UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA DEMÉTRIUS FERNANDES DO NASCIMENTO QUANTIFICAÇÃO DE FÁRMACOS COM ATIVIDADE ANTIMICROBIANA EM PLASMA HUMANO POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA ACOPLADA À ESPECTROMETRIA DE MASSA (LC-MS/MS): APLICAÇÃO EM ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA COMPARADA FORTALEZA 2011
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ FACULDADE DE MEDICINA ... · sulfamethoxazole (SMX), trimethoprim (TMP) and sulfadiazine (SDZ) in plasma using high performance liquid chromatography
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UNIVERSIDADE FEDERAL DO CEARÁ
FACULDADE DE MEDICINA
DEPARTAMENTO DE FISIOLOGIA E FARMACOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM FARMACOLOGIA
DEMÉTRIUS FERNANDES DO NASCIMENTO
QUANTIFICAÇÃO DE FÁRMACOS COM ATIVIDADE ANTIMICROBIANA EM
PLASMA HUMANO POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
ACOPLADA À ESPECTROMETRIA DE MASSA (LC-MS/MS): APLICAÇÃO EM
ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA COMPARADA
FORTALEZA
2011
DEMÉTRIUS FERNANDES DO NASCIMENTO
QUANTIFICAÇÃO DE FÁRMACOS COM ATIVIDADE ANTIMICROBIANA EM
PLASMA HUMANO POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
ACOPLADA À ESPECTROMETRIA DE MASSA (LC-MS/MS): APLICAÇÃO EM
ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA COMPARADA
Tese submetida à coordenação do Programa de Pós-
Graduação em Farmacologia, do Departamento de
Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial
para obtenção do título de Doutor em Farmacologia.
Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de
Moraes
Coorientadora: Profa. Dra. Maria Bernadete de Sousa
Maia
FORTALEZA
2011
Dados Internacionais de Catalogação na Publicação
Universidade Federal do Ceará
Biblioteca de Ciências da Saúde
N194q Nascimento, Demétrius Fernandes do.
Quantificação de fármacos com atividade antimicrobiana em plasma humano por
cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (LC-MS/MS):
aplicação em estudos de farmacocinética comparada / Demétrius Fernandes do Nascimento. –
2011.
212 f. : il. color., enc. ; 30 cm.
Tese (doutorado) – Universidade Federal do Ceará, Faculdade de Medicina, Departamento de
Fisiologia e Farmacologia, Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, Fortaleza, 2011.
Área de Concentração: Farmacologia.
Orientação: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes.
Coorientação: Profa. Dra. Maria Bernadete de Sousa Maia.
Farmacocinética. 6. Ensaio Clínico. 7. Equivalência Terapêutica. I. Título.
CDD 615.1
DEMÉTRIUS FERNANDES DO NASCIMENTO
QUANTIFICAÇÃO DE FÁRMACOS COM ATIVIDADE ANTIMICROBIANA EM
PLASMA HUMANO POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA
ACOPLADA À ESPECTROMETRIA DE MASSA (LC-MS/MS): APLICAÇÃO EM
ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA COMPARADA
Tese submetida à Coordenação do Programa de Pós-Graduação em Farmacologia, do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Universidade Federal do Ceará, como requisito parcial para obtenção do título de Doutor em Farmacologia.
À Deus, por ter me criado, ter me dado à oportunidade de aprender aquilo
que hoje sei e lembrar-me a cada dia que ainda preciso ser uma pessoa melhor.
À Minha Família, pelo carinho, apoio e dedicação durante a realização
deste trabalho e pelo entusiasmo em cada conquista.
À Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, minha orientadora, por ter me
recebido na Unidade de Farmacologia Clínica, como bolsista de iniciação científica
e posteriormente como aluno de pós-graduação, onde pude compartilhar de sua
amizade e de seus conhecimentos científicos que despertaram em mim o amor pela
Farmacologia Clínica. Tenha certeza que a sua orientação foi além da Tese.
Ao Dr. Manoel Odorico de Moraes, por colaborar sempre com seus
ensinamentos enriquecedores que muito contribuíram para o desenvolvimento deste
trabalho.
Ao Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra, por estar sempre disposto a
transmitir seus conhecimentos, contribuindo bastante para o meu engrandecimento
acadêmico, bem como pela amizade e respeito desde a época da iniciação
científica.
À professora Dra. Maria Bernadete Sousa Maia, por colaborar sempre
com seus ensinamentos enriquecedores que muito contribuíram para o
desenvolvimento deste trabalho.
À professora Dra. Gilmara Silva de Melo Santana, a Gil, por compartilhar
de sua amizade, convívio e de tantos outros momentos importantes durante minha
vida acadêmica e crescimento pessoal e profissional tornando mais harmoniosa e
gratificante a conquista de mais uma etapa em minha vida.
À professora Dra. Aline Kércia Alves Soares por ter gentilmente aceitado
a participar da Banca Examinadora contribuindo para o engrandecimento do nosso
Trabalho. Pela amizade durante todos esses anos e grande contribuição no saber
científico.
À professora Mirna Marques Bezerra Brayner pela contribuição e por ter
gentilmente aceitado a participar da banca examinadora.
Professores do Curso de Pós-Graduação, por terem colaborado nessa
caminhada infindável pela busca de conhecimentos.
A minha grande amiga Ana Leite pelos puxões de orelha, valiosos
conselhos, amizade e companheirismo durante essa valiosa convivência além de
sempre estar disponível em todas as etapas deste trabalho.
Aos meus amigos, Ismael, Luciana, Raquel, Suellen, Fabrine, Ana
Paula, Deysi pelo incentivo, apoio e imensurável amizade durante todos esses anos
de convivência.
Em especial à minha eterna amiga e irmã Ismenia pela amizade,
companheirismo, cumplicidade, respeito e pelo apoio constante em todas as horas.
À Maria Tereza (Tê) pelo carinho e incentivo durante todo período de
graduação e pós-graduação.
À Andrea, Jonaina (Jô), Gilmara, Marina pela valiosa amizade e apoio
durante todo esse tempo de convivência e compartilhar comigo os sonhos e
angústias de nossa vida acadêmica.
À Fábia, Malu, Evanir, Raimundinho meu agradecimento a todos vocês
por terem colaborado na minha pesquisa científica, fazendo do trabalho diário um
ambiente mais ameno e alegre.
Aos amigos da Unidade de Farmacologia Clínica que direta ou
indiretamente contribuíram para a realização deste trabalho.
Aos amigos da Pós-Graduação e a todos que fazem o Departamento de
Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da UFC.
Ao Conselho Nacional de Pesquisa (CNPq) e Instituto Claude Bernard
(InCB), por ter colaborado financeiramente no desenvolvimento da pesquisa.
EPÍGRAFE
EPÍGRAFE
“Da terra, Deus criou os
remédios, e o homem de bom
senso não os despreza”.
Ecl. 38, 4-5
RESUMO
RESUMO
QUANTIFICAÇÃO DE FÁRMACOS COM ATIVIDADE ANTIMICROBIANA EM PLASMA HUMANO POR CROMATOGRAFIA LÍQUIDA DE ALTA EFICIÊNCIA ACOPLADA À ESPECTROMETRIA DE MASSA (LC-MS/MS): APLICAÇÃO EM ESTUDOS DE FARMACOCINÉTICA COMPARADA. Demétrius Fernandes do Nascimento. Orientadora: Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes. Tese de Doutorado. Programa de Pós-Graduação em Farmacologia do Departamento de Fisiologia e Farmacologia da Faculdade de Medicina da Universidade Federal do Ceará, 2011.
Foram desenvolvidos e validados dois métodos robustos, rápidos e sensíveis para a quantificação de sulfametoxazol (SMX), trimetoprima (TMP) e sulfadazina (SDZ) em plasma, utilizando cromatografia líquida de alta eficiência acoplada à espectrometria de massa (LC-MS/MS). Os métodos envolveram extração líquido-líquido, com acetato de etila utilizando metoprolol e sulfametoxazol como padrões internos (PI). As separações cromatográficas foram realizadas utilizando colunas Genesis C18 100 x 2.1 mm, 4µ (sulfadiazina) e Genesis C18 150 x 4,6mm, 4µ (SMX + TMP), com sistemas de eluição constituídos por soluções de Metanol/Água (35/65, v/v) + 0,5 % Ácido Fórmico (sulfadiazina) e Metanol/água (45/55; v/v) + 0,5% Ácido Fórmico (SMX + TMP). As curvas de calibração foram lineares, nas faixas de 0,05 a 25 µg/mL (sulfadiazina), 0,5 a 100 µg/mL (SMX) e 0,02 a 3,5 µg/mL (TMP). As recuperações correspondentes às análises dos controles de qualidade foram de 66,8, 59 e 63,4 % para sulfadiazina; 67,7, 63,3 e 74,4% para SMX; 74,5, 70,5 e 78,1% para TMP. Os valores da recuperação referentes aos padrões internos sulfametoxazol e metoprolol foram de 66,2% e 76,8% respectivamente. As metodologias bioanalíticas validadas incluíram avaliação de precisão e exatidão intra e interlote, assegurando que estas estavam dentro de limites admissíveis. Os métodos foram aplicados com sucesso em estudos de biodisponibilidade comparativa de formulações contendo a associação de sulfametoxazol + trimetoprima (suspensão contendo 40 mg de SMX e 8 mg de TMP por mililitro) e de formulações contendo sulfadiazina (comprimidos de 500 mg) em voluntários sadios de ambos os sexos.
QUANTIFICATION OF DRUGS WITH ANTIMICROBIAL ACTIVITY BY HIGH PERFORMANCE LIQUID CHROMATOGRAPHY COUPLED TO MASS SPECTROMETRY (LC-MS/MS): APPLICATION IN STUDIES OF COMPARATIVE PHARMACOKINETICS. Demétrius Fernandes do Nascimento. Adviser: Dr Maria Elisabete Amaral de Moraes. Thesis presented for the title of Doctor in Pharmacology. Department of Physiology and Pharmacology, Faculty of Medicine, Federal University of Ceará. Fortaleza, 2011.
Two robust, fast and sensitive methods for quantification of sulfamethoxazole (SMX), trimethoprim (TMP) and sulfadiazine (SDZ) in plasma using high performance liquid chromatography coupled to mass spectrometry (LC-MS/MS) was developed and validated. The methods involved liquid-liquid extraction with ethyl acetate using metoprolol and sulfamethoxazole as internal standards (PI). The chromatographic separations were performed using Genesis C18 column 100 x 2.1 mm, 4 microns (sulfadiazine) and Genesis C18 150 x 4.6 mm, 4 microns (SMX+TMP), with elution systems consisting of solutions of methanol/water (35/65, v/v) + 0.5% Formic Acid (sulfadiazine) and methanol/water (45/55, v/v) + 0.5% Formic Acid (SMX+TMP). Calibration curves were linear in the range from 0.05 to 25 mg/mL (sulfadiazine); 0.5 to 100 mg/mL (SMX) and 0.02 to 3.5 mg/mL (TMP). The recoveries corresponding to the analysis of quality controls were 66.8, 59 and 63.4% for sulfadiazine; 67.7, 63.3 and 74.4% for SMX; 74.5, 70.5 and 78.1% for TMP. The recovery values relating to internal standards sulfamethoxazole and metoprolol were 66.2% and 76.8% respectively. The validated bioanalytical methods included evaluation of precision and accuracy being the results within the required limits. The methods were successfully applied in studies of comparative bioavailability of formulations containing a combination of sulfamethoxazole-trimethoprim (suspension containing 40mg of SMX and TMP 8mg per milliliter) and formulations containing sulfadiazine (tablets 500 mg) in healthy volunteers of both sexes.
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Fármaco - é a substância química de constituição definida que pode ter aplicação
em Farmácia, seja como preventivo, seja como curativo, seja como agente de
diagnóstico; a ser aceita esta definição, a matéria prima mineral, vegetal ou animal
da qual se podem extrair uma ou mais bases medicamentosas não é fármaco, pois
sua constituição química não é necessariamente conhecida.
Índice de Massa Corpórea (IMC) - é a razão do peso (Kg) pela altura (m) ao
quadrado. É o melhor indicador de obesidade, pois enfatiza a adiposidade relativa
dos indivíduos e minimiza os efeitos da altura.
Medicamento - produto farmacêutico, tecnicamente obtido ou elaborado, com
finalidade profilática, curativa, paliativa ou para fins de diagnóstico. É uma forma
farmacêutica terminada que contém o fármaco, geralmente em associação com
adjuvantes farmacotécnicos.
Área sob a Curva da Concentração Plasmática versus Tempo (ASC) - relaciona-
se com a quantidade ou a extensão de absorção da droga pode ser calculado pelo
método trapezoidal e expresso em unidades de concentração vezes tempo.
Área sob a Curva do Tempo Zero ao Tempo T (ASC0-t) - relaciona-se com a
quantidade da droga absorvida do tempo zero ao tempo t, onde t é a última coleta
determinada experimentalmente.
Área sob a Curva da Concentração Plasmática versus Tempo, de Zero ao
Infinito (ASC0-) - relaciona-se com a quantidade ou a extensão de absorção da
droga. A quantidade da absorção sistêmica da droga é diretamente relacionada com
ASC que é geralmente calculado pelo método trapezoidal e expresso em unidades
de concentração vezes tempo.
193
Concentração Máxima Atingida no Plasma (Cmax) - concentração mais elevada da
droga atingida na circulação sanguínea após administração de um fármaco.
Relaciona-se a intensidade da resposta farmacológica. O Cmax ideal deve estar
dentro da janela terapêutica.
Meia Vida de Eliminação da Droga (t1/2) - representa o tempo em que a
concentração da droga no plasma é reduzida à metade. Calcula-se através do
logaritmo neperiano (ln) de 2 (ln2= 0,693) dividido pela constante de eliminação. t1/2
= ln2/K.
Tempo correspondente à Concentração Máxima Atingida no Plasma (Tmax) -
tempo correspondente para que o fármaco atinja a concentração máxima (Cmax).
Amostra - termo geral que abrange: controles, brancos, amostras processadas e
desconhecidas.
Amostra branco – amostra de uma matriz biológica na qual nenhum analito foi
adicionado, utilizada para avaliar a especificidade do método bioanalítico.
Amostra de Controle de Qualidade (CQ) – amostra da matriz biológica adicionada
do analito, usada para monitorar o desempenho de um método bioanalítico e para
avaliar a integridade e validade dos resultados das amostras desconhecidas
analisadas numa corrida individual.
Amostra processada – extrato final (anterior à análise instrumental) de uma
amostra que foi submetida a várias manipulações (ex: diluição, extração,
concentração).
Amostra desconhecida – amostra biológica que é objeto de análise.
Analito – composto químico específico a ser mensurado, podendo ser o fármaco
não transformado, biomolécula ou seu derivado, metabólito ou produto de
degradação em uma matriz biológica.
194
Matriz biológica – material distinto de origem biológica, que pose ser amostrado e
processado de modo reprodutível.
Corrida analítica (ou lote) – conjunto completo de amostras em estudo, com um
número apropriado de padrões e CQs para sua validação e que tem sua análise
completa nas mesmas condições.
Método – descrição compreensível de todos os procedimentos usados em análises
de amostras.
Especificidade – habilidade do método bioanalítico de medir e diferenciar o analito
de componentes que possam estar presentes na amostra, tais como metabólitos,
impurezas, compostos de degradação ou componentes da matriz.
Exatidão – representa o grau de concordância entre os resultados individuais
encontrados e um valor aceito como referência.
Linearidade – corresponde à capacidade do método de fornecer resultados
diretamente proporcionais à concentração da substância em exame (analito).
Precisão – representa o grau de repetibilidade entre os resultados de análises
individuais, quando o procedimento é aplicado diversas vezes numa mesma amostra
homogênea, em idênticas condições de ensaio.
Recuperação – eficiência de extração de um método analítico, expressa como a
porcentagem da quantidade conhecida de um analito, obtida da comparação dos
resultados analíticos de amostras branco acrescidas de padrão e submetidas ao
processo de extração, com os resultados com os resultados analíticos de soluções
padrão na extraídas.
Reprodutibilidade - precisão entre dois laboratórios. Também representa a precisão
do método sob as mesmas condições operacionais, num curto período de tempo.
195
Estabilidade – parâmetro que visa determinar se um analito mantém-se
quimicamente inalterado numa dada matriz sob condições específicas, em
determinados intervalos de tempo.
Limite inferior de quantificação (LIQ) – menor quantidade de um analito numa
amostra que pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão
aceitáveis.
Limite superior de quantificação (LSQ) - maior quantidade de um analito numa
amostra que pode ser determinada quantitativamente com precisão e exatidão
aceitáveis.
Faixa de quantificação – corresponde a uma faixa de concentração, incluindo o
LSQ e o LIQ, que pode ser confiável e reprodutivamente quantificada com exatidão
e precisão, por meio da relação concentração-resposta.
Padrão de calibração – matriz biológica a qual foi adicionada uma quantidade
conhecida de analito. Os padrões de calibração são usados para construir a curva
de calibração, com a qual são determinadas as concentrações do analito nos CQs e
nas amostras desconhecidas em estudo.
Padrão interno (PI) – composto, geralmente com características estruturais ao
analito, adicionado aos padrões de calibração e amostras em concentrações
conhecidas e constantes, para facilitar a determinação do analito.
Validação total – estabelecimento de todos os parâmetros de validação de um
método bioanalítico, aplicáveis à análise das amostras.
196
APÊNDICES
197
APÊNDICE 01
Aprovação Comitê de Ética Sulfametoxazol + Trimetoprima
198
APÊNDICE 02
Aprovação Comitê de Ética Sulfadiazina
199
APÊNDICE 03
Certificado de análise sulfametoxazol
200
APÊNDICE 04
Certificado de análise Trimetoprima
201
APÊNDICE 05
Certificado de análise Sulfadiazina
202
APÊNDICE 06
Certificado de análise Metoprolol
203
APÊNDICE 07
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO
Estudo de Biodisponibilidade entre uma Formulação de Sulfametoxazol e Trimetoprima Suspensão de 40 mg + 8 mg/mL, Produzidas pelo Laboratório
Sobral, (formulação teste), versus uma Formulação de Sulfametoxazol e Trimetoprima Suspensão de 200 mg + 40 mg/5 mL, Produto de Referência da
Roche Químicos e Farmacêucitos S.A. (Bactrim) em Voluntários Sadios de Ambos os Sexos
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua
participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade. Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar, para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.
O abaixo-assinado, _________________________________________, ______ anos, RG nº________________ declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário do projeto de pesquisa supracitado, de responsabilidade dos Médicos Pesquisadores Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes, Prof. Dr. Fernando Antonio Frota Bezerra e da Enfermeira Pesquisadora Ismenia Osório Leite da Unidade de Farmacologia Clínica (UNIFAC) da Universidade Federal do Ceará. O abaixo-assinado está ciente que: NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO
O objetivo da pesquisa é verificar se a suspensão contendo 40 mg + 8 mg/mL de Sulfametoxazol e Trimetoprima produzidas pelo Laboratório Sobral (formulação teste) atinge níveis no sangue equivalentes a suspensão contendo 200 mg + 40
mg/5 mL de Sulfametoxazol e Trimetoprima (Bactrim) Roche Químicos e
Farmacêucitos S.A. (Bactrim) (formulação referência). Você receberá as duas medicações, cada uma em uma ocasião diferente. A ordem que você tomará cada medicação obedecerá a um sorteio.
PROCEDIMENTOS A SEREM REALIZADOS E RESPONSABILIDADES
Antes de sua participação no estudo e após a sua participação você será convidado a ir à Unidade de Farmacologia Clínica para avaliar a sua condição de saúde. Você será examinado por um médico que lhe fará um exame completo, medindo o seu pulso, sua temperatura, sua pressão arterial. Também será feito um exame do coração (eletrocardiograma). O médico lhe perguntará se você teve ou tem alguma doença e se você faz uso de algum medicamento.
Durante a visita serão coletadas amostras de sangue e urina para exames laboratoriais. Os exames laboratoriais incluem exame de sangue completo como hemograma completo (hemoglobina, hematócrito, contagem diferencial de glóbulos brancos, contagem de glóbulos vermelhos e plaquetas); bioquímica sanguínea
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(glicose no sangue, albumina, transaminases oxalacética (AST) e pirúvica (ALT), creatinina, colesterol total, triglicerídeos, fosfatase alcalina, bilirrubina total). Sumário de urina (Urina I). Exames para a hepatite B e C; AIDS (HIV 1 e HIV 2) e βHCG (para as mulheres), no sangue, serão realizados no pré estudo.
Se você for considerado sadio para realizar o estudo, você será internado duas vezes por aproximadamente 36 horas cada período, com intervalo mínimo de 5 a 7 dias. Em cada internamento:
a) será administrado 20 mL da suspensão teste ou referência, acompanhado de 200 mL de água sem gás;
b) serão coletadas 20 amostras de sangue de 8 mL, cada, através de agulha introduzida em veia superficial para a dosagem do medicamento e mais uma amostra de 18 mL antes da administração da medicação para o controle do método de dosagem do medicamento no sangue.
c) será verificada sua pressão, pulso e temperatura, em intervalos regulares.
d) serão também servidas refeições padronizadas [ceia, na noite da internação (se não interferir com o jejum); café da manhã, almoço, lanche da tarde, jantar e ceia no dia de administração do medicamento; café da manhã no dia de alta] ou bebidas em horários preestabelecidos. Após a coleta de 24 horas você receberá alta da Unidade de Farmacologia Clínica. Cerca de 356 mL de sangue será colhido durante todo o estudo.
e) serão realizadas coletas externas nos horários de 36, 48 e 72 horas após administração da medicação em estudo.
A duração total de sua participação na pesquisa está estimada em 30 dias, a contar da primeira internação, após o processo de seleção.
RESPONSABILIDADES
É condição indispensável, para participação no ensaio clínico, que esteja em boa saúde e, portanto, não esteja no momento sob tratamento médico ou fazendo uso de quaisquer fármacos ou medicações e que tampouco tenha participado de outro estudo clínico com medicamentos nos últimos 3 meses. Algumas regras deverão ser seguidas para sua participação no estudo: a) não pode ser dependente de fármacos ou álcool e caso o investigador tenha alguma suspeita, poderá solicitar exame de urina para detecção do uso de fármacos; b) não pode ter doado (ou retirado/perdido por qualquer motivo) sangue ou plasma dentro dos três meses que antecedem o estudo ou ter doado 1500 mL (um litro e meio) no período de um ano antecedendo o estudo; c) não pode tomar bebidas contendo cafeína e xantinas (café, chá, coca-cola, etc.) nas 12 horas que antecedem as internações até a última coleta.
É ainda de sua RESPONSABILIDADE em relação a sua participação no ensaio clínico: a) comparecer às internações na data e horários informados; b) não engravidar, conforme orientação, durante a participação no estudo (desde a seleção até o pós-estudo); c) permanecer em jejum pelo tempo previsto (pelo menos 10 horas) em cada internação; d) tomar toda a medicação prevista; e) Ingerir toda a alimentação e líquidos que tenham sido previstos; f) retornar à Unidade de Farmacologia Clínica na data, horário e local combinados, para realização da
205
consulta e exames de alta, independentemente de haver sido interrompida sua participação no estudo ou de sua desistência.
POSSÍVEIS RISCOS E DESCONFORTOS
A administração oral de Sulfametoxazol e Trimetoprima de maneira continuada pode causar reações leves como: efeitos gastrintestinais (náuseas, lesões na boca, diarreia), reações de pele e zumbidos nos ouvidos. Entretanto o aparecimento de efeitos indesejáveis após administração de dose única de Sulfametoxazol e Trimetoprima tem menor probabilidade de aparecer. Além dos efeitos citados, a administração de qualquer medicamento pode causar reações imprevisíveis.
A retirada de sangue é um procedimento seguro e pode causar um leve desconforto, além de uma mancha roxa pequena no local da picada que frequentemente resolve sem maiores problemas.
BENEFÍCIOS OU COMPENSAÇÕES
A participação neste estudo, não tem objetivo de submetê-lo a um tratamento terapêutico. Consequentemente, não se espera que a participação no estudo traga qualquer benefício em função do tratamento.
INTERCORRÊNCIAS (efeitos indesejáveis)
Se você sofrer algum malefício em decorrência direta de sua participação no estudo, você receberá tratamento nesta Instituição. Eventuais custos decorrentes de internamentos e tratamentos hospitalares, bem como óbito, se comprovadamente decorrentes de reações adversas provocadas pelo produto sob investigação, serão de responsabilidade do Patrocinador do Estudo.
RESSARCIMENTO
De acordo com valores previamente estabelecidos os voluntários serão ressarcidos das despesas e tempo despendido na realização do supracitado estudo clínico após a consulta de alta. Caso desista, ou seja, dispensado antes do estudo ser finalizado o voluntário receberá proporcionalmente ao tempo despendido, no final do estudo. Entende também que a desistência ou dispensa antes do comparecimento para a primeira internação não dá direito a ressarcimento.
Estima-se que, durante o período de sua participação no estudo, vocês terão como despesas os gastos de deslocamento da residência ou trabalho até à Unidade de Farmacologia Clínica para internação e consultas, bem como coletas de amostras após a alta; ou ao laboratório de análises clínicas para a realização dos exames. Ainda deve ser prevista eventual visita posterior para acompanhamento de eventos adversos, se estes ocorrerem. O ressarcimento destas despesas já está incluído no valor estabelecido no item acima.
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PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA
Sua participação é voluntária e você tem a liberdade de desistir ou interromper a participação neste estudo no momento que desejar. Neste caso, você deve informar imediatamente sua decisão ao pesquisador ou a um membro de sua equipe, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isto venha interferir no seu atendimento médico desta Instituição.
Obteve todas as informações e esclarecimentos necessários para poder decidir conscientemente sobre a participação no referido ensaio clínico.
Independente de seu desejo e consentimento, sua participação no ensaio clínico poderá ser interrompida, em função: a) da ocorrência de eventos adversos; b) da ocorrência de qualquer doença que, a critério médico, prejudique a continuação de sua participação no estudo; c) do não cumprimento das normas estabelecidas; d) de qualquer outro motivo que, a critério médico, seja do interesse de seu próprio bem-estar ou dos demais participantes; e) da suspensão do Estudo como um todo.
A Unidade de Farmacologia Clínica o manterá informado, em tempo oportuno, sempre que houver alguma informação adicional que possa influenciar seu desejo de continuar participando no estudo e prestará qualquer tipo de esclarecimento em relação ao progresso da pesquisa, conforme sua solicitação.
A interrupção não causará prejuízo ao seu atendimento, cuidado e tratamento pela equipe da Unidade de Farmacologia Clínica.
DIVULGAÇÃO DE INFORMAÇÕES QUANTO A PARTICIPAÇÃO NO ESTUDO
Os registros que possam identificar sua identidade serão mantidos em sigilo, a não ser que haja obrigação legal de divulgação. A Unidade de Farmacologia Clínica não identificará o voluntário por ocasião da publicação dos resultados obtidos.
Contudo, o(s) monitor(es) do Estudo, auditor(es), membros do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Ceará, ou autoridades do(s) órgão(s) governamentais envolvido(s) na fiscalização e acompanhamento do estudo terão direito de ter acesso aos registros originais de dados clínicos de sua pessoa, coletados durante a pesquisa, na extensão em que for permitido pela lei e regulamentações aplicáveis, com o propósito de verificar os procedimentos e dados do ensaio, sem no entanto violar a condição de que tais informações são confidenciais. Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, você está também autorizando tal acesso, mesmo se você se retirar do Estudo.
CONTATOS E PERGUNTAS
Caso surja alguma intercorrência, deverá procurar a Unidade de Farmacologia Clínica (Fone 3366-8250) e solicitar que a mesma contacte os médicos responsáveis pelo ensaio clínico ou então entrarem em contato diretamente com os mesmos nos telefones indicados no final deste Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
207
Poderá contactar a Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes e Dr. Fernando Antonio Frota Bezerra para receber informações adicionais, relacionadas à pesquisa ou quanto aos seus direitos como voluntário.
Poderá contactar a Secretaria do Comitê em Pesquisa da UFC, fone 3366-8338, para apresentar recursos ou reclamações em relação ao ensaio clínico.
Se você concorda com o exposto acima leia e assine o documento abaixo.
ASSINATURAS
Eu declaro que li cuidadosamente todo este documento denominado Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que, após, tive nova oportunidade de fazer perguntas sobre o conteúdo do mesmo o também sobre o Estudo e recebi explicações que responderam por completo minhas dúvidas e reafirmo estar livre e espontaneamente decidindo participar do Estudo.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, eu também estou certificando que toda a informação que eu prestei, incluindo minha história médica, é verdadeira e correta até onde é de meu conhecimento, e declaro estar recebendo uma cópia assinada deste documento.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, estou autorizando o acesso às minhas informações, conforme explicitado anteriormente.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, eu não renunciei qualquer direito legal que eu venha a ter ao participar deste Estudo.
Fortaleza, _____/_____/______
Nome do voluntário Data Assinatura
Nome da pessoa que está obtendo o termo de consentimento
Data Assinatura
Nome da Testemunha (se o voluntário não souber ler)
Data Assinatura
CONTROLE INTERNO Nº do Estudo: 30-2007 Nº do Voluntário: ________
TELEFONES PARA CONTATO
UNIDADE DE FARMACOLOGIA CLÍNICA (85) 3366 8250 Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes (85) 3366 8346 Dr. Manoel Odorico de Moraes (85) 3366 8201 Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra (85) 3366 8346 Enfermeira Ismenia Osório Leite (85) 3366 8250
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APÊNDICE 08
TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO SULFADIAZINA
Estudo de Biodisponibilidade entre uma Formulação de Sulfadiazina Comprimidos de 500 mg (formulação teste), versus uma Formulação de
Sulfadiazina Comprimidos de 500 mg (formulação referência – Suladrin®) em Voluntários Sadios de Ambos os Sexos
Você está sendo convidado a participar de um projeto de pesquisa. Sua
participação é importante, porém, você não deve participar contra a sua vontade. Leia atentamente as informações abaixo e faça qualquer pergunta que desejar, para que todos os procedimentos desta pesquisa sejam esclarecidos.
O abaixo-assinado, _________________________________________, ______ anos, RG nº________________ declara que é de livre e espontânea vontade que está participando como voluntário do projeto de pesquisa supracitado, de responsabilidade dos Médicos Pesquisadores Profa. Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes, Prof. Dr. Manoel Odorico de Moraes, Prof. Dr. Fernando Antonio Frota Bezerra, Dra Jonaina Costa de Oliveira, das Enfermeiras Pesquisadoras Ismenia Osório Leite e Gilmara Holanda da Cunha, e dos Farmacêuticos Demétrius Fernandes do Nascimento e Andrea Vieira Pontes da Unidade de Farmacologia Clínica (UNIFAC) da Universidade Federal do Ceará. O abaixo-assinado está ciente que: NATUREZA E PROPÓSITO DO ESTUDO
O objetivo da pesquisa é verificar se o comprimido contendo 500 mg de Sulfadiazina produzido pelo Laboratório Sobral (formulação teste) atinge níveis no
sangue equivalentes ao comprimido contendo 500 mg de Sulfadiazina (Suladrin) produzido pelo Laboratório Catarinense S.A (formulação referência). Você receberá as duas medicações, cada uma em uma ocasião diferente. A ordem que você tomará cada medicação obedecerá a um sorteio.
PROCEDIMENTOS A SEREM REALIZADOS E RESPONSABILIDADES
Antes de sua participação no estudo e após a sua participação você será convidado a ir à Unidade de Farmacologia Clínica para avaliar a sua condição de saúde. Você será examinado por um médico que lhe fará um exame completo, medindo o seu pulso, sua temperatura, sua pressão arterial. Também será feito um exame do coração (eletrocardiograma). O médico lhe perguntará se você teve ou tem alguma doença e se você faz uso de algum medicamento.
Durante a visita serão coletadas amostras de sangue e urina para exames laboratoriais. Os exames laboratoriais incluem exame de sangue completo como hemograma completo (hemoglobina, hematócrito, contagem diferencial de glóbulos brancos, contagem de glóbulos vermelhos e plaquetas); bioquímica sanguínea (glicose no sangue, albumina, transaminases oxalacética (AST) e pirúvica (ALT),
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creatinina, colesterol total, triglicerídeos, fosfatase alcalina). Sumário de urina (Urina I). Exames para a hepatite B e C; AIDS (HIV 1 e HIV 2) e βHCG (para as mulheres), no sangue, serão realizados no pré-estudo.
Se você for considerado sadio para realizar o estudo, você será internado duas vezes por aproximadamente 36 horas cada período, com intervalo de 7 dias. Em cada internamento:
a) será administrado 1 comprimido da formulação teste ou referência, acompanhado de 200 mL de água sem gás;
b) serão coletadas 20 amostras de sangue de 9 mL, cada, através de agulha introduzida em veia superficial para a dosagem do medicamento e mais uma amostra de 20 mL antes da administração da medicação para o controle do método de dosagem do medicamento no sangue.
c) será verificada sua pressão, pulso e temperatura, em intervalos regulares.
d) serão também servidas refeições padronizadas [ceia, na noite da internação (se não interferir com o jejum); café da manhã, almoço, lanche da tarde, jantar e ceia no dia de administração do medicamento; café da manhã no dia de alta] ou bebidas em horários preestabelecidos. Após a coleta de 24 horas você receberá alta da Unidade de Farmacologia Clínica. Cerca de 360 mL de sangue será colhido durante todo o estudo.
e) serão realizadas coletas externas nos horários de 36 e 48 horas após administração da medicação em estudo.
A duração total de sua participação na pesquisa está estimada em 30 dias, a contar da primeira internação, após o processo de seleção.
RESPONSABILIDADES
É condição indispensável, para participação no ensaio clínico, que esteja em boa saúde e, portanto, não esteja no momento sob tratamento médico ou fazendo uso de quaisquer fármacos ou medicações e que tampouco tenha participado de outro estudo clínico com medicamentos nos últimos 6 meses. Algumas regras deverão ser seguidas para sua participação no estudo: a) não pode ser dependente de fármacos ou álcool e caso o investigador tenha alguma suspeita, poderá solicitar exame de urina para detecção do uso de fármacos; b) não pode ter doado (ou retirado/perdido por qualquer motivo) sangue ou plasma dentro dos três meses que antecedem o estudo ou ter doado 1500 mL (um litro e meio) no período de um ano antecedendo o estudo; c) não pode tomar bebidas contendo cafeína e xantinas (café, chá, coca-cola, etc.) nas 12 horas que antecedem as internações até a última coleta.
É ainda de sua RESPONSABILIDADE em relação a sua participação no ensaio clínico: a) comparecer às internações na data e horários informados; b) não engravidar, conforme orientação, durante a participação no estudo (desde a seleção até o pós-estudo); c) permanecer em jejum pelo tempo previsto (pelo menos 10 horas) em cada internação; d) tomar toda a medicação prevista; e) Ingerir toda a alimentação e líquidos que tenham sido previstos; f) retornar à Unidade de Farmacologia Clínica na data, horário e local combinados, para realização da
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consulta e exames de alta, independentemente de haver sido interrompida sua participação no estudo ou de sua desistência.
POSSÍVEIS RISCOS E DESCONFORTOS
A administração oral de Sulfadiazina de maneira continuada pode causar reações leves como: náuseas, vômitos, reações de pele (Vermelhidão). Entretanto o aparecimento de efeitos indesejáveis após administração de dose única de Sulfadiazina tem menor probabilidade de aparecer. Além dos efeitos citados, a administração de qualquer medicamento pode causar reações imprevisíveis.
A retirada de sangue é um procedimento seguro e pode causar um leve desconforto, além de uma mancha roxa pequena no local da picada que frequentemente resolve sem maiores problemas.
BENEFÍCIOS OU COMPENSAÇÕES
A participação neste estudo, não tem objetivo de submetê-lo a um tratamento terapêutico. Consequentemente, não se espera que a participação no estudo resulte em benefício em função do tratamento.
INTERCORRÊNCIAS (efeitos indesejáveis)
Se você sofrer algum malefício em decorrência direta de sua participação no estudo, você receberá tratamento nesta Instituição. Eventuais custos decorrentes de internamentos e tratamentos hospitalares, bem como óbito, se comprovadamente decorrentes de reações adversas provocadas pelo produto sob investigação, serão de responsabilidade do Patrocinador do Estudo.
RESSARCIMENTO
De acordo com valores previamente estabelecidos os voluntários serão ressarcidos das despesas e tempo despendido na realização do supracitado estudo clínico após a consulta de alta. Caso desista, ou seja, dispensado antes do estudo ser finalizado o voluntário receberá proporcionalmente ao tempo despendido, no final do estudo. Entende também que a desistência ou dispensa antes do comparecimento para a primeira internação não dá direito a ressarcimento.
Estima-se que, durante o período de sua participação no estudo, vocês terão como despesas os gastos de deslocamento da residência ou trabalho até a Unidade de Farmacologia Clínica para internação e consultas, bem como coletas de amostras após a alta; ou ao laboratório de análises clínicas para a realização dos exames. Ainda deve ser prevista eventual visita posterior para acompanhamento de eventos adversos, se estes ocorrerem. O ressarcimento destas despesas já está incluído no valor estabelecido no item acima.
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PARTICIPAÇÃO VOLUNTÁRIA
Sua participação é voluntária e você tem a liberdade de desistir ou interromper a participação neste estudo no momento que desejar. Neste caso, você deve informar imediatamente sua decisão ao pesquisador ou a um membro de sua equipe, sem necessidade de qualquer explicação e sem que isto venha interferir no seu atendimento médico desta Instituição.
Você obteve todas as informações e esclarecimentos necessários para poder decidir conscientemente sobre a participação no referido ensaio clínico.
Independente de seu desejo e consentimento, sua participação no ensaio clínico poderá ser interrompida, em função: a) da ocorrência de eventos adversos; b) da ocorrência de qualquer doença que, a critério médico, prejudique a continuação de sua participação no estudo; c) do não cumprimento das normas estabelecidas; d) de qualquer outro motivo que, a critério médico, seja do interesse de seu próprio bem-estar ou dos demais participantes; e) da suspensão do Estudo como um todo.
A Unidade de Farmacologia Clínica o manterá informado, em tempo oportuno, sempre que houver alguma informação adicional que possa influenciar seu desejo de continuar participando no estudo e prestará qualquer tipo de esclarecimento em relação ao progresso da pesquisa, conforme sua solicitação.
A interrupção não causará prejuízo ao seu atendimento, cuidado e tratamento pela equipe da Unidade de Farmacologia Clínica.
DIVULGAÇÃO DE INFORMAÇÕES QUANTO A PARTICIPAÇÃO NO ESTUDO
Os registros que possam identificar sua identidade serão mantidos em sigilo, a não ser que haja obrigação legal de divulgação. A Unidade de Farmacologia Clínica não identificará o voluntário por ocasião da publicação dos resultados obtidos.
Contudo, o(s) monitor(es) do Estudo, auditor(es), membros do Comitê de Ética em Pesquisa da Universidade Federal do Ceará, ou autoridades do(s) órgão(s) governamentais envolvido(s) na fiscalização e acompanhamento do estudo terão direito de ter acesso aos registros originais de dados clínicos de sua pessoa, coletados durante a pesquisa, na extensão em que for permitido pela lei e regulamentações aplicáveis, com o propósito de verificar os procedimentos e dados do ensaio, sem no entanto violar a condição de que tais informações são confidenciais. Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, você está também autorizando tal acesso, mesmo se você se retirar do Estudo.
CONTATOS E PERGUNTAS
Caso surja alguma intercorrência, deverá procurar a Unidade de Farmacologia Clínica (Fone 3366-8250) e solicitar que a mesma contate os médicos responsáveis pelo ensaio clínico ou então entrarem em contato diretamente com os mesmos nos telefones indicados no final deste Termo de Consentimento Livre e Esclarecido.
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Poderá contatar a Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes e Dr. Fernando Antonio Frota Bezerra para receber informações adicionais, relacionadas à pesquisa ou quanto aos seus direitos como voluntário.
Poderá contatar a Secretaria do Comitê em Pesquisa da UFC, fone 3366-8338, para apresentar recursos ou reclamações em relação ao ensaio clínico.
Se você concorda com o exposto acima leia e assine o documento abaixo.
ASSINATURAS
Eu declaro que li cuidadosamente todo este documento denominado Termo de Consentimento Livre e Esclarecido e que, após, tive nova oportunidade de fazer perguntas sobre o conteúdo do mesmo o também sobre o Estudo e recebi explicações que responderam por completo minhas dúvidas e reafirmo estar livre e espontaneamente decidindo participar do Estudo.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, eu também estou certificando que toda a informação que eu prestei, incluindo minha história médica, é verdadeira e correta até onde é de meu conhecimento, e declaro estar recebendo uma cópia assinada deste documento.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, estou autorizando o acesso às minhas informações, conforme explicitado anteriormente.
Ao assinar este Termo de Consentimento Livre e Esclarecido, eu não renunciei qualquer direito legal que eu venha a ter ao participar deste Estudo.
Fortaleza, _____/_____/______
Nome do voluntário Data Assinatura
Nome da pessoa que está obtendo o termo de consentimento
Data Assinatura
Nome da Testemunha (se o voluntário não souber ler)
Data Assinatura
CONTROLE INTERNO Nº do Estudo: 30/08 Nº do Voluntário: _____
TELEFONES PARA CONTATO
UNIDADE DE FARMACOLOGIA CLÍNICA (85) 3366 8250 Dra. Maria Elisabete Amaral de Moraes (85) 3366 8346 Dr. Manoel Odorico de Moraes (85) 3366 8201 Dr. Fernando Antônio Frota Bezerra (85) 3366 8346 Dra Jonaina Costa de Oliveira (85) 3366 8346 Enfermeira Ismenia Osório Leite (85) 3366 8250 Enfermeira Gilmara Holanda da Cunha (85) 3366 8250 Farmacêutico Demétrius Fernandes do Nascimento (85) 3366 8250 Farmacêutica Andrea Vieira Pontes (85) 3366 8250