UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE WETENSCHAPPEN Externe UGent Onderzoeksstage Farmaceutische zorg (klinische farmacie) in het ziekenhuis Academiejaar 2012-2013 RETROSPECTIEVE ANALYSE VAN PREVENTIE EN BEHANDELING VAN TUMOR LYSIS SYNDROOM BIJ KINDEREN Sarah LAMPERS Eerste Master in de Farmaceutische Zorg Promotor Prof. Apr. H. Robays Commissarissen Prof. Dr. B. De Moerloose Prof. Dr. B. De Spiegeleer
70
Embed
UNIVERSITEIT GENT FACULTEIT FARMACEUTISCHE …lib.ugent.be/fulltxt/RUG01/002/063/839/RUG01-002063839_2013_0001_AC.pdf · SAMENVATTING Tumor Lysis Syndroom (TLS) is een mogelijks levensbedreigende
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Van deze 10 patiënten wordt het verloop van urinezuur, kalium, fosfor en calcium
uiteengezet rond de periode dat ze LTLS ontwikkelen (zie figuren 4.6 – 4.15).
INTERPRETATIE ELEKTROLIETEN
Het verloop van de urinezuurwaarden wordt besproken bij de evaluatie van
rasburicase onder de effectiviteit (zie 4.5.1).
a. Interpretatie van kaliumconcentraties
Ondanks het optreden van LTLS, vertoont de helft van de patiënten (n = 5) normale
kaliumconcentraties. De andere 5 patiënten hebben hyperkaliëmie, namelijk ≥ 6,0 mg/dL.
Van deze 5 patiënten zijn er 3 patiënten waarbij de fosforconcentraties 1 dag na start van
behandeling (met rasburicase) stijgt boven de 6,0 mg/dL. De andere 2 patiënten hebben
reeds te maken met een hyperkaliëmie bij start.
Bij 4 van deze 5 patiënten daalt de kaliumconcentratie onder de 6,0 mg/dL binnen de
24 uur. Bij 1 patiënt is er 48 uur nodig vooraleer kaliumconcentratie in serum daalt.
Twee patiënten vertonen hyperkaliëmie zonder daarbij LTLS te ontwikkelen. De ene
heeft bij aanvang een verhoogde kaliumconcentratie, de andere 1 dag na start therapie.
Voor beide daalt de kaliumconcentratie na 24 uur.
Rekening houdend met de verhoogde kaliumconcentraties van de 7 patiënten, duurt
het gemiddeld 27,4 uur om de kaliumconcentratie onder de 6,0 mg/dL te krijgen.
b. Interpretatie van fosforconcentraties
Ondanks het optreden van LTLS, vertoont 1 patiënt van de 10 (10%) normale
fosforconcentraties. De andere 9 patiënten hebben hyperfosfatemie, namelijk ≥ 6,5 mg/dL.
Van deze 9 zijn er 5 patiënten waarbij de fosforconcentratie 1 à 2 dagen na start van
behandeling stijgt boven de 6,5 mg/dL. De andere 4 patiënten hebben reeds te maken met
een hyperfosfatemie bij aanvang.
Van 4 patiënten daalt de fosforconcentratie onder de 6,5 mg/dL binnen de 24 uur, bij
4 andere patiënten duurt het 48 uur. Bij 1 patiënt is er 72 uur nodig vooraleer
fosforconcentratie daalt onder de limietwaarde.
29
0
5
10
15
Urine-zuur
(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 4
Bovendien zijn er 3 patiënten die hyperfosfatemie vertonen zonder LTLS te
ontwikkelen. Bij alle 3 treedt TLS niet bij start van therapie op maar een aantal dagen later.
Bij 2 patiënten daalt de fosforconcentratie binnen de 24 u. Van 1 patiënt ontbreekt een
concentratie waardoor niet met 100% zekerheid kan besloten worden dat het fosfor daalt
onder de 6,5 mg/dL binnen de 72 uur.
Gemiddeld duurt het 40,0 uur (op basis van de 12 patiënten met hyperfosfatemie)
vooraleer de fosforconcentratie is gedaald onder het niveau van 6,5 mg/dL.
c. Interpretatie van calciumconcentraties
Van de 10 patiënten die LTLS ontwikkelen, vertonen 4 een hypocalciëmie, namelijk ≤
7,0 mg/dL. Hypocalciëmie treedt bij alle 4 pas later op.
Van 2 patiënten stijgt calciumconcentratie boven de 7,0 mg/dL binnen de 24 uur. Bij
1 patiënt was er 48 uur nodig vooraleer calciumconcentratie in serum stijgt. Eén andere
patiënt zijn calciumconcentratie stijgt na 72 uur.
Naast de patiënten die LTLS ontwikkelen is er 1 patiënt die een verlaagde
calciumconcentratie heeft. Hypocalciëmie bij deze patiënt treedt later op en is binnen de 72
uur genormaliseerd.
Gemiddeld duurt het 48,0 uur (op basis van de 5 patiënten met hypocalciëmie) om de
concentratie van het calcium te normaliseren.
FIGUREN 4.6 – 4.15: PATIËNTEN LTLS (vervolg zie volgende pagina)Balken= verloop van parameters in functie van dagen waarbij al de waarden zijn uitgezet vanaf start behandeling. Zevenvan de 10 patiënten start met rasburicase, 3 patiënten starten met allopurinol om dan over te schakelen op rasburicase.Rode lijn = limietwaarde van hyper of hypo.
0
2
4
6
8
10
12
Urinezuur(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 3
30
FIGUREN 4.6 – 4.15: PATIËNTEN LTLSBalken= verloop van parameters in functie van dagen waarbij al de waarden zijn uitgezet vanaf start behandeling. Zevenvan de 10 patiënten start met rasburicase, 3 patiënten starten met allopurinol om dan over te schakelen op rasburicase.Rode lijn = limietwaarde van hyper of hypo.
0
4
8
12
16
Urine-zuur
(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 26
0
2
4
6
8
10
12
Urine-zuur(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 5
0
2
4
6
8
10
12
14
16
Urinezuur(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 9
0
2
4
6
8
10
Urinezuur(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor (mg/dL) Calcium(mg/dL)
Patiënt 23
0
2
4
6
8
10
Urine-zuur
(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 27
0
4
8
12
16
20
24
Urine-zuur(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 28
0
2
4
6
8
10
12
14
Urine-zuur
(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 32
0
5
10
15
Urine-zuur(mg/dL)
Kalium(mmol/L)
Fosfor(mg/dL)
Calcium(mg/dL)
Patiënt 22
31
Om te bepalen of er sprake is van klinische TLS wordt nagegaan of de patiënten
hartritmestoornissen, convulsies of nierproblemen ondervinden. Hartritmestoornissen en/of
convulsies worden bij geen van de 33 patiënten opgemerkt. Om nierproblematiek in kaart te
brengen wordt de creatinineconcentratie in serum nagegaan. Hierbij worden de patiënten
eerst ingedeeld naar leeftijd om de “upper limit of normal” (ULN) van de
creatinineconcentratie te kennen. Volgende tabel geeft de indeling weer.[16]
TABEL 4.6: ULN CREATININE OP BASIS VAN LEEFTIJD[16]
ULN creatinine Leeftijd
61.6 µmol/L > 1 jaar tot < 12 jaar
88 µmol/L ≥ 12 jaar tot < 16 jaar
105.6 µmol/L (vrouw) - 114.4 µmol/L (man) ≥ 16 jaar
Op basis van de definitie van Cairo en Bishop wordt dan bepaald of de ULN van het
creatinine al dan niet wordt overschreden en of de patiënt al dan niet nierproblemen heeft
en bijgevolg CTLS ontwikkelt. Voor patiënten jonger dan 1 jaar wordt geen ULN beschreven.
Hierdoor kan theoretisch niet worden bepaald of deze patiënten verhoogde
creatinineconcentraties hebben en bijgevolg mogelijk CTLS ontwikkelen.
Van de 33 patiënten zijn er 3 patiënten (9,1%) die een aantal maanden oud zijn,
waardoor geen bepaling van CTLS mogelijk is. Van de 10 patiënten die LTLS ontwikkelen,
hebben 2 patiënten (20,0%) creatinineconcentraties hoger dan de vooropgestelde
referentie. Deze vertonen bijgevolg CTLS. Beide patiënten kunnen worden onderverdeeld in
CTLS graad 2.
Nadien wordt bepaald hoelang LTLS zich manifesteerde. Van de 10 patiënten die LTLS
ontwikkelen, wordt bij 6 patiënten (60,0%) LTLS gedurende 1 dag geobserveerd. De andere 4
patiënten hebben gedurende 4 dagen tekenen van LTLS.
Figuur 4.16 geeft de percentages van al dan niet optreden van TLS weer. Het
percentage patiënten die enkel LTLS hebben, bedraagt 24,2%. Bij 6,1% treedt CTLS op. In
totaal bedraagt het percentage TLS dus 30,3%.
32
FIGUUR 4.16: PERCENTAGES TLS
4.5 BEHANDELING VAN TUMOR LYSIS SYNDROOM
4.5.1 Evaluatie rasburicase op Pediatrie Hemato-Oncologie
Vooreerst moet vermeld worden dat van de 33 patiënten behandeld met rasburicase,
er 4 patiënten (12,1%) zijn die rasburicase enkel toegediend krijgen op IZ. Vandaar dat totale
populatie voor evaluatie van rasburicase op PHO 29 patiënten (87,9%) bedraagt.
a. Dosis
Op basis van het gewicht, dosis en toedieningsschema kan de dosis per kg per dag
bepaald worden. Gemiddeld bedraagt deze 0,20 mg/kg/dag. Als deze wordt vergeleken met
dosering goedgekeurd door EMA, namelijk 0,15 tot 0,20 mg/kg/dag, dan kan er besloten
worden dat deze conform de tot hiertoe beschreven richtlijnen is.
b. Toedieningsschema
Evaluatie toont aan dat van de 29 patiënten (met totaal van 32 toedieningen) 12 keer
de dosis in 1 keer (37,5%) wordt toegediend en 20 keer de dosis in 2 keren (62,5%) gebeurt.
c. Behandelingsduur
De duur van rasburicase therapie varieert van 1 tot 10 dagen, met een gemiddelde
behandelingstijd van 4 dagen.
d. Toedieningsduur
Rasburicase wordt in alle toedieningen gedurende een 30 minuten infuus toegediend
(IV), conform met de literatuur.
66,7%
24,2%
6,1% 3,0%
Indeling TLS
GEEN TLS
LTLS
CTLS
ONVOLLEDIG
33
e. Neveneffecten
Algemeen worden volgende minder ernstige nevenwerkingen bij vele patiënten
gedetecteerd: nausea, braken, hoofdpijn, koorts en oedemen. Gezien de complexiteit van de
behandeling, is het moeilijk causaliteit te bepalen tussen rasburicase en de nevenwerkingen.
Echter 1 patiënt ontwikkelt methemoglobinemie en hemolytische anemie op toediening van
rasburicase, ondanks geen glucose-6-fosfaat-dehydrogenase deficiëntie.[42]
f. Profylactisch of Therapeutisch
Volgorde van start chemotherapie, rasburicase en allopurinol voor alle patiënten
staan vermeld in Bijlage 2.
Van 17 patiënten (51,5%) die enkel rasburicase krijgen toegediend, is behandeling bij
(6,3%). De overige patiënt (5,9%) wordt therapeutisch behandeld wegens onmiddellijk
optreden van CTLS .
Van 16 patiënten (48,5%) die zowel rasburicase als allopurinol krijgen toegediend,
zijn er 3 (18,8%) die therapeutisch worden behandeld wegens onmiddellijk optreden van
LTLS. Van de overige 13 (81,3%) patiënten ontwikkelen er 5 (38,5%) LTLS en 1 (7,7%) CTLS
ondanks profylactische behandeling.
In totaal werd dus 87,9% profylactisch en 12,1% therapeutisch behandeld.
g. Effectiviteit
Om na te gaan of rasburicase effectief de urinezuurconcentratie verlaagt, wordt het
verloop van urinezuur van alle patiënten uitgezet (Figuur 4.17). Hierbij dient vermeld te
worden dat van alle patiënten (dus eveneens tijdens eventuele opname op IZ, 4 patiënten),
de gegevens kunnen worden bekomen vanuit Labview en dus interpretatie van alle 33
patiënten hieronder gebeurt.
34
FIGUUR 4.17: URINEZUUR VAN ALLE PATIËNTEN IN FUNCTIE VAN DE TIJD - RODE LIJN = LIMIETWAARDE, NL. 8 mg/dL.opm.: verschillende kleuren dienen enkel om de verschillende patiënten duidelijk van elkaar te onderscheiden. Elke patiënt wordtvoorgesteld door een kleur, waarbij de verschillende kolommen achtereenvolgens in dezelfde kleur bij 1 patiënt horen en deverschillende urinezuurconcentraties in de loop van de tijd worden voorgesteld.
Zoals eerder beschreven kan voor 5 patiënten (15,2%) geen besluit worden genomen
wegens het ontbreken van gegevens.
Bij alle 14 patiënten (42,4%) die hyperuricemie (≥ 8 mg/dL) vertonen, daalt de
urinezuurconcentratie. Hoewel dit voor patiënt 16, 26 en 28 niet waarneembaar is in Figuur
4.17, dalen effectief de urinezuurwaarden. Dit is te wijten aan concentraties <0,2 mg/dL.
Daling, bij patiënten met hyperuricemie, treedt bij de meerderheid van de patiënten (64,3%)
op na toediening van rasburicase. Van 2 patiënten kan worden geconcludeerd dat de
urinezuurconcentratie eerst daalt onder korte behandeling van allopurinol en nadien verder
onder rasburicase. Van 3 van de 14 patiënten (21,4%) kon geen besluit worden gemaakt of
daling al dan niet te wijten was aan rasburicase en/of allopurinol wegens onvolledigheden.
Evaluatie van het verloop na toediening van rasburicase van deze 14 patiënten, al
dan niet na korte therapie met allopurinol, toont urinezuurconcentraties van 9 patiënten die
binnen de 24 uur dalen tot < 8 mg/dL en bijgevolg geen hyperuricemie meer vertonen. Bij 5
patiënten daalt de urinezuurconcentratie binnen de 48 uur onder 8 mg/dL.
Verder daalt van alle 14 patiënten de urinezuurconcentratie tot zeer lage niveaus, nl.
tussen 1 mg/dL en <0,2 mg/dL. Bij de helft van de patiënten worden lage concentraties
binnen de 48 uur bereikt, 2 patiënten (14,3%) binnen de 24 uur, 2 andere patiënten (14,3%)
Monitoring elektrolieten, serumcreatinine en urinezuur en Cardiale monitoring
Behandel hyperkaliëmie, hyperfosfatemie en hypocalciëmie
Raadpleeg een nefroloog – pas zo nodig dialyse toe
REFERENTIES
A. Coiffier, B., et al., Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysissyndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol, 2008. 26(16): p. 2767-78.
B. Cairo, M.S. and M. Bishop, Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies andclassification. Br J Haematol, 2004. 127(1): p. 3-11.
C. Howard, S.C., D.P. Jones, and C.H. Pui, The tumor lysis syndrome. N Engl J Med, 2011. 364(19): p.1844-54.
D. Tumor lysis syndrome: Prevention and treatment. http://www.uptodate.com (mei 2013).E. European Medicines Agency (EMA). http://www.ema.europa.eu/ema/ (mei 2013).F. Shin, H.Y., et al., Recombinant urate oxidase (Rasburicase) for the treatment of
hyperuricemia in pediatric patients with hematologic malignancies: Results of acompassionate prospective multicenter study in Korea. Pediatr Blood Cancer, 2006. 46(4):p. 439-45.
G. Bauters, T., et al., Methemoglobinemia and hemolytic anemia after rasburicaseadministration in a child with leukemia. Int J Clin Pharm, 2011. 33(1): p. 58-60.
H. Stove, V., B. Wuyts, and J. Delanghe, Perchloric acid treatment to stabilize uric acidconcentrations in blood samples of patients receiving uric acid oxidase (rasburicase)therapy. Clin Chem, 2007. 53(2): p. 369-70.
45
5 DISCUSSIE
In deze onderzoeksstage werd via een retrospectieve analyse de prevalentie en de
behandelingsmodaliteit van Tumor Lysis Syndroom nagegaan bij een pediatrische populatie.
Het voordeel van retrospectief onderzoek is op een objectieve manier een evaluatie
te kunnen maken. Indien de zorgverleners op de hoogte zouden zijn van het onderzoek, kan
dit immers leiden tot een beïnvloeding van de resultaten. Een nadeel van retrospectief
onderzoek is het gebruik van reeds bestaande gegevens. Er is geen echte controle op de
gegevensverzameling en vastlegging ervan. Bijgevolg kunnen gegevens, die niet (duidelijk)
geregistreerd zijn geweest, moeilijk of niet meer achterhaald worden.
5.1 PREVALENTIE TLS
Prevalentie van TLS bedraagt in totaal 30,3%. Indien rekening wordt gehouden met
indeling in LTLS en CTLS, bedraagt prevalentie respectievelijk 24,2% en 6,1%. Gegevens in de
literatuur vermelden incidenties van 42% voor LTLS en 6% voor CTLS.
De duur van optreden van TLS bedraagt nooit langer dan 2 dagen. Indien TLS toch optrad,
werd door adequate behandelingsmaatregelen TLS snel onder controle gehouden.
5.2 EVALUATIE BEHANDELINGSMODALITEIT TLS
5.2.1 Evaluatie van rasburicase op Pediatrie Hemato-Oncologie (PHO)
Evaluatie van rasburicase op PHO toont aan dat de gemiddelde dosis per kg per dag
conform de literatuur gebeurt (0,2 mg/kg/dag).
Betreffende het toedieningsschema wordt in 62,5% van de toedieningen de dagdosis
(0.2 mg/kg/dag) in 2 keer gegeven.
Literatuur vermeldt dat tweemaal daags doseren is toegestaan de eerste 48 tot 72 uur van
start therapie. Tweemaal daags doseren betekent de dosis 2 maal geven en niet in 2 keer,
waardoor een dagdosis van 0,4 mg/kg wordt gegeven. Echter bij de patiënten van deze
studie werd dit niet vastgesteld.
Verder blijkt dat de therapieduur varieert van 1 tot 8 dagen, met een gemiddelde
duur van 4 dagen. Echter 1 patiënt wordt 10 dagen behandeld, ondanks het feit dat er
echter geen problemen vermeld waren. Stop van behandeling is in functie van
urinezuurconcentratie. De toedieningstijd –en toedieningsweg is in 100 % van de
toedieningen conform de literatuur.
46
Rasburicase wordt in de bestudeerde populatie goed verdragen. Mineure
nevenwerkingen zoals nausea, braken, hoofdpijn, koorts en oedemen worden frequent
geobserveerd. Wegens de complexiteit van de behandeling is het moeilijk een causaliteit toe
te kennen aan het gebruik van rasburicase. Ernstige hypersensitiviteitsreacties worden niet
geobserveerd. Slechts 1 patiënt ontwikkelt methemoglobinemie en hemolytische anemie op
toediening van rasburicase. Tevens kan dit te wijten zijn aan een G-6PDH deficiëntie.[44] Men
kan zich afvragen of het opportuun is om patiënten vooraf te screenen naar deze deficiëntie
vooraleer te starten met rasburicase. Echter, is het niet altijd mogelijk om te wachten op de
resultaten van de screening wegens kans op ernstige hyperuricemie en dreigende
nierschade.
Verloop van urinezuur, -kalium, -fosfor en calciumwaarden
Algemeen dalen de urinezuurwaarden bij patiënten met hyperuricemie na
behandeling met rasburicase. Dit wil zeggen dat behandeling met rasburicase, na al dan niet
een eventueel korte behandeling met allopurinol, in minimum 84,8% werkzaam is en dus
effectief is gebleken. Van de overige 15,2% kan geen interpretatie worden gemaakt wegens
ontbrekende gegevens.
Wel dient vermeld te worden dat in Labview vaak gegevens <0,2 mg/dL worden
geobserveerd. Deze kregen als vermelding dat dit te wijten kan zijn aan staaltransport op
kamertemperatuur. Voor monitoring van urinezuurconcentraties bij deze patiënten wordt
staaltransport op ijs aanbevolen.[46] Dit is ook de standaardprocedure op PHO, maar wegens
het uitvoeren van een retrospectief onderzoek is het moeilijk te achterhalen of dit altijd
werd opgevolgd.
Daling van urinezuur onder 8 mg/dL wordt bij de meerderheid binnen de 24 uur
geobserveerd. De literatuur vermeldt echter een daling binnen de 4 uur na toediening van
rasburicase. Mogelijks, is dit verschil toe te schrijven aan mindere monitoring van urinezuur
tijdens de studie en door gebruik van 1 waarde per dag, namelijk de “minst gunstige”.
Bij alle patiënten die een hyperkaliëmie en/of hyperfosfatemie ontwikkelen daalt de
kalium en fosforconcentratie, respectievelijk binnen de 27 uur en 40 uur. Literatuur vermeldt
een gelijkaardige daling van fosfor, namelijk binnen de 48 uur. Gegevens over de invloed op
kalium worden niet weergevonden. Daling van fosfor en kalium valt vermoedelijk indirect
47
toe te schrijven aan de werking van rasburicase. Wegens het bekomen effect in daling van
urinezuur met rasburicase, vermindert de kans op urinezuurafzetting in de nieren. Bijgevolg
is er een betere excretie van kalium en fosfor.
Alle patiënten met een hypocalciëmie vertonen een stijging tot normale
calciumconcentraties binnen de 48 uur. Aangezien rasburicase indirect zorgt voor daling van
de hyperfosfatemie via bevordering van de excretie, heeft rasburicase onrechtstreeks ook
een invloed op vermindering van de calciumafzetting en dus op de hypocalciëmie.[4]
5.2.2 Evaluatie van Allopurinol op Pediatrie Hemato-Oncologie (PHO)
Allopurinol wordt voornamelijk toegediend na gebruik van rasburicase (62,5%). Uit
de resultaten blijkt dat er geopteerd wordt om te starten met rasburicase en te
onderhouden met allopurinol. Toediening van allopurinol vooraf aan rasburicase wordt
tevens geobserveerd (18,8%); dit bij patiënten die geen hoog risico hadden. Maar wegens
het onvoldoende effect onder allopurinol en de dreigende situatie, het stijgen van de
urinezuurwaarden, LDH-concentratie,…, was overschakeling op rasburicase noodzakelijk.
De gebruikelijke dosis (10 mg/kg/dag) is conform de wetenschappelijke bijsluiter.
Verder wordt toediening om de 8 uur (3 maal per dag) aanbevolen, wat ook in 99% gebeurt.
Tevens is de toedieningsweg conform de literatuur, namelijk orale toediening in 100%.
Of toediening van allopurinol gepaard gaat met bijwerkingen valt moeilijk te bepalen
wegens complexiteit van de behandeling.
5.2.3 Alkalinisatie en hyperhydratie
Alkalinisatie wordt samen met hyperhydratie geëvalueerd aangezien hydratie-
vloeistoffen standaard natriumbicarbonaat bevatten. Uit de gegevens blijkt dat er geen
conformiteit is omtrent alkalinisatie. Afwijking van de richtlijn wordt geobserveerd wanneer
rasburicase eenmalig wordt toegediend en/of wanneer toediening vroeger heeft plaats
gevonden (periode < 2009 en 2010). Aanvullend werd een literatuuronderzoek uitgevoerd
waaruit blijkt dat alkalinisatie niet vereist is tijdens rasburicase toediening.
Hyperhydratie tijdens allopurinol gebeurt voornamelijk met PTL 3 (81.3%). Echter
wegens de diverse nadelen die in de literatuur worden beschreven wordt alkalinisatie tijdens
48
allopurinol niet meer aanbevolen. Vandaar de nood aan een richtlijn om te bepalen of er al
dan niet moet worden gealkaliniseerd zodat correct kan worden behandeld.
De hoeveelheid hyperhydratie is conform de vooropgestelde richtlijnen.
Bijna 1/4 van de patiënten krijgt, na stop rasburicase/allopurinol, verder
hyperhydratie met één van de standaard hydratieoplossingen PTL 3 of PED 3. Dit
vermoedelijk omdat ze als laag risico patiënten worden beschouwd en enkel hyperhydratie
vereisen. Waarom echter bij sommigen allopurinol wordt gebruikt valt niet te besluiten.
5.3 EVALUATIE NIERFUNCTIE
Aangezien nierfalen één van de ernstigste complicaties is gepaard gaande met TLS,
werd de nierfunctie geëvalueerd. Bij de meerderheid werden weinig problemen
geobserveerd. Vijf patiënten (15,2%) vertoonden verlaagde creatinineklaring wat mogelijks
een indicatie is voor nierinsufficiëntie. Slechts 1 patiënt (3,0%) vereiste tot 2 maal toe
hemodialyse, eenmaal wegens optreden van acute hyperkaliëmie, een tweede sessie in het
kader van hyperfosfatemie.
5.4 EVALUATIE VAN AANPASSINGEN ELECTROLIETEN
Rasburicase heeft indirect een invloed op de concentratie van elektrolieten in bloed.
Vandaar dat zowel voor behandeling van hyperkaliëmie, hyperfosfatemie als van
hypocalciëmie weinig extra farmacologische aanpassingen hieromtrent worden toegepast.
Aanpak van hyperkaliëmie bestaat uit het verwijderen van kalium uit infusen, gebruik
van diuretica, insuline en bicarbonaat of toedienen van kaliumarme voeding. Tevens was
Optreden van hypokaliëmie werd eveneens waargenomen, als gevolg van diuretica,
bloedingen, braken en diarree waardoor zelfs kaliumsuppletie vereist was.
Voor behandeling van hyperfosfatemie kan gebruik worden gemaakt van diuretica.
Eenmaal was hemodialyse, vereist.
Optreden van hypocalciëmie wordt bijna niet geobserveerd, vandaar de geringe
interventies. In geval van hypocalciëmie kan overgegaan worden op calciumsuppletie.
49
6 CONCLUSIE
Prevalentie van Tumor Lysis Syndroom in deze studie bedraagt 30,3%. Hiervan
hebben 24,2% enkel laboratorium TLS, slechts 6,1% heeft te maken met klinische TLS.
Profylaxe of therapeutische behandeling op het UZ Gent bestaat voornamelijk uit
toedienen van hyperhydratie en aanpak van hyperuricemie. Daarbij is rasburicase effectief
gebleken in het verlagen van de urinezuurconcentratie in 84,8%. Daling werd binnen de 24
uur bereikt, daar waar de literatuur 4 uur beschrijft. Dit is vermoedelijk te wijten aan
mindere monitoring van urinezuur en gebruik van de “slechtste” concentratie per dag.
Nierfunctie werd tevens geëvalueerd gezien nierfalen één van de ernstigste
complicaties gepaard gaande met TLS is. Bij de meerderheid werden weinig problemen
geobserveerd. Slechts 15,2% van de patiënten hadden een verlaagde creatinineklaring en
3,0% vereiste hemodialyse behandeling.
Literatuuronderzoek heeft aangetoond dat rasburicase standaard eenmaal daags
wordt gedoseerd (0,2 mg/kg/dag). Dit werd ook geobserveerd in de studie. Echter indien
nodig, is 2 maal daags doseren gedurende de eerste 48-72 uur van behandeling toegestaan.
Duur van therapie zou in functie van de urinezuurconcentratie moeten worden bepaald,
maar bedraagt gemiddeld 4 dagen. Verder is toedieningstijd –en toedieningsweg conform de
literatuur, namelijk via een 30 min IV infuus.
Alkalinisatie wordt standaard niet langer aanbevolen zowel niet tijdens gebruik van
rasburicase als tijdens allopurinol. Enige indicatie voor gebruik van bicarbonaat zijn
patiënten met metabole acidose.
Als laatste werd een richtlijn opgesteld voor de profylaxe en therapeutische
behandeling van TLS om patiënten een gerichte therapie te kunnen bieden.
50
7 LITERATUURLIJST
1. Hande, K.R. and G.C. Garrow, Acute tumor lysis syndrome in patients with high-gradenon-Hodgkin's lymphoma. Am J Med, 1993. 94(2): p. 133-9.
2. Frei, E., 3rd, et al., RENAL COMPLICATIONS OF NEOPLASTIC DISEASE. J Chronic Dis, 1963.16: p. 757-76.
3. Silverman, P. and C.W. Distelhorst, Metabolic emergencies in clinical oncology. SeminOncol, 1989. 16(6): p. 504-15.
4. Coiffier, B., et al., Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysissyndrome: an evidence-based review. J Clin Oncol, 2008. 26(16): p. 2767-78.
5. Tsokos, G.C., et al., Renal and metabolic complications of undifferentiated andlymphoblastic lymphomas. Medicine (Baltimore), 1981. 60(3): p. 218-29.
6. Tannock, I., Cell kinetics and chemotherapy: a critical review. Cancer Treat Rep, 1978.62(8): p. 1117-33.
7. Seegmiller, J.E., L. Laster, and R.R. Howell, Biochemistry of uric acid and its relation togout. N Engl J Med, 1963. 268: p. 821-7 concl.
8. Van den Berghe, G., Purine and pyrimidine metabolism between millennia: what hasbeen accomplished, what has to be done? Adv Exp Med Biol, 2000. 486: p. 1-4.
9. Tazi, I., et al., Management of pediatric tumor lysis syndrome. Arab J NephrolTransplant, 2011. 4(3): p. 147-54.
10. Flombaum, C.D., Metabolic emergencies in the cancer patient. Semin Oncol, 2000. 27(3):p. 322-34.
11. Klinenberg, J.R., S.E. Goldfinger, and J.E. Seegmiller, The Effectiveness of the XanthineOxidase Inhibitor Allopurinol in the Treatment of Gout. Ann Intern Med, 1965. 62: p.639-47.
12. Wossmann, W., et al., Incidence of tumor lysis syndrome in children with advanced stageBurkitt's lymphoma/leukemia before and after introduction of prophylactic use of urateoxidase. Ann Hematol, 2003. 82(3): p. 160-5.
13. Annemans, L., et al., Incidence, medical resource utilisation and costs of hyperuricemiaand tumour lysis syndrome in patients with acute leukaemia and non-Hodgkin'slymphoma in four European countries. Leuk Lymphoma, 2003. 44(1): p. 77-83.
14. Montesinos, P., et al., Tumor lysis syndrome in patients with acute myeloid leukemia:identification of risk factors and development of a predictive model. Haematologica,2008. 93(1): p. 67-74.
15. Goldman, S.C., et al., A randomized comparison between rasburicase and allopurinol inchildren with lymphoma or leukemia at high risk for tumor lysis. Blood, 2001. 97(10): p.2998-3003.
16. Cairo, M.S. and M. Bishop, Tumour lysis syndrome: new therapeutic strategies andclassification. Br J Haematol, 2004. 127(1): p. 3-11.
17. Arseneau, J.C., et al., American Burkitt's lymphoma: a clinicopathologic study of 30cases. I. Clinical factors relating to prolonged survival. Am J Med, 1975. 58(3): p. 314-21.
18. Ribeiro, R.C. and C.H. Pui, Recombinant urate oxidase for prevention of hyperuricemiaand tumor lysis syndrome in lymphoid malignancies. Clin Lymphoma, 2003. 3(4): p. 225-32.
19. Vachvanichsanong, P., et al., Severe hyperphosphatemia following acute tumor lysissyndrome. Med Pediatr Oncol, 1995. 24(1): p. 63-6.
51
20. Wechsler, D.S., M.B. Kastan, and B.A. Fivush, Resolution of nephrocalcinosis associatedwith tumor lysis syndrome. Pediatr Hematol Oncol, 1994. 11(1): p. 115-8.
21. Zusman, J., D.M. Brown, and M.E. Nesbit, Hyperphosphatemia, hyperphosphaturia andhypocalcemia in acute lymphoblastic leukemia. N Engl J Med, 1973. 289(25): p. 1335-40.
22. Cohen, L.F., et al., Acute tumor lysis syndrome. A review of 37 patients with Burkitt'slymphoma. Am J Med, 1980. 68(4): p. 486-91.
23. Tiefenthaler, M., et al., Increased lactate production follows loss of mitochondrialmembrane potential during apoptosis of human leukaemia cells. Br J Haematol, 2001.114(3): p. 574-80.
24. Darmon M; Malak, S.G., I;vSchlemmer, B, Acute tumor lysis syndrome: a comprehensivereview. Rev Bras Ter Intensiva., 2008. 20(3): p. 278-285.
25. Levine, A.M., Challenges in the management of Burkitt's lymphoma. Clin Lymphoma,2002. 3 Suppl 1: p. S19-25.
26. Mughal, T.I., et al., An integrated clinical approach for the identification, prevention, andtreatment of tumor lysis syndrome. Cancer Treat Rev, 2010. 36(2): p. 164-76.
27. Stapleton, F.B., et al., Acute renal failure at onset of therapy for advanced stage Burkittlymphoma and B cell acute lymphoblastic lymphoma. Pediatrics, 1988. 82(6): p. 863-9.
28. Andreoli, S.P., et al., Purine excretion during tumor lysis in children with acutelymphocytic leukemia receiving allopurinol: relationship to acute renal failure. J Pediatr,1986. 109(2): p. 292-8.
29. Ten Harkel, A.D., et al., Alkalinization and the tumor lysis syndrome. Med Pediatr Oncol,1998. 31(1): p. 27-8.
30. Jones, D.P., H. Mahmoud, and R.W. Chesney, Tumor lysis syndrome: pathogenesis andmanagement. Pediatr Nephrol, 1995. 9(2): p. 206-12.
31. Krakoff, I.H. and R.L. Meyer, Prevention of Hyperuricemia in Leukemia and Lymphoma:Use of Alopurinol, a Xanthine Oxidase Inhibitor. JAMA, 1965. 193: p. 1-6.
32. Spector, T., Inhibition of urate production by allopurinol. Biochem Pharmacol, 1977.26(5): p. 355-8.
33. Smalley, R.V., et al., Allopurinol: intravenous use for prevention and treatment ofhyperuricemia. J Clin Oncol, 2000. 18(8): p. 1758-63.
34. DeConti, R.C. and P. Calabresi, Use of allopurinol for prevention and control ofhyperuricemia in patients with neoplastic disease. N Engl J Med, 1966. 274(9): p. 481-6.
35. Band, P.R., et al., Xanthine nephropathy in a patient with lymphosarcoma treated withallopurinol. N Engl J Med, 1970. 283(7): p. 354-7.
36. Landgrebe, A.R., W.L. Nyhan, and M. Coleman, Urinary-tract stones resulting from theexcretion of oxypurinol. N Engl J Med, 1975. 292(12): p. 626-7.
37. Conger, J.D., Acute uric acid nephropathy. Med Clin North Am, 1990. 74(4): p. 859-71.38. Brogard, J.M., et al., Enzymatic uricolysis: a study of the effect of a fungal urate-oxydase.
Rev Eur Etud Clin Biol, 1972. 17(9): p. 890-5.39. Yeldandi, A.V., et al., Molecular evolution of the urate oxidase-encoding gene in
hominoid primates: nonsense mutations. Gene, 1991. 109(2): p. 281-4.40. Pui, C.H., et al., Urate oxidase in prevention and treatment of hyperuricemia associated
with lymphoid malignancies. Leukemia, 1997. 11(11): p. 1813-6.41. Elitek Package Insert. Sanofi-aventis, 2007.42. Bauters, T., et al., Methemoglobinemia and hemolytic anemia after rasburicase
administration in a child with leukemia. Int J Clin Pharm, 2011. 33(1): p. 58-60.
52
43. Browning, L.A. and J.A. Kruse, Hemolysis and methemoglobinemia secondary torasburicase administration. Ann Pharmacother, 2005. 39(11): p. 1932-5.
44. Stove, V., B. Wuyts, and J. Delanghe, Perchloric acid treatment to stabilize uric acidconcentrations in blood samples of patients receiving uric acid oxidase (rasburicase)therapy. Clin Chem, 2007. 53(2): p. 369-70.
45. Feusner, J. and M.S. Farber, Role of intravenous allopurinol in the management of acutetumor lysis syndrome. Semin Oncol, 2001. 28(2 Suppl 5): p. 13-8.
46. European Medicines Agency (EMA). http://www.ema.europa.eu/ema/ 20/02/2013.47. Jeha, S., et al., Efficacy and safety of rasburicase, a recombinant urate oxidase (Elitek), in
the management of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adultpatients: final results of a multicenter compassionate use trial. Leukemia, 2005. 19(1): p.34-8.
11/04/2013.55. Pui, C.H., et al., Recombinant urate oxidase (rasburicase) in the prevention and
treatment of malignancy-associated hyperuricemia in pediatric and adult patients:results of a compassionate-use trial. Leukemia, 2001. 15(10): p. 1505-9.
56. Pui, C.H., et al., Recombinant urate oxidase for the prophylaxis or treatment ofhyperuricemia in patients With leukemia or lymphoma. J Clin Oncol, 2001. 19(3): p. 697-704.
57. Shin, H.Y., et al., Recombinant urate oxidase (Rasburicase) for the treatment ofhyperuricemia in pediatric patients with hematologic malignancies: Results of acompassionate prospective multicenter study in Korea. Pediatr Blood Cancer, 2006.46(4): p. 439-45.
58. Bosly, A., et al., Rasburicase (recombinant urate oxidase) for the management ofhyperuricemia in patients with cancer: report of an international compassionate usestudy. Cancer, 2003. 98(5): p. 1048-54.
59. Wang, L.Y., et al., Recombinant urate oxidase (rasburicase) for the prevention andtreatment of tumor lysis syndrome in patients with hematologic malignancies. ActaHaematol, 2006. 115(1-2): p. 35-8.
60. Brant, J.M., Rasburicase: an innovative new treatment for hyperuricemia associated withtumor lysis syndrome. Clin J Oncol Nurs, 2002. 6(1): p. 12-6.
61. Veenstra, J., et al., Tumour lysis syndrome and acute renal failure in Burkitt's lymphoma.Description of 2 cases and a review of the literature on prevention and management.Neth J Med, 1994. 45(5): p. 211-6.
62. Bani, Tumor Lysis Syndrome and the Role of Urinary Alkalinization. Attending Physician,Nephrology, 2007.
i
BIJLAGEN
BIJLAGE 1: VERSCHILLENDE GRADEN VAN CTLS [16]
KLINISCHESYMPTOMEN
GRAAD
0 1 2 3 4 5
Creatinine ≤1.5 x ULN 1.5 x ULN > 1.5-3.0 x ULN > 3.0-6.0 x ULN > 6.0 x ULN Dood
Hartritme-stoornissen
Geen Geen interventieaanbevolen
Medische interventie nietdringend aanbevolen
Symptomatische:medische controle ofcontrole met aantoestel (defibrillator)
Levensbedreigend Dood
Convulsies Geen - Een korte gegeneraliseerdeaanval:Aanval goed gecontroleerdmet anticonvulsiva ofoptreden van niet frequentefocale motorische aanvallenniet interfererend metdagelijkse leven
Aanvallen waarbij hetbewustzijn is gewijzigd;slecht gecontroleerdeepilepsie; doorbraakvan gegeneraliseerdeaanvallen ondanksmedische interventie
Aanvallen dieverlengd, repetitiefof moeilijk tecontroleren zijn
Dood
ii
BIJLAGE 2: PROFYLACTISCH OF THERAPEUTISCH
TABEL 1: START RASBURICASE BIJ PATIËNTEN DIE ENKEL RASBURICASE KRIJGEN TOEGEDIEND
Start rasburicase t.o.v. start chemotherapie N (%)
Vooraf aan chemotherapie 8 (47,0)
Gelijktijdig met chemotherapie 6 (35,3)
Één dag na chemotherapie 2 (11,8)
Zeven dagen na chemotherapie 1 (5,9)
TABEL 2: START RASBURICASE BIJ PATIËNTEN DIE RASBURICASE EN ALLOPRUINOL KRIJGEN TOEGEDIEND
Volgorde start chemotherapie, rasburicase en allopurinol N (%)