 5-HTR1A G/G and s-allele of
5-HTTLPR (serotonin-system), MTHFR 677 T/T and MTHFR 1298 C/C
(folate/homocysteine-system) are reported to have an association to
depressions and anxiety disorders. The intention of this study is to corre-
late gene-polymorphisms with psychological findings in patients suffering
from hashimoto-thyreoiditis.
Methodology:
In this study, 67 patients with hashimoto-thyreoiditis were compared with
30 patients with euthyroid goitre. Psychometric tests were used to evalu-
ate personality traits (FPI), body perception (FKB-20), depression (BDI,
HAMD), and anxiety (STAI, HAMA). For genetic analysis, DNA from
patients` blood was screened for the following polymorphisms by PCR:
COMT, 5-HTR1A, 5-HTTLPR, MTHFR 677 and MTHFR 1298. Further-
more, results of the psychometric tests and polymorphisms were statisti-
cally correlated.
Findings:
Hashimoto-patients show an increased predisposition to depression in BDI
and HAMD, an increased predisposition to anxiety in HAMA and differ-
ences in FPI-scales. The results of the psychometric tests of long-term
hashimoto-patients were more distinct. There is an increased incidence of
MTHFR 677 C/C and COMT A/A in hashimoto-patients compared to the
goitre-patients. Hashimoto-patients with the gene-polymorphism MTHFR
1298 C/C are more depressive than the other hashimoto-patients.
4
Conclusions: In the psychometric tests, the association between hashi-
moto-thyreoiditis and depression and anxiety could be verified. Patients
with long-term hashimoto-thyreoiditis have more pronounced symptoms.
There seems to be an association between the gene-polymorphisms
MTHFR 677 C/C and COMT A/A and hashimoto-thyreoiditis. In hashimoto-
patients the gene-polymorphism MTHFR 1298 C/C could be associated
with the etiology of deprssion. In this study, especially the gene-
polymorphisms of the folate/homocysteine system seem to play a role in
hashimoto-thyreoiditis and associated depression and anxiety disorders.
5
1. Einleitung
1.1 Ziele der Arbeit
Seit vielen Jahren ist der enge Zusammenhang zwischen Erkrankungen
der Schilddrüse und affektiven Störungen gut bekannt. In der vorliegenden
Arbeit soll zum einen durch psychometrische Testverfahren der bereits
vorbeschriebene Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
affektiven Störungen bzw. Angststörungen bestätigt werden, wobei hier
auch die Dauer der Erkrankung an Hashimoto-Thyreoiditis berücksichtigt
wird, zum anderen soll durch Analyse mehrerer Polymorphismen unter-
sucht werden, ob eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von
affektiven Störungen und Angststörungen bei Hashimoto-Patienten
vorhanden ist.
1.2 Überblick über die Schilddrüse und ihre Funktion
Die Schilddrüse befindet sich etwas unterhalb des Kehlkopfes und besteht
aus zwei Lobuli, die neben der Trachea liegen und durch einen schmalen
Isthmus verbunden sind, so dass die Form der Schilddrüse an einen
Schmetterling erinnert. Die funktionelle Einheit ist der Schilddrüsenfollikel,
in dessen Mitte sich das Kolloid, die Speicherform der Schilddrüsenhor-
mone, befindet. Die Follikel sind von einem einschichtigen Epithel ausge-
kleidet, dessen Zellen das jodtyrosinhaltige Thyreoglobulin (TG) syntheti-
sieren, ein Prohormon der Schilddrüsenhormone (s. Abbildung 1). Zwi-
schen den Follikeln liegen vereinzelt parafollikuläre C-Zellen, die das
Peptidhormon Calcitonin produzieren.
Abbildung 1: Normale Schilddrüse; unter-schiedlich große Follikel aus-gekleidet durch ein flaches bis kubisches Epithel. Das Lumen ist gefüllt mit dunkel gefärbtem Kolloid, Färbung HE (Institut für Pathologie Basel)
Die Hashimoto-Thyreoiditis ist eine Autoimmunerkrankung der Schilddrüse
(Autoimmunthyreopathie) Sie wird auch als chronisch-lymphozytäre
Thyreoiditis bezeichnet (Auinger et al.), da man histologisch eine Infiltrati-
on der Schilddrüse durch Lymphozyten und Plasmazellen sieht (Curran &
Crocker) (s. Abbildung 2).
Das Krankheitsbild wurde erstmals im Jahre 1912 von dem in Berlin
tätigen japanischen Chirurgen Hakaru Hashimoto beschrieben (Amino et
al., 2002). Die autoimmune Pathogenese der Hashimoto-Thyreoiditis
wurde jedoch erst 1956 erforscht (Campbell et al., 1956).
1.3.1 Ätiologie
Die Ätiologie der Autoimmunthyreoiditis ist in sporadischen Fällen meist
unklar (Auinger et al.). Man geht heute jedoch davon aus, dass es ein
Zusammenspiel zwischen genetischer Disposition und äußeren Einflüssen
gibt (Chistiakov, 2005). Es wurden folgende äußere Trigger einer Autoim-
munthyreoiditis beschrieben: Stress (Auinger et al.), bakterielle und virale
Infektionen (Mine et al., 1996; Tomer & Davies, 1993), Therapie mit
Interferon alpha (Kakizaki et al., 1999; Murakami et al., 1999), Langzeit-
Lithium-Therapie (Bocchetta & Loviselli, 2006; Bocchetta et al., 2001),
Amiodaron-Therapie (Ursella et al., 2006) und wahrscheinlich Schwanger-
schaft (Jurczynska & Zieleniewski, 2004). Der wichtigste Faktor für die
Abbildung 2: chronische lymphozytäre Thy-reoiditis Hashimoto; zahlreiche Lymphozyten und Plasmazel-len infiltrieren das interfolliku-läre Stroma und das Follikel-epithel. Kolloid ist teilweise nur noch spärlich oder gar nicht mehr vorhanden. (Institut für Pathologie Basel)
Zum Zeitpunkt der Befragung wurde von den Probanden der beiden
Hashimoto-Gruppen viel häufiger eine bereits vorhandene Depression
angegeben als von den Probanden der Kontrollgruppe (Struma). Die
Verteilung der Depression zeigt eine signifikante Abweichung von der zu
erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung (s. obige Tabelle und Abbildung 5)
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3
ja
nein
nicht bekannt
Abbildung 5: Depressionserkrankungen in den drei Gruppen. Das Balkendiagramm zeigt den prozentualen Anteil der Patienten in den drei Gruppen in Bezug auf eine bereits bekannte Depressionserkrankung (Chi-Quadrat-Wert (2) = 9,93, Freiheitsfaktor (df) = 4, p = 0,04)
Depression
56
Bei der Verteilung einer bereits vordiagnostizierten Angststörung konnte
anhand des Chi-Quadrat-Tests kein signifikanter Unterschied zwischen
den Gruppen festgestellt werden (2 = 4,47, df = 4, p = 0,35).
Mittels des Kolmogorov-Smirnov-Anpassungstests wurde das Alter der
Studienpopulation auf Normalverteilung überprüft mit dem Ergebnis, dass
eine Normalverteilteilung (Signifikanz p = 0,2) für das gesamte Studienkol-
lektiv nicht abgelehnt werden kann (s. Abbildung 6). Damit ist die Alters-
verteilung der untersuchten Population symmetrisch. Zusätzlich wurde das
Alter der einzelnen Studiengruppen auf Normalverteilung untersucht:
normalverteilt sind Gruppe 1 (p = 0,2) und Gruppe 3 (p = 0,2), keine
Altersnormalverteilung findet man in Gruppe 2 (p = 0,03).
Gruppe 1 Gruppe 2 Gruppe 3 gesamt
Alter - Minimum 17 32 25 17
Alter – Maximum 66 68 75 75
Alter – Mittelwert 40,47 45,90 50,41 44,60
Alter – Standard-
abweichung
10,85
9,65
13,81
12,29
20 30 40 50 60 70
Alter am Untersuchungstag
0
5
10
15
20
An
zah
l de
r P
rob
and
en
Abbildung 6: Das Histogramm zeigt die Altersver-teilung der Patienten am Untersu-chungstag. (Mittelwert 44,60 Std.-Abw. 12,29 N 96 (von einem Probanden fehlt die Altersangabe). Eingezeichnet ist die Normalvertei-lungskurve
57
4.1.3 Schilddrüsenfunktion der Studienpopulation
Die Hashimoto-Patienten sowohl aus Gruppe 1 als auch aus Gruppe 2
waren zum Untersuchungszeitpunkt euthyreot eingestellt.
TSH (µE/ml) fT3 (pmol/l) fT4 (pmol/l)
Normwerte 0,35-5,5 3,5-8,1 10-25
Mittelwerte für Gruppe 1 2,38 5,09 17,24
Mittelwerte für Gruppe 2 0,44 5,46 18,65
Bei der Kontrollgruppe war die Voraussetzung für die Teilnahme eine
euthyreot eingestellte Struma.
Es waren keine Zusammenhänge zwischen dem Auftreten von anti-TPO-
AK und Depressionen bzw. Angststörungen erkennbar (Daten nicht
gezeigt).
4.2 Auswertung der psychometrischen Testverfahren
4.2.1 Angst
Es konnte bereits nachgewiesen werden, dass es einen Zusammenhang
zwischen Hashimoto-Erkrankung und dem Auftreten von Angststörungen
gibt (Carta et al., 2005). In unserer Studie wurden zur Untersuchung der
Angst eines Probanden das State-Trait-Angstinventar und die Hamilton
Anxiety Scale angewendet. Je höher der Summenwert des jeweiligen
Tests ist, desto stärker ausgeprägt ist das Vorhandensein von Angst.
58
4.2.1.1 State-Trait-Angstinventar (STAI)
Im STAI konnte mittels ANOVA kein signifikanter Unterschied bezüglich
„Angst als Zustand“ zwischen den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-
Gruppe nachgewiesen werden (s. Abbildung 7).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
ST
AI_
stat
e_S
um
men
wer
t
80
60
40
20
0
36
Abbildung 7: Schwere der Angsterkrankung, erstellt anhand der Summenwerte im STAI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, Varianz (F) = 2,18, p = 0,12).
Die Boxplots sind durch den Median unterteilt und zeigen darüber und darunter den Bereich in dem jeweils 25% der Werte liegen. Ein Boxplot erstreckt sich also über die Länge von 50% der Messwerte. Der nach oben verlaufende Whisker zeigt das 97,5% Quantil und der nach unten verlaufende das 2,5% Quantil. Ausreißer sind durch Kreise (milde Ausreißer) oder Sterne (extreme Ausreißer) gekennzeichnet.
4.2.1.2 Hamilton Anxiety Scale (HAMA)
Im HAMA konnte mittels ANOVA sowohl für die somatische Angst (s.
Abbildung 8a) als auch psychische Angst (s. Abbildung 8b) ein signifikan-
ter Unterschied zwischen den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-
Gruppe nachgewiesen werden.
59
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte der somati-
schen Angst bei den Struma-Patienten signifikant geringer waren als die
Summenwerte bei der Gruppe 1. (Mittlere Differenz = -4,12, p = 0,02) und
hoch signifikant geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2 (Mittlere
Differenz = -7,85, p < 0,01).
Bei den Hashimoto-Patienten war also die somatische Angst insgesamt
signifikant höher und besonders deutlich ausgeprägt bei den Hashimoto-
Patienten mit bereits länger vorbestehender Diagnose.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
HA
MA
_Su
mm
enw
ert_
som
atis
che
An
gst
25
20
15
10
5
0
92
67
Abbildung 8a: Schwere der somatischen Angst. Erstellt anhand der Summenwerte im HAMA_somatische Angst. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 9,39, p < 0,01).
Für die Summenwerte der psychischen Angst zeigten sich in den Post-
Hoc-Tests bei den Struma-Patienten hoch signifikant geringere Ergebnis-
se als bei der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -4,53, p < 0,01) und hoch
signifikant geringere Ergebnisse als bei der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =
-7,00, p < 0,01).
60
Bei den Hashimoto-Patienten war also die psychische Angst insgesamt
hoch signifikant höher.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
HA
MA
_Su
mm
enw
ert_
psy
chis
che
An
gst
25
20
15
10
5
0
70
Abbildung 8b: Schwere der psychischen Angst, erstellt anhand der Summenwerte im HAMA psychische Angst. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 9,86, p < 0,01).
4.2.2 Depression
Es konnte ebenfalls bereits nachgewiesen werden, dass es einen Zu-
sammenhang zwischen Hashimoto-Erkrankung und dem Auftreten von
depressiven Störungen gibt (Carta et al., 2005). In unserer Studie wurden
zur Untersuchung der Ausprägung einer Depression eines Probanden die
Hamilton Depression Scale und das Beck-Depressions-Inventar ange-
wendet. Je höher der Summenwert des jeweiligen Tests ist, desto stärker
ausgeprägter ist das Vorhandensein einer Depression.
4.2.2.1 Hamilton Depression Scale (HAMD)
Im HAMD konnte mittels ANOVA ein signifikanter Unterschied zwischen
den Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-Gruppe nachgewiesen werden
(s. Abbildung 9).
61
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte bei den
Struma-Patienten signifikant geringer waren als die Summenwerte
bei der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -4,89, p = 0,02) und
hoch signifikant geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2
(Mittlere Differenz = -8,69, p < 0,01).
Bei den Hashimoto-Patienten war also die depressive Ausprägung
insgesamt signifikant höher und besonders deutlich ausgeprägt bei den
Hashimoto-Patienten mit bereits länger vorbestehender Diagnose.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
HA
MD
_Su
mm
enw
ert
40
30
20
10
0
9
5
Abbildung 9: Schwere der Depressivität, erstellt anhand der Summenwerte im HAMD. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 8,90, p < 0,01).
4.2.2.2 Beck-Depressions-Inventar (BDI)
Im BDI konnte mittels ANOVA ein signifikanter Unterschied zwischen den
Hashimoto-Gruppen und der Kontroll-Gruppe nachgewiesen werden (s.
Abbildung 10).
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Summenwerte bei den
Struma-Patienten signifikant geringer waren als die Summenwerte bei der
Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -5,23, p = 0,02) und hoch signifikant
geringer als die Summenwerte bei der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =
-9,182, p < 0,01).
62
Bei den Hashimoto-Patienten war also auch in diesem Test die depressive
Ausprägung insgesamt signifikant höher und besonders deutlich ausge-
prägt bei den Hashimoto-Patienten mit bereits länger vorbestehender
Diagnose.
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
BD
I_S
um
men
wer
t
40
30
20
10
0
94
66
Abbildung 10: Schwere der Depressivität, erstellt anhand der Summenwerte im BDI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 10,0, p < 0,01).
4.2.3 Freiburger Persönlichkeitsinventar (FPI-R)
Ein möglicher Zusammenhang zwischen Persönlichkeitseigenschaften
und der Hashimoto-Thyreoiditis wurde bisher noch nicht untersucht. Da
aber bei Hashimoto-Patienten Depressionen und Angststörungen nach-
weislich gehäuft auftreten, stellten wir uns die Frage, ob sich diese
Patienten in ihren Persönlichkeitseigenschaften auffallend von der Kon-
trollgruppe unterscheiden. Für diese Fragestellung verwendeten wir in der
vorliegenden Studie das Freiburger Persönlichkeitsinventar und unter-
suchten die Patienten damit auf 12 Persönlichkeitsmerkmale. In der
ANOVA sah man in den Skalen für Lebenszufriedenheit, Aggressivität,
körperliche Beschwerden, Gesundheitssorgen und Emotionalität einen
signifikanten Unterschied zwischen den drei Gruppen.
63
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich, dass die Lebenszufriedenheit in der
Struma-Gruppe signifikant höher bewertet wurde als bei Gruppe 1 (Mittle-
re Differenz = 1,16, p = 0,03) und hoch signifikant höher als bei Gruppe 2
(Mittlere Differenz = 1,6, p = 0,01) (s. Abbildung 11a).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_1_
Leb
ensz
ufr
ied
enh
eit_
Sta
nin
e
10
8
6
4
2
0
54
44
30
Abbilung 11a: Lebenszufriedenheit, erstellt anhand der Verteilung der Summenwerte bzgl. „Lebenszufriedenheit“ des FPI (eingeteilt nach Statinen) in den drei Gruppen (df = 2, F = 5,38, p = 0,01).
64
Obwohl mittels ANOVA in der Kategorie „Aggressivität“ ein signifikanter
Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt wurde, konnte dieser in
den Post-Hoc-Tests nicht verifiziert werden (Mittlere Differenz = +/-0,3; +/-
0.14; +/-0,17, p = 1,00) (s. Abbildung 11b).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_6_
Ag
gre
ssiv
ität
_Sta
nin
e
10
8
6
4
2
0
58
45
Abbildung 11b: Aggressivität, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Aggressivität“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Aggres-sivität (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 0,06, p = 0,95).
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen
den Gruppen in der Bewertung des Parameters „körperliche Beschwer-
den“. Patienten der Struma-Gruppe gaben signifikant weniger körperliche
Beschwerden an als Patienten der Gruppe 1 (Mittlere Differenz = -1,22,
p = 0,02) und der Gruppe 2 (Mittlere Differenz = -1,39, p = 0,04) (s.
Abbildung 11c).
65
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_8_
körp
erlic
he_
Bes
chw
erd
en_S
tan
ine
10
8
6
4
2
0
Abbildung 11c: Körperliche Beschwerden, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „körperliche Beschwerden“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der körperlichen Beschwerden (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 4,68, p = 0,01).
In den Post-Hoc-Tests zeigte sich ebenfalls ein signifikanter Unterschied
zwischen den Gruppen in der Bewertung des Parameters „Gesundheits-
sorgen“. Patienten der Struma-Gruppe gaben signifikant mehr Sorgen
bzgl. ihrer Gesundheit an als Patienten der Gruppe 2 (Mittlere Differenz =
-1,35, p = 0,05) (s. Abbildung 11d).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_9_
Ges
un
dh
eits
sorg
en_S
tan
ine
10
8
6
4
2
0
Abbildung 11d: Gesundheitssorgen, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Gesundheitssorgen“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Gesundheitssorgen (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 3,14, p = 0,05).
66
Auch in den Post-Hoc-Tests bzgl. des Parameters „Emotionalität“ zeigte
sich ein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen. Patienten der
Struma-Gruppe beurteilten sich als signifikant weniger emotional, als
Patienten der Gruppe 2 (Mittlere Differenz = -1,58, p = 0,03) (s. Abbildung
11e).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FP
I_N
_Em
oti
on
alit
ät_S
tan
ine
10
8
6
4
2
0
Abbildung 11e: Emotionalität, erstellt anhand der Summenwerte in der Kategorie „Emotionalität“ des FPI. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte bzgl. Emotionalität (eingeteilt in Statine) in den drei Gruppen (df = 2, F = 3,91, p = 0,02).
4.2.4 Fragebogen zum Körperbild (FKB-20)
Ein möglicher Zusammenhang zwischen der Bewertung des eigenen
Körperbilds und der Hashimoto-Thyreoiditis wurde bisher noch nicht
untersucht. Für diese Fragestellung verwendeten wir in der vorliegenden
Studie den FKB-20 mit den Skalen „Ablehnendes Körperbildes“ und
„Vitale Körperdynamik “. Bereits in der ANOVA gibt es zwischen den drei
Gruppen keine signifikanten Unterschiede. Auch die Post-Hoc-Tests
zeigen keine signifikanten Ergebnisse (s. Abbildung 12a und 12b).
67
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FK
B_A
KB
_Ska
len
sum
men
wer
t
50
40
30
20
10
0
46
Abbildung 12a: Ausmaß der ablehnenden Körperbewegung (AKB), erstellt anhand der Summenwerte im FKB. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 1,95, p = 0,15).
GruppenzugehörigkeitGruppe 3Gruppe 2Gruppe 1
FK
B_V
KD
_Ska
len
sum
men
wer
t
50
40
30
20
10
0
85
75
69
Abbildung 12b: Ausmaß der vitalen Körperdynamik (VKD), erstellt anhand der Sum-menwerte im FKB. Die Boxplots zeigen die Verteilung der Messwerte in den drei Gruppen (df = 2, F = 1,83, p = 0,17).
68
4.3 Auswertung der Verteilung der Genotypen
Für die Auswertung der Verteilung der Genotypen wurden die Hashimoto-
Patienten zu einer Gruppe zusammengefasst und die Studienpopulation
dadurch in zwei Gruppen aufgeteilt: Hashimoto-Patienten (Gruppe 1 + 2)
und Stuma-Patienten (Gruppe 3).
4.3.1 MTHFR 677
MTHFR 677 kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote
Polymorphismen C/C und T/T sowie als heterozygoter Polymorphismus
C/T. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem
Forward-Primer MTHFR 677 neu durchgeführt und anschließend mit dem
Enzym Hinf I verdaut. Danach werden die verdauten Produkte auf ein
Agarosegel aufgetragen. Die längeren Fragmente laufen langsamer und
erscheinen auf dem Agarosegel weiter oben.
Durch den Austausch CT an der Position 677 des MTHFR-Gens entsteht
eine Hinf I spezifische Erkennungssequenz. Das Restriktionsenzym Hinf I
spaltet den DNS-Abschnitt mit dem Thymin (T) in zwei Fragmente mit 175 bp
und 23 bp. Das DNS-Fragment mit dem Cytosin (C) enthält keine Hinf I-
Schnittstelle und wird nicht gespalten. Somit resultiert der Restriktionsverdau
mit Hinf I beim T/T-Genotyp in DNS-Fragmenten mit 175 bp und 23 bp, wobei
aber das 23 bp-Fragment auf dem Gel nicht dargestellt wird. Beim C/T-
Genotyp entstehen Fragmente mit 198 bp, 175 bp und 23 bp, beim unverdau-
ten C/C-Genotyp Fragmente mit 198 bp (s. Abbildung 13).
Abbildung 13: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus MTHFR 677 der Patienten 1 – 12. Die Banden mit der Länge von 198 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von ca. 175 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein T trägt.
69
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 94 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 1 findet man die genaue Verteilung der Polymor-
phismen in den beiden Gruppen.
DNS – MTHFR 677
C/C T/T C/T gesamt
Gruppen 1 +2
38 (57,58%) 4 (6,06%) 24 (36,36%) 66
Gruppe 3 10 (35,71%) 5 (17,86%) 13 (46,43%) 28
gesamt 48 (51,06%) 9 (9,57%) 37 (39,36%) 94
Tabelle 1: Verteilung des Polymorphismus MTHFR 677 in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei MTHFR 677 weicht bei den beiden
Gruppen signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung ab.
Die Hashimoto-Patienten weisen signifikant häufiger die Allelverteilung
C/C auf (s. Abbildung 14).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Gruppen 1 + 2 Gruppe 3
C/C
T/T
C/T
Abbildung 14: Verteilung des Genpolymorphismus MTHFR 677 in den beiden Gruppen (2 = 5,203, df = 2, p = 0,07).
70
4.3.2 COMT
COMT kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote Poly-
morphismen G/G und A/A sowie als heterozygoter Polymorphismus A/G.
Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem Forward-
Primer COMT durchgeführt und anschließend mit dem Enzym Nla III
verdaut, das spezifisch bei 86 bp (Guanin (G): kodiert für Valin) bzw. 68
bp (Adenin (A): kodiert für Methionin) schneidet.
Danach werden die verdauten Produkte auf ein Agarosegel aufgetragen.
Fragmente mit 86 Basenpaaren zeigen das Guanin-Allel an, Fragmente
mit 68 Basenpaaren das Adenin-Allel (s. Abbildung 15).
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 95 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 2 findet man die genaue Verteilung der Polymor-
phismen in den beiden Gruppen.
DNS - COMT
G/G A/A A/G gesamt
Gruppen 1 +2
11 (16,67%) 27 (40,91%) 28 (42,42%) 66
Gruppe 3 8 (27,59%) 4 (13,79%) 17 (58,62%) 29
gesamt 19 (20,00%) 31 (32,63%) 45 (47,37%) 95
Tabelle 2: Verteilung des Polymorphismus COMT in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Abbildung 15: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus COMT der Patienten 1 – 14. Die Banden mit der Länge von ca. 86 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein G trägt. Die Banden mit der Länge von ca. 68 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein A trägt.
71
Die beobachtete Allelverteilung bei COMT weicht bei den beiden Gruppen
signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung ab. Die Hashi-
moto-Patienten weisen häufiger die Allelverteilung A/A auf (s. Abbildung
16).
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
Gruppen 1+ 2 Gruppe 3
G/G
A/A
A/G
Abbildung 16: Verteilung des Genpolymorphismus COMT in den beiden Gruppen (2 = 6,86, df = 2, p = 0,03).
4.3.3 5-HTTLPR
5-HTTLPR kann in drei Allelausprägungen auftreten. Das kurze Allel des
5-HTTLPR unterscheidet sich vom langen Allel durch eine Deletion von 44
Basenpaaren. Somit gibt es die homozygoten Polymorphismen L/L (für
long) und S/S (für short) sowie den heterozygoten Polymorphismus L/S
(für long/short). Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit
dem Forward-Primer HTTLPR durchgeführt. Ein anschließender Verdau
des PCR-Produkts ist zur Bestimmung der Länge auf dem Agarosegel
nicht notwendig. Auf dem Gel werden die Banden mit der Länge von 528
bp (L/L), 484 bp (S/S) und 528/484 (L/S) sichtbar gemacht (s. Abbildung
17).
72
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 95 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 3 findet man die genaue Verteilung der Poly-
morphismen in den beiden Gruppen.
DNS - HTTLPR
L/L S/S L/S gesamt
Gruppen 1 +2
20 (30,30%) 12 (18,18%) 34 (51,52%) 66
Gruppe 3 11 (37,93%) 7 (24,14%) 11 (37,93%) 29
gesamt 31 (32,63%) 19 (20,00%) 45 (47,37%) 95
Tabelle 3: Verteilung des Polymorphismus HTTLPR in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei HTTLPR weicht bei den beiden
Gruppen nicht signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung
ab (2 = 1,50, df = 2, p = 0,47).
Abbildung 17: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus HTTLPR der Patienten 1 – 12. Es sind die langen Banden mit der Länge von 528 bp und die kurzen Banden mit der Länge von 484 bp sichtbar.
73
4.3.4 5-HTR1A (SNPR1A)
5-HTR1A kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote
Polymorphismen C/C und G/G sowie als heterozygoter Polymorphismus
C/G. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem
Forward-Primer SNPR1A durchgeführt und anschließend mit dem Enzym
BseGI verdaut.
Durch den Austausch CG entsteht eine BseGI spezifische Erkennungs-
sequenz. Das Restriktionsenzym BseGI spaltet den DNS-Abschnitt mit
dem Guanin (G) in zwei Fragmente mit 146 bp und 17 bp. Das DNS-
Fragment mit dem Cytosin (C) enthält keine BseGI-Schnittstelle und wird
nicht gespalten. Somit resultiert der Restriktionsverdau mit BseGI beim
G/G-Genotyp in DNS-Fragmenten mit 146 bp und 17 bp, wobei aber das
17 bp-Fragment auf dem Gel nicht dargestellt wird. Beim C/G-Genotyp
entstehen Fragmente mit 163 bp, 146 bp und 17 bp, beim unverdauten
C/C-Genotyp Fragmente mit 163 bp (s. Abbildung 18).
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 41 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 4 findet man die genaue Verteilung der Polymor-
phismen in den beiden Gruppen.
Abbildung 18: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus 5-HTR1Aeiner Auswahl von Patienten. Die Banden mit der Länge von 163 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von 146 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein G trägt.
74
DNS – 5-HTR1A
C/C G/G C/G gesamt
Gruppen 1 +2
2 (6,67%) 1 (3,33%) 27 (90,00%) 30
Gruppe 3 0 (0,00%) 0 (0,00%) 11 (100,00%) 11
gesamt 2 (4,88%) 1 (2,44%) 38 (92,68%) 41
Tabelle 4: Verteilung des Polymorphismus 5-HTR1A in den Gruppen 1+2 (Hashimoto-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei 5-HTR1A weicht bei den beiden
Gruppen nicht signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung
ab (2 = 1,19, df = 2, p = 0,55).
4.3.5 MTHFR 1298
MTHFR 1298 kann in drei Allelausprägungen auftreten: als homozygote
Polymorphismen C/C und A/A sowie als heterozygoter Polymorphismus
A/C. Um die Polymorphismen zu untersuchen, wird die PCR mit dem
Forward-Primer MTHFR 1298 durchgeführt und anschließend mit dem
Enzym Mbo II verdaut.
Der Austausch A→C an der Position 1298 des MTHFR-Gens resultiert in
der Elimination der Mbo II-spezifischen Erkennungssequenz in diesem
Bereich. Das Enzym Mbo II spaltet den DNS-Abschnitt mit dem Adenin (A)
in 5 Fragmente mit 56 bp, 31 bp, 30 bp, 28 bp und 18 bp, sowie den DNS-
Abschnitt mit dem Cytosin (C) in 4 Fragmente mit 84 bp, 31 bp, 30 bp und
18 bp. Somit entstehen nach dem Restriktionsverdau mit Mbo II beim A/A-
Genotyp die DNS-Fragmente mit 56 bp, 31 bp, 30 bp, 28 bp und 18 bp,
beim A/C-Genotyp die Fragmente mit 84 bp, 56, 31 bp, 30 bp, 28 bp und
18 bp, beim C/C-Genotyp die Fragmente mit 84 bp, 31 bp, 30 bp und 18
bp. Auf dem Gel sieht man die Banden mit 84 bp Länge (entspricht dem
75
Vorhandensein von C) und Banden mit 56 bp Länge (entspricht dem
Vorhandensein von A) (s. Abbildung 19)
Verwertbare Ergebnisse wurden bei 91 von 96 vorhandenen Blutproben
gefunden. In Tabelle 5 findet man die genaue Verteilung der Poly-
morphismen in den beiden Gruppen.
DNS – MTHFR 1298
C/C A/A A/C gesamt
Gruppen 1 +2
9 (13,85%) 21 (32,31%) 35 (53,85%) 65
Gruppe 3 1 (3,85%) 13 (50,00%) 12 (46,15%) 26
gesamt 10 (10,99%) 34 (37,36%) 47 (51,65%) 91
Tabelle 5: Verteilung des Polymorphismus MTHFR 1298 in den Gruppen 1+2 (Hashimo-to-Patienten) und in Gruppe 3 (Struma-Patienten). Die Prozentzahlen geben die Verteilung der drei Polymorphismen in der jeweiligen Gruppe an.
Die beobachtete Allelverteilung bei MTHFR 1298 weicht bei den beiden
Gruppen nicht signifikant von der zu erwartenden Chi-Quadrat-Verteilung
ab (2 = 3,46, df = 2, p = 0,18).
Abbildung 19: Das Bild des Agaraosegels zeigt einen Auszug der DNS-Banden des Polymorphismus MTHFR 1298 der Patienten 1 – 14. Die Banden mit der Länge von 84 bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein C trägt. Die Banden mit der Länge von 56. bp zeigen das Vorhandensein des Allels, das ein A trägt.
76
4.4 Zusammenhänge zwischen Ergebnissen der psychologischen
Testung und dem Genotyp
Im Folgenden wird nach Zusammenhängen zwischen den verschiedenen
Genotypen der Hashimoto-Patienten (Gruppen 1 + 2 (die beiden Gruppen
wurden auch für diese Auswertung zusammengefasst) und deren Ausprä-
gungen in den psychologischen Testverfahren gesucht. Die Struma-
Patienten wurden dabei nicht mit in die Untersuchung aufgenommen.
4.4.1 Nicht signifikante Ergebnisse
Es konnten keine Zusammenhänge zwischen den Genpolymorphismen
und dem FKB-20, dem BDI, dem STAI und HAMA im multivariaten
allgemein linearen Modell und in den Subskalen nachgewiesen werden (s.
Anhang).
Man fand zwar einen signifikanten Zusammenhang zwischen dem FPI und
MTHFR 677 im multivariaten allgemein linearen Modell, in den Tests der
Zwischensubjekteffekte konnte aber kein signifikanter Zusammenhang
mehr zwischen einem Gen und einer der 12 Skalen nachgewiesen
werden.
4.4.2 Signifikanter Zusammenhang: HAMD und MTHFR 1298
Die Ausprägung des Genpolymorphismus MTHFR 1298 zeigt im multivari-
aten allgemein linearen Model einen signifikanten Zusammenhang zur
Depression. In den Tests der Zwischensubjekteffekte ließ sich allerdings
nur zu HAMD ein signifikanter Zusammenhang nachweisen, jedoch nicht
zum BDI. Mittels ANOVA konnte schließlich festgestellt werden, dass es
bei der Beantwortung des HAMD einen signifikanten Unterschied zwi-
schen den drei Polymorphismus-Gruppen der Hashimoto-Patienten gab
(s. Tabelle 6 und Abbildung 20). Hashimoto-Patienten mit der Variante
C/C weisen gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten eine depressi-
vere Symptomatik auf. Patienten mit der Ausprägung A/C zeigen die
geringste Depressivität.
77
C/C A/A A/C
Mittelwert des HAMD-Summenwerts der Gruppen 1+2
15,88
13,40
8,30
Tabelle 6: Mittelwerte der HAMD-Summenwerte in den einzelnen Polymorphismus-Gruppen der Hashimoto-Patienten.
Mittelwert Summe HAMD Gruppen 1+2
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
C/C A/A A/C
Abbildung 20: Im Balkendiagramm dargestellt ist der Mittelwert der HAMD Summenwer-te der einzelnen Polymorphismus-Gruppen von MTHFR 1298 der Hashimoto-Patienten (Gruppen 1+2) (ANOVA: p = 0,05).
78
5. Diskussion
5.1 Studiendesign
Seit vielen Jahren ist der enge Zusammenhang zwischen Erkrankungen
der Schilddrüse und affektiven Störungen gut bekannt. In der vorliegenden
Arbeit soll zum einen durch psychometrische Testverfahren der bereits
vorbeschriebene Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
affektiven Störungen und Angststörungen bestätigt werden, zum anderen
soll durch Analyse von fünf Genpolymorphismen untersucht werden, ob
eine genetische Prädisposition für die Entwicklung von Hashimoto-
Thyreoiditis existiert, und ob eine genetische Prädisposition für die
Entwicklung von affektiven Störungen und Angststörungen bei Hashimoto-
Patienten vorhanden ist.
Die Hashimoto-Patienten wurden in zwei Gruppen eingeteilt. Zu Gruppe 1
gehörten Hashimoto-Patienten, die am Untersuchungstag seit höchstens
zwei Jahren an der Hashimoto-Thyreoiditis erkrankt waren. Gruppe 2
bestand aus Hashimoto-Patienten, deren Diagnose am Untersuchungstag
bereits länger als zwei Jahre vorlag. Die Kontrollgruppe (Gruppe 3) wurde
aus Struma-Patienten mit euthyreoter Stoffwechsellage zusammenge-
setzt. Die drei Gruppen wurden mittels psychometrischer Testverfahren
bzgl. des Auftretens von Depressionen und Angststörungen, bzgl. der
Ausprägung verschiedener Persönlichkeitsmerkmale und bzgl. des
Körperbildes untersucht. Im experimentellen Teil wurden die drei Gruppen
auf fünf unterschiedliche Genpolymorphismen getestet. Dabei wurden
bereits etablierte Labormethoden wie DNS-Extraktion, PCR und Gel-
elektrophorese verwendet.
Bei der statistischen Auswertung wurden zum einen psychometrische
Zusammenhänge zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und Depression,
Angststörung sowie der anderen genannten psychologischen Merkmale
gesucht, zum anderen die Prävalenz bestimmter Genpolymorphismen bei
den drei Gruppen untersucht. Anschließend wurden die Hashimoto-
Patienten auf Zusammenhänge zwischen Psychometrie und Genotyp
überprüft.
79
Aufgrund der kleinen Gruppengrößen wurden für die Genotypisierung und
deren Korrelation mit den ermittelten psychometrischen Testergebnissen
die Hashimoto-Patienten aus Gruppen 1 und 2 zu einer Hashimoto-
Gruppe zusammengefasst.
5.2 Diskussion des Studienkollektivs
5.2.1 Probandenrekrutierung
Bei der Rekrutierung der Hashimoto-Patienten waren drei Fachabteilun-
gen des Universitätsklinikum Erlangen beteiligt: die Psychiatrie, die
Endokrinologie und die Nuklearmedizin.
Dennoch stammten ca. 80% der Hashimoto-Patienten aus Selbsthilfe-
gruppen der Umgebung Erlangen. Diese wurden bei Informationsveran-
staltungen und Gruppentreffen angeworben. Es besteht der Verdacht,
dass Mitglieder von Selbsthilfegruppen einem deutlich höheren Leidens-
druck unterliegen als Patienten, die keiner Selbsthilfegruppe angehören.
Es kann angenommen werden, dass sie sich stärker mit ihrer Erkrankung
auseinandersetzen, was den Beitritt zu einer Selbsthilfegruppe erklärt. Aus
diesem Grund wird vermutet, dass diese Patienten bereits einen höheren
Anteil an Ängstlichkeit und evtl. depressive Symptome mit sich bringen.
Außerdem könnten bestimmte Persönlichkeitsmerkmale bei solchen
Patienten besonders stark ausgeprägt sein. Somit kann angenommen
werden, dass die beiden Hashimoto-Gruppen durch den hohen Anteil an
Selbsthilfegruppen- Mitglieder nicht den allgemeinen Durchschnitt der
Hashimoto-Patienten repräsentieren.
Dagegen waren die Patienten der Kontrollgruppe zu 90% wegen ihrer
Struma durch Allgemeinmediziner betreut und zum Zeitpunkt der Untersu-
chung nicht in intensiver medizinischer oder psychiatrischer Behandlung.
Diese Patienten zeigten also keinen besonderen Leidensdruck bzgl. ihrer
Strumaerkrankung. Somit kann angenommen werden, dass diese Gruppe
einen repräsentativen Durchschnitt der Struma-Patienten darstellt.
80
Insgesamt konnten 97 Patienten für die Studie gewonnen werden. Diese
Gruppengröße ist zwar zu klein, um allgemein gültige Aussagen ausarbei-
ten zu können, aber dennoch ausreichend, um Richtungen und Tenden-
zen bzgl. etwaiger Zusammenhänge aufzuzeigen.
5.2.2 Zusammensetzung des Studienkollektivs
Von den 97 Probanden waren 67 Hashimoto-Patienten, und 30 Proban-
den gehörten zur Kontrollgruppe mit euthyreot eingestellter Struma. Von
den Hashimoto-Patienten gehörten 47 zur Gruppe 1 und 20 zur Gruppe 2.
Da die drei Gruppen nicht die gleiche Anzahl an Probanden enthalten,
könnte dies bei den kleineren Gruppen zu einer Verzerrung deren Mittel-
werte im Vergleich zu Gruppe 1 führen.
Das Alter der gesamten Studienpopulation entspricht der zu erwartenden
Normalverteilung. Es besteht jedoch ein Unterschied bzgl. des Altersmit-
telwertes der drei Gruppen. Dies könnte durch das unterschiedliche
Manifestationsalter der Erkrankungen erklärt werden. In Deutschland als
Jodmangelgebiet kommt Struma mit oder ohne Knoten in 33,1% vor
(32,0% bei Männern und 34,2% bei Frauen). Mit zunehmendem Alter
steigt auch die Prävalenz der Strumaerkrankung (Reiners et al., 2004).
Dies könnte den höheren Altersmittelwert der Struma-Gruppe gegenüber
den beiden Hashimoto-Gruppen erklären.
Es sollte jedoch beachtet werden, dass die unterschiedliche Altersvertei-
lung zwischen den drei Gruppen die Ausprägung bestimmter Persönlich-
keitsparameter des FPI wie z. B. der Kategorie „Gesundheitssorgen“
beeinflussen könnten, da sich mit zunehmendem Alter die Komorbiditäten
häufen und sich die Sensibilität bzgl. der eigenen Gesundheit steigert.
Auch die Geschlechterverteilung ist in den drei Gruppen nicht ausgegli-
chen. Männer kommen in allen drei Gruppen nur zu einem geringen
Prozentsatz vor, was jedoch die Geschlechterverteilung der Hashimoto
Patienten in der Bevölkerung repräsentiert (weiblich : männlich = 10 : 1)
(Vanderpump & Tunbridge, 2002). Die euthyreote Struma kommt bei
Frauen zwar nur zu einem geringen Prozentsatz häufiger vor als bei
81
Männern (32,0% bei Männern und 34,2% bei Frauen), es wurde aber der
Versuch unternommen, die Geschlechterverteilung zwischen den Gruppen
gleichmäßig zu gestalten, um somit geschlechterspezifische Verfälschun-
gen möglichst gering zu halten.
Bei der Befragung über zurückliegende oder noch andauernde Depressi-
onserkrankungen gaben Hashimoto-Patienten im Vergleich zu der Kon-
trollgruppe signifikant häufiger an, bereits einmal unter einer Depression
gelitten zu haben. Dabei gab es auch kaum einen Unterschied zwischen
Patienten mit alter oder frischer Hashimoto. Der Zusammenhang zwischen
Depressionen und Hashimoto-Thyreoiditis wurde bereits in vorangegan-
genen Studien beschrieben (Carta et al., 2005; Gulseren et al., 2006) und
auch in der vorliegenden Studie deutet vieles auf diesen Zusammenhang
hin. Um die Korrelation zu verifizieren, wurden die Probanden im Rahmen
dieser Studie am Aufnahmetag mittels BDI und HAMD untersucht.
Kein signifikanter Effekt konnte in den drei Gruppen hinsichtlich einer
zurückliegenden Angststörung festgestellt werden. Somit kann dieser in
der Literatur beschriebene Zusammenhang hier zunächst nicht bestätigt
werden (Carta et al., 2005; Gulseren et al., 2006). Zur weiteren Testung
etwaiger Angststörungen wurden hier die STAI- und HAMA-Fragebögen
verwendet.
In dieser Studie konnte auch keine Assoziation zwischen dem Auftreten
von TPO-AK und Depression bzw. Angststörung festgestellt werden. Dies
bestätigt die Ergebnisse einer großen Studie von Engum et. al von 2005.
Auch ein Zusammenhang zwischen einem Hypothyreoidismus (Diagnose
erstellt anhand von Schilddrüsenwerten) und vorhandenen Depressionen
bzw. Angststörungen konnte, ebenso wie bei Egnum et. al. 2002, nicht
gefunden werden.
82
5.3 Diskussion der Ergebnisse der psychometrischen Tests
Zur Erhebung eines möglichst ausführlichen und genauen psychologi-
schen Profils der Probanden wurden sechs verschiedene psychometri-
sche Tests verwendet: STAI und HAMA zur Untersuchung der Angst, BDI
und HAMD zur Untersuchung der Depression, FPI zur Untersuchung von
Persönlichkeitsmerkmalen und FKB zur Untersuchung des Körperbildes.
5.3.1 Angst
Ein sehr auffälliges signifikantes Ergebnis zeigte sich bei der Auswertung
des HAMA. Hier waren sowohl die psychische als auch somatische Angst
bei den Hashimoto-Patienten signifikant bis hoch signifikant höher als bei
der Kontrollgruppe. Besonders ausgeprägt war die Angst für beide
Parameter bei den Patienten mit länger bestehender Hashimoto-
Thyreoiditis (Gruppe 2), was daran liegen könnte, dass diese Patienten
sich bereits länger mit ihrer Erkrankung beschäftigen und mehr Zeit
hatten, ängstliche Symptome zu entwickeln. Allerdings ist der HAMA kein
Instrument zur Diagnostik einer Angststörung, sondern dient zur Verlaufs-
beurteilung der Angst bei bereits gestellter Diagnose. Trotzdem ist das
Ergebnis auffällig und lässt darauf schließen, dass Hashimoto-Patienten
ängstlichere Tendenzen aufweisen als die Normalbevölkerung. Das
Ergebnis erscheint auch plausibler, wenn man sich die Überlegungen aus
5.2.1 veranschaulicht, dass die Hashimoto-Patienten hauptsächlich aus
Selbsthilfegruppen stammen und evtl. schon im Vorfeld ängstlicher sind.
Im Gegensatz zum HAMA konnte im STAI-State kein Unterschied zwi-
schen Hashimoto- und Struma-Patienten festgestellt werden. Wir verwen-
deten die Skala zur Erfassung der Zustandsangst. Das heißt, wenn sich
die Patienten im gegebenen Augenblick wohl fühlten, würden sie trotz
etwaiger vorhandener Angststörung ein unauffälliges Ergebnis erzielen.
Der zweite Teil des Fragebogens, der die Angst als Eigenschaft (STAI-
Trait) bewertet, ist nicht Teil der Patientenbefragung gewesen. Wichtiger
zur Diagnosestellung einer Angststörung ist jedoch die Angst als Eigen-
schaft und weniger die Angst als Zustand.
83
Zusammenfassend gibt es bei Hashimoto-Patienten eine Tendenz zu
Angst, die besonders deutlich bei Patienten mit länger bestehedner
Diagnose vorhanden ist. Dies müsste aber durch weitere Studien verifi-
ziert werden.
5.3.2 Depression
In den beiden Tests zur Untersuchung einer Depression BDI und HAMD
konnte ein signifikanter Unterschied zwischen den Hashimoto-Patienten
und der Kontrollgruppe festgestellt werden. Die Hashimoto-Patienten
waren dabei signifikant depressiver, wobei auch hier die Ergebnisse bei
Patienten mit länger fortbestehender Diagnose besonders ausgeprägt
waren. Dies bestätigt den in der Literatur beschriebenen Zusammenhang
zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und Depression (Carta et al., 2004;
Engum et al., 2005; Gulseren et al., 2006).
Der HAMD ist ebenso wie HAMA lediglich zur Verlaufsbeurteilung einer
bereits bekannten Depression geeignet. Die Ergebnisse des HAMD sind
zwar nicht ohne Einschränkungen zu verwerten, deuten aber dennoch
darauf hin, dass die Hashimoto-Patienten depressiver als die Kontroll-
gruppe sind.
Zusammenfassend konnte hier ein Zusammenhang zwischen Hashimoto-
Patienten und Depression gezeigt werden, wobei auch hier die Patienten
mit länger bestehedner Diagnose besonders deutliche Ergebnisse zeigten.
5.3.1 Freiburger Persönlichkeitsinventar
Im Freiburger Persönlichkeitsinventar konnten signifikante Unterschiede in
den Skalen für Lebenszufriedenheit, körperliche Beschwerden, Gesund-
heitssorgen und Emotionalität festgestellt werden.
Die Patienten der Kontrollgruppe stuften ihre Lebenszufriedenheit höher
ein als die Hashimoto-Patienten. Patienten mit länger fortbestehender
Hashimoto-Thyreoiditis (Gruppe 2) gaben die geringste Lebenszufrieden-
heit an. Passend dazu gaben die Hashimoto-Patienten insgesamt mehr
„körperliche Beschwerden“ als die Struma-Patienten an, und besonders
84
Patienten der Gruppe 2 beurteilten sich als besonders „emotional“. Diese
Ergebnisse sind in diesem Fall plausibel, da unsere Hashimoto-Patienten,
anders als Struma-Patienten, während der Interviews eine starke Krank-
heitssymptomatik und einen viel stärkeren Leidensdruck angaben. Auch
hier ist es wichtig zu beachten, dass die Hashimoto-Patienten hauptsäch-
lich aus Selbsthilfegruppen stammen und von vorneherein einen höheren
Leidensdruck mitbringen. Erstaunlicherweise gaben aber die Patienten der
Gruppe 2 an, sich weniger Sorgen um ihre Gesundheit zu machen als die
Kontrollgruppe. Dies könnte mit einem gewissen „Coping“-Prozess
zusammenhängen. Die Patienten mit längerem Krankheitsverlauf konnten
Bewältigungsstrategien für ihre Erkrankung entwickeln. Da die Struma-
Patienten im Mittel 5 Jahre älter als die Patienten der Gruppe 2 waren,
könnte dies deren vermehrte Sorgen bzgl. ihrer Gesundheit rechtfertigen.
Da es sich hier bei den beiden Gruppen (Gruppe 2 und 3) um relativ kleine
Gruppen handelt, könnte hier ein Messfehler vorliegen.
5.3.4 Körperbild
Keine signifikanten Unterschiede konnten bezüglich der beiden Skalen
„ablehnendes Körperbild“ und „vitale Körperdynamik“ des FKB-20 zwi-
schen den drei Gruppen festgestellt werden. Aber auch hier könnte es
sein, dass aufgrund des relativ kleinen Studienkollektivs die Gruppen nicht
adäquat repräsentiert werden.
5.4 Diskussion der Ergebnisse der Genotypisierung und der
Zusammenhänge zwischen Genotyp und Psychometrie
Die genetische Untersuchung fand mit DNS aus Patientenvollblut statt.
Dabei wurden mittels PCR die Polymorphismen folgender Gene unter-
sucht: COMT aus dem Katecholaminhaushalt, 5-HTR1A und 5-HTTLPR
aus dem Serotoninhaushalt sowie MTHFR 677 und MTHFR 1298 aus
dem Folat-/Homocysteinhaushalt. Bei der statistischen Auswertung wurde
die Prävalenz bestimmter Genpolymorphismen bei den drei Gruppen
untersucht. Anschließend wurden die Hashimoto-Patienten auf
85
Zusammenhänge zwischen Psychometrie und Genotyp statistisch getes-
tet. Aufgrund der kleinen Gruppengrößen wurden für die Genotypisierung
und deren Korrelation mit den ermittelten psychometrischen Testergebnis-
sen die Hashimoto-Patienten aus den Gruppen 1 und 2 zu einer einzigen
Hashimoto-Gruppe zusammengefasst.
5.4.1 COMT
Die Catechol-O-Methyltransferase (COMT) trägt zum Abbau der Katecho-
lamine Dopamin, Noradrenalin und Adrenalin bei und sorgt somit für eine
Verminderung dieser Neurotransmitter im synaptischen Spalt. Das Fehlen
eben dieser Neurotransmitter wird bei der Entstehung von Depressionen
vermutet. Somit liegt der Verdacht nahe, dass der Polymorphismus COMT
G/G, der die Aktivität dieses Enzyms um das 3- bis 4-fache steigert, mit
Depressionen assoziiert sein könnte. Doch die aktuelle Studienlage ist
widersprüchlich sowohl darüber, ob es überhaupt einen Zusammenhang
zu Depression/Angststörung gibt, als auch darüber, welcher Poly-
morphismus dabei die ausschlaggebende Rolle spielt (s. 1.8.1).
In dieser Studie weisen die Hashimoto-Patienten signifikant häufiger den
Genotyp C/C auf als die Kontrollgruppe. Dieser Polymorphismus konnte
jedoch in der weiteren statistischen Testung nicht mit Depression, Angst
oder mit einem anderen psychischen Merkmal in Verbindung gebracht
werden. Man könnte ihn anhand dieser Untersuchung also nur mit Hashi-
moto-Thyreoiditis, nicht jedoch mit Depression oder Angststörung, assozi-
ieren. Weitere Testungen sind hier noch erforderlich.
5.4.2 5-HTR1A
Bei der Transkription des 5-HTR1A-Polymorphismus sorgt das G-Allel
dafür, dass die Repression der Transkription aufgehoben wird. Es entsteht
also vermehrt der inhibitorische Autorezeptor 5-HTR1A. Dadurch wird die
Serotonin-Freisetzung inhibiert, was in einem verminderten synaptischen
Serotonin-Spiegel resultiert. Ein niedriger intrazerebraler Serotonin-
Spiegel wird wiederum mit der Genese der Depression assoziiert.
86
Auch hier ist die bisherige Datenlage widersprüchlich, es wurde jedoch
bereits der G/G-Polymorphismus mit Depressionen assoziiert (s. 1.8.2.1).
In der vorliegenden Studie gab es im experimentellen Teil Schwierigkeiten
in der Labor-Ausführung. So konnten von 96 vorhandenen Blutproben nur
bei 41 PCR-Ergebnisse erzielt werden. Trotz vieler Wiederholungen,
Austausch der Primer und des Verdauungsenzyms konnte der Fehler
nicht gefunden werden. Dass die Blutproben beschädigt sein könnten,
kann ausgeschlossen werden, da alle anderen genetischen Untersuchun-
gen mit den gleichen Blutproben durchgeführt wurden und es dabei
höchstens 5 Ausfälle gab. Bei den erfolgreich ausgewerteten Proben gab
es keinen signifikanten Unterschied zwischen Allelverteilung innerhalb der
beiden Gruppen und auch keine Assoziation zu Depressionen, Angststö-
rungen oder anderen psychischen Merkmalen.
5.4.3 5-HTTLPR
Das 5-HTTLPR-Gen kodiert für den Serotonin-Transporter, der Serotonin
aus dem synaptischen Spalt resorbiert und dadurch die postsynaptische
Serotonin-Wirkung beendet. Der Polymorphismus mit der kurzen Variante
des Gens reduziert die Transkriptionseffizienz und dadurch die Expression
des 5-HTT-Transporters. Dies resultiert in einer verminderten Wiederauf-
nahme von Serotonin mit konsekutiver Steigerung der Serotonin-
Konzentration im synaptischen Spalt. Trotz dieser eigentlich kontra-
depressiven Wirkung des kurzen s-Allels, wird dieses mit Depressionen
und Angststörungen assoziiert (s. 1.8.2.2)
In dieser Studie konnte kein Unterschied bezüglich der Allelverteilung
zwischen Hashimoto-Patienten und der Kontrollgruppe festgestellt wer-
den. Es wurde auch keine Assoziation zu Depression bzw. Angststörung
festgestellt. Dies unterstützt die Studien von Mendelwicz et. al. von 2004
und von Lang et. al. von 2004.
87
5.4.4 MTHFR 677
Bei Abnahme der Funktion des Enzyms MTHFR kommt es zu einer
Abnahme der Methylierungskapazität, darunter auch DNS-, Serotonin-
und Katecholamin-Hypomethylierung, und zu einem erhöhten Homo-
cystein-Plasmaspiegel. Dies kann mannigfaltige Folgen, darunter auch
psychische Erkrankungen, mit sich führen. Der T/T Genotyp des MTHFR
677-Polymorphismus führt zu einer verminderten Enzymaktivität. Dieser
Polymorphismus wurde zwar bereits mit Depressionen und Angststörun-
gen assoziiert, dies konnte aber nicht durch alle Studien belegt werden (s.
1.8.4.1).
In dieser Studie wurde festgestellt, dass die Hashimoto-Patienten signifi-
kant häufiger den Genotyp C/C aufweisen als die Kontrollgruppe, was eine
adäquate Enzymfunktion bedeutet. Dieser Polymorphismus konnte jedoch
in der weiteren statistischen Testung nicht mit Depression oder Angst in
Verbindung gebracht werden. Man fand zwar einen signifikanten Zusam-
menhang zwischen dem Freiburger Persönlichkeitsinventar und MTHFR
677 im multivariaten allgemein linearen Modell, in den Tests der Zwi-
schensubjekteffekte konnte aber kein signifikanter Zusammenhang mehr
zwischen einem Polymorphismus und einer der 12 Skalen nachgewiesen
werden.
5.4.4 MTHFR 1298
MTHFR 1298 ist der zweithäufigste Polymorphismus des MTHFR-Gens.
Der C/C-Genotyp führt zu einer verminderten Enzymaktivität. Dieser
Polymorphismus ist auf psychische Erkrankungen noch wenig untersucht,
es wurde aber bereits ein Zusammenhang zwischen dem C/C-Genotyp
und Depressionen beschrieben (s. 1.8.4.2).
In dieser Studie konnte kein Unterschied bezüglich der Allelverteilung
zwischen Hashimoto-Patienten und der Kontrollgruppe festgestellt wer-
den. Dieser Polymorphismus konnte jedoch in der weiteren statistischen
Testung mit Depression in Verbindung gebracht werden. Patienten mit der
C/C-Variante zeigten im HAMD ein signifikantes Ergebnis und wiesen eine
88
depressivere Symptomatik auf. Wie unter 5.3.2 bereits besprochen ist der
HAMD jedoch kein Diagnosekriterium, und dieses Ergebnis ist mit Vorsicht
zu behandeln. Es wird hier aber eine Tendenz gezeigt. Weitere Untersu-
chungen sind noch notwendig, um das Ergebnis zu verifizieren.
Abschließend ist zu sagen, dass die untersuchten Gene zwar schon
häufiger mit Depressionen und Angststörungen in Verbindung gebracht
wurden, aber entsprechende Untersuchungen bzgl. eines Zusammen-
hangs zu Hashimoto-Tyreoiditis fehlen. Wir konnten hier kein Gen finden,
das sowohl mit Hashimoto-Thyreoiditis als auch mit damit vergesellschaf-
teter Depression bzw. Angststörung zusammenhängt.
Die genetischen Ergebnisse dieser Studie sehen folgendermaßen aus: die
Hashimoto-Threoiditis konnte mit MTHFR 677 C/C und COMT A/A
assoziiert werden und Hashimoto-Patienten mit dem Polymorphismus
MTHFR 1298 C/C zeigten gegenüber den anderen Hashimoto-Patienten
eine depressivere Symptomatik.
Der bekannte Zusammenhang zwischen Hashimoto-Thyreoiditis und
Depression bzw. Angstsymptomatik konnte in der psychometrischen
Testung bestätigt werden Dabei scheinen die Symptome bei Patienten mit
länger bestehender Diagnose besonders ausgeprägt zu sein.
89
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Internetlinks Institut für Pathologie Basel / Dr. med. Katharina Glatz-Krieger: