UNIVERSITA’ degli STUDI di ROMA “LA SAPIENZA” Anno accademico 2009/2010 MASTER DI TERAPIA INTENSIVA NEONATALE PEDIATRICA CASO CLINICO Un evoluzione fulminante di malattia metabolica da difetto del ciclo dell’urea Dottssa. A. Motta U.O. Neonatologia-UTIN Azienda Ospedaliera Garibaldi-Nesima Catania
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Un evoluzione fulminante di malattia metabolica ... · CASO CLINICO . Un evoluzione fulminante di malattia ... HCO-3 -7,3 EB 5,4) ... convulsioni e quindi coma.
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UNIVERSITA’ degli STUDI di ROMA “LA SAPIENZA” Anno accademico 2009/2010 MASTER DI TERAPIA INTENSIVA NEONATALE PEDIATRICA CASO CLINICO
Un evoluzione fulminante di malattia metabolica da difetto del ciclo dell’urea
Dottssa. A. Motta
U.O. Neonatologia-UTIN
Azienda Ospedaliera Garibaldi-Nesima Catania
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CASO CLINICO
V.C., primogenita, nata alla 40° settimana di gestazione, da parto spontaneo
con il peso di 3310 gr ed un APGAR di 9/10. Gravidanza riferita normodecorsa.
Anamnesi positiva per poliabortività (3 aborti descritti precedenti alla gravidanza
in questione). Dalla nascita allattamento misto. Dopo circa 24 la madre riferiva
che la piccola non completava tutta la poppata e presentava una suzione meno
valida rispetto alla nascita. Si trasferiva pertanto la piccola in terapia intensiva per
osservazione clinica ed eventuali esami ematologici. La piccola all’ingresso in
reparto appariva in buone condizioni cliniche, colorito roseo, buono il turgore e lo
stato d’idratazione; In respiro spontaneo, eupnoico; Toni cardiaci ritmici Fc 134
b/min. Addome trattabile, feci meconiali, diuresi attiva, SaO2 in aria ambiente del
98%; Alla prova alimentare la paziente, seppure lentamente, completava tutta la
poppata.
Gli esami ematologici mostravano un emocromo nella norma (GB 15.200 GR
4.310.000 Hb 15,6 Ht 44,3 PLT 295.000) e nella norma risultavano pure il
dosaggio degli elettroliti, gli indici di funzionalità renale ed epatica, le proteine
totali, gli indici di flogosi e l’emogasanalisi.
L’unico dato patologico era la presenza di una lieve ipocalcemia (7 mg/dl)
corretta con calcio gluconato per os.
Dopo circa 24 ore di osservazione, durante le quali la piccola aveva mantenuto
buone saturazioni e discrete condizioni cliniche, si è osservato improvviso e
repertino peggioramento del quadro clinico con insorgenza di torpore, rifiuto
ostinato dell’alimentazione ed all’EGA acidosi metabolica (pH 7,21 pCO2 35,2
pO2 55 mmHg, HCO-3 -7,3 EB – 5,4) associate dopo poco alla comparsa di
convulsioni tonico-cloniche generalizzate che richiedevano somministrazione di
più boli di fenobarbitale, rianimazione cardio-respiratoria e ventilazione
meccanica.
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I nuovi esami ematologici eseguiti in urgenza mostrava all’emocromo un
quadro di anemizzazione (GB 14.400, GR 2.740.000, Hb 10,1 g/dl, Ht 28%, PLT
222.000), un aumento dell’azotemia (19 mg/dl), della creatinina 1,6 mg/dl, delle
transaminasi (AST/ALT 340/162 U/l) e un notevole aumento dell’ ammoniemia
(4845 mmol/dl) mentre si aveva una riduzione delle proteine totali (4,4 g/dl).
Negative risultavano invece tutte le colture (Emocoltura, Liquor coltura,
Urinocoltura) e le ricerche infettivologiche per CMV, Toxoplasma, Rubeo,
VDRL/TPHA ed Herpes. Agli esami strumentali l’ecografia encefalo mostrava un
quadro di edema cerebrale diffuso con circonvoluzioni cerebrali poco marcate e di
aspetto distese. IVH 1°a destra. L’rx addome mostrava invece la presenza di
distensione meteorica di tutte le anse intestinali ileali e della cavità gastrica. Nella
norma le dimensioni del colon.
Per la persistenza delle convulsioni refrattarie alla terapia anticonvulsivante si
eseguiva TAC encefalo: “non apprezzabile né il IV né il III ventricolo con
riduzione di ampiezza dei ventricoli laterali. Non apprezzabili gli spazi liquorali
periencefalici della base e della convessità. Scarsamente differenziabile la
corteccia della sostanza bianca. Iperdensità del circolo venoso intracranico, come
per importante congestione, da diffuso edema del parenchima encefalico”.
Eseguito nel frattempo il dosaggio degli aminoacidi plasmatici che mostrava il
seguente quadro:
Glutamina: 726 N/A
Idrossiprolina: 23 N/A
Prolina: 234 N/A
Arginina: 16 N/A
Profilo aminoacidemico di grave scompenso metabolico. L’aumento della
glutamina associato alla riduzione della citrullina e dell’arginina deponevano per
il sospetto di un difetto di carbamil fosfato sintetasi (CPS) o di N acetil glutamato
sintetasi (NAGs)
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Lo stesso quadro si metteva in evidenza con la ricerca degli aminoacidi urinari
in cui si evidenziava aumentata escrezione urinaria di acido lattico, 3-OH
butirrico, 3 ketobutirrico, 3 metilglutaconico e piroglutammico.
Veniva pertanto immediatamente sospeso l’ apporto proteico mantenendo però
adeguato apporto calorico con la nutrizione parenterale per evitare il catabolismo
proteico endogeno ed iniziata somministrazione di sodio benzoato (250
mg/Kg/die), L-arginina (200 mg/Kg/die)e resine a scambio ionico per la
progressiva insufficienza renale. Non è stata eseguita dialisi per l’evoluzione
fulminante della malattia che ha portato la piccola ad uno stato comatoso in terza
giornata di vita che non ha reso possibile trasferimento presso struttura
appropriata.
La piccola ha infatti presentato dopo qualche giorno dal ricovero episodio di
iperpiressia, trattata con paracetamolo che ha ulteriormente aggravato il quadro
metabolico a cui è seguita insufficienza renale progressiva, acidosi metabolica non
responsiva alle terapie e stato comatoso fino all’exitus in 7 gg.
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ERRORI CONGENITI DEL
METABOLISMO
1.1 INTRODUZIONE
Le anomalie congenite del metabolismo rappresentano un gruppo eterogeneo
di malattie, geneticamente determinate, in cui la mancata attività di una proteina
(enzima, proteina di trasporto, recettore o pompa di membrana, proteina con
funzione strutturale) altera un processo biochimico fisiologico dell’organismo con
accumulo di sostanze a monte del danno che provocano lesioni primitive o
secondarie in vari organi ed apparati.
Fu Sir A. Garold , nel 1908, che per la prima volta introdusse il concetto di
errore congenito del metabolismo nella sua descrizione dell’alcaptonuria. Da
allora grazie alle nuove tecniche di indagine che consentono l’individuazione e il
dosaggio quantitativo dei metaboliti nei liquidi organici come, ad esempio,
l’impiego della gascromatografia accoppiata alla spettrometria di massa
unitamente alle moderne tecnologie di biologia molecolare, sono stati individuati
centinaia di nuovi errori congeniti del metabolismo e continuano tuttora ad essere
segnalati.
Attualmente sono stati identificati più di 500 difetti genetici relativi ad
anomalie di sintesi, metabolismo, trasporto e accumulo di composti biochimici.
Per molti errori congeniti del metabolismo è possibile la diagnosi prenatale
attraverso l’esame del liquido amniotico, delle cellule amniotiche o dei villi
coriali. Per altri è possibile una diagnosi precoce, prima dell’esordio clinico,
attraverso gli screening neonatali di massa: iperfenilalaninemia, galattosemia,
deficit d bionidasi, malattie delle urine a sciroppo d’acero (MSUD), omocistinuria
e fibrosi cistica. La diagnosi precoce in questi casi consente una terapia tempestiva
volta ad evitare danni irreversibili.
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Esistono però anche una grandissima percentuale di malattie metaboliche
congenite in cui non è possibile fare uno screening peri o neonatale e in cui la
diagnosi non è sempre semplice poiché spesso la sintomatologia è sovrapponibile,
talora, a quella di patologie più comuni quali la sepsi neonatale, le miningiti o i
tumori cerebrali.
1.2 CLINICA
Gli organi maggiormente interessati da queste patologie sono il sistema
nervoso centrale e/o periferico, il fegato e la milza, l’apparato scheletrico, il
muscolo e gli organi sensoriali.
Le malattie metaboliche ereditarie hanno diverse caratteristiche in comune:
• Sono certamente rare, ma nel loro complesso raggiungono un’incidenza
significativa,
• Sono progressive
• Sono gravi e le lesioni sono per lo più irreversibili
• L’età infantile è la più colpita
• Vengono interessati quegli organi in cui è prevalentemente presente
l’enzima carente e quindi è più elevato il substrato che si accumula.
Il decorso clinico può essere:
1. ACUTO (con convulsioni, obnubilamento del sensorio, torpore, ipotonia,
to e turbe respiratorie)
2. EPISODICO (con quadro tipico acuto, ad esempio dopo digiuno, eccessiv
apporto proteico, infezioni)
3. CRONICO (con quadro clinico evolutivo, regressione psicomotoria, ipo o
ambliopia. Crisi epilettiche, ritardi di crescita e di sviluppo sono comuni,
nonostante siano stati riportati casi di sviluppo normale. A parte
l'iperammoniemia, gli esami di laboratorio di routine spesso rivelano un'alcalosi
respiratoria, segno precoce di encefalopatia.
Portatori asintomatici
Fra le portatrici asintomatiche, alcune sono a rischio di sviluppare
iperammoniemia sintomatica nel periodo del postpartum. Da quattro ad otto
giorno dopo una gravidanza ed un periodo perinatale normali, può svilupparsi un
tipico episodio di encefalopatia iperammoniemica che, se non trattato, determina
edema cerebrale grave, compressione del tronco cerebrale e morte.
DEFICIT DI ORNITINA TRANSCARBAMILASI (OCT)
Il deficit di OCT è la forma più frequente tra i disordini del ciclo dell’urea.
L’unico difetto trasmesso con modalità X-linked (Xp21.1). In conseguenza del
difetto enzimatico non è possibile la sintesi della citrullina. Nella forma neonatale
questa è rapida e fulminante. Già alla fine della prima giornata di vita compaiono
rifiuto dell’alimentazione, irritabilità, alcalosi respiratoria, letalgia fino al coma. In
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questo caso l’ammonio deve essere rimosso rapidamente con tecniche come la
dialisi e la exanguino-trasfusione, anche se quest’ultima sembra essere meno
efficace. La prognosi è negativa per l’evoluzione verso il grave ritardo mentale
con paralisi e convulsioni. Nei pazienti non trattati l’exitus si verifica nelle prime
settimane di vita. La diagnosi si basa sulla dimostrazione di elevate concentrazioni
di glutamina ed alanina nel sangue e bassi o assenti livelli di citrullina ed arginino.
Nelle urine si riscontrano elevate quantità di acido orotico dovute ad un utilizzo
preferenziale del carbamilfosfato in eccesso per la sintesi delle pirimidine. E’
possibile la dimostrazione del deficit enzimatico nel tessuto epatico. L’analisi
molecolare è utile per l’individuazione delle femmine portatrici.
DEFICIT DI CARBAMIL-FOSFATO-SINTETASI (CPS)
La carenza di carbamil-fosfato-sintetasi si trasmette con modalità autosomica
recessiva e determina blocco, a livello mitocondriale, della formazione di
citrullina. La diagnosi viene confermata dal dosaggio dell’enzima negli epatociti;
tuttavia è indicativa l’assenza dei picchi relativi alla citrullina e all’arginina
all’aminoacidogramma. E’inoltre possibile la diagnosi molecolare,
particolarmente utile peraltro per la diagnosi prenatale.
CITRULLINEMIA
E’ dovuta alla carenza dell’enzima arginin-succinico-sintetasi che catalizza la
sintesi dell’acido arginin-succinico dall’unione della citrullina con l’acido
aspartico. L’enzima è particolarmente attivo nel fegato; il gene codificante è stato
mappato sul cromosoma 9q34. La forma neonatale si manifesta con estrema
gravità nelle prime ore di vita. Con l’emodialisi e un trattamento tempestivo ed
aggressivo con arginino, sodio benzoato e fenilacetato, la fase critica può essere
superata ma gli effetti tossici sul SNC lasciano spesso sequele neurologiche
permanenti.
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ARGININ-SUCCINICO-ACIDURIA
L’acido arginin-succinico che si forma dalla citrullina e dall’acido aspartico
per azione dell’enzima arginin-succinico-sintetasi, non si trova generalmente nei
fluidi corporei perché prontamente eliminato per via renale. Arginin-succinico-
aciduria è dovuta alla mancata degradazione di questo composto in arginina ed
acido fumarico da parte dell’enzima arginin-succinico-liasi, la carenza del quale è
dimostrabile a livello eritrocitario, nei fibroblasti e negli epatociti. Clinicamente si
distingue dagli altri disordini del ciclo dell’urea per il caratteristico aspetto
riccioluto e crespo dei capelli che presentano anomalie del tipo “trichorrexis
nodosa”.
ARGININEMIA
Si presenta con un quadro clinico ben diverso da quello degli altri disordini del
ciclo dell’urea, sovrapponibile sotto certi aspetti a quello delle paralisi cerebrali
infantili con tetraplegia spastica evidente fin dai primi mesi di vita e convulsioni.
Sono infatti presenti ipertono con tendenza all’opistotono, iperreflessia e
microcefalia; inoltre sono frequenti anche tremori, movimenti coreici atetosici,
scialorrea e disturbi della deglutizione. Gli esami neuroradiologici rivelano atrofia
cerebrale. La carenza dell’enzima arginasi determina un blocco dell’ultima tappa
del ciclo dell’urea e, pertanto, essendo possibile l’eliminazione dell’ammonio già
con la citrullina o con l’acido arginin-succinico, l’iperammoniemia è meno
costante e comunque di entità più moderata. La diagnosi viene sospettata sulla
base dell’aminoacidogramma che dimostra elevate concentrazioni di arginino nel
plasma; con le urine vengono escrete quindi grandi quantità di lisina, ornitina e
cistina per interferenza, da parte delle elevate concentrazioni di arginino, sul loro
riassorbimento a livelo tubulare renale. E’ presente anche orotico-aciduria in
quanto l’acido N-acetil-glutammico che viene sintetizzato in eccesso per l’effetto
attivatore esercitato dall’arginina viene convertito in carbamil-fosfato, che in
assenza di un’adeguata disponibilità di arginino viene preferenzialmente usato per
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il metabolismo pirimidinico. Il difetto di arginasi è dimostrabile negli eritrociti e
negli epatociti. Il gene per l’arginasi è stato mappato sul cromosoma 6q23.
IPERAMMONIEMIA TRANSITORIA NEONATALE
Colpisce caratteristicamente i soggetti prematuri nati fra la 34α e la 36α
settimana di gestazione. Si manifesta nelle prime 24 ore di vita con letargia, coma,
convulsioni e coma. I livelli di ammonio sono spiccatamente elevati ma non vi è
evidenza di acidosi metabolica; l’aminoacidogramma è normale o comunque non
diagnostico per uno dei disturbi del ciclo dell’urea. Se l’iperammoniemia è
tempestivamente riconosciuto è trattata, la prognosi è buona.
Malattia Gene Locus Proteina
Deficit di carbamil fosfato
sintetasi
CPS 1 2q35 Carbamil-fosfato sintetasi
Deficit di ornitina trans-
carbamilasi
OTC Xp21.1 Ornitina tras-carbamilasi
Citrullinemia ASS 9q34 Arginin-succinato sintetasi
Arginin-succinico-aciduria ASL 7cen-q11.2 Arginin-succinato liasi
Argininemia ARG1 6q23 Arginasi
Deficit di NAGS NAGS 17q21.3 N-acetil glutamil sintetasi
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4.2 Diagnosi
Diagnosi dei disturbi del ciclo dell'urea ad insorgenza neonatale
L'analisi degli aminoacidi plasmatici effettuata attraverso la
cromatografia a colonna fornisce informazioni sufficienti per formulare
una diagnosi certa di deficit di AS o di AL. Il primo è caratterizzato da
livelli di citrullina plasmatica compresi tra 1000 e 5000 microMoli (valori
normali 10-20 microMoli), ed il secondo è caratterizzato dalla presenza di
concentrazioni elevate di argininosuccinato e delle sue anidridi, nessuno
dei quali si ritrova in condizioni normali nel plasma. I livelli plasmatici di
citrullina sono di poco aumentati nel deficit di argininosuccinasi (100-300
microMoli).
Poiché la citrullina è un prodotto di CPS e OTC, non è per niente o
quasi rilevabile nel plasma dopo 24 ore di vita nei neonati con
iperammoniemia aventi un deficit di uno di questi enzimi. I deficit di CPS
e OTC possono generalmente essere distinti sulla base del livello di orotato
urinario; livelli elevati si riscontrano nel deficit di OTC come conseguenza
della deviazione di CP, accumulato a livello mitocondriale, verso la via di
sintesi citoplasmatica delle pirimidine. Altre pirimidine, compreso uracile,
uridina e pseudouridina sono state trovate nelle urine di pazienti con
deficit di OTC.
Altre alterazioni dei livelli di aminoacidi plasmatici
comprendono livelli aumentati di glutamina e alanina e livelli ridotti di
ornitina ed arginina. In alcuni casi di deficit di OTC può essere utile
stabilire anche la diagnosi attraverso la rilevazione della mutazione a
livello del locus OTC.
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La diagnosi di deficit di CPS è inizialmente effettuata per esclusione;
comunque, poiché tale diagnosi implica l'obbligo di seguire una dieta
artificiale per tutta la vita e trattamenti impegnativi, può essere
appropriato misurare l'attività di CPS nel fegato attraverso una biopsia
percutanea. Non sono state riscontrate complicazioni con la biopsia
epatica in questi bambini dopo che si è raggiunto un buon controllo
metabolico. Un tentativo di formulare una diagnosi di disturbi del ciclo
dell'urea sintomatici attraverso l'interruzione della terapia o l'introduzione
di proteine nella dieta è fortemente scoraggiato; i rischi di sviluppare
encefalopatia iperammoniemica superano quelli della biopsia epatica. La
misurazione dell'attività di CPS e OTC su campioni intestinali ottenuti
attraverso la biopsia può essere utile, nonostante l'esperienza sia limitata.
Nonostante i pazienti con acidemia propionica o metilmalonica abbiano
presentazioni cliniche simili a quelle dei disturbi del ciclo dell'urea,
generalmente si hanno tre caratteristiche distintive che li differenziano:
acidosi con chetosi piuttosto che un'alcalosi respiratoria, elevati livelli
plasmatici di glicina e metaboliti urinari anomali che possono essere
rilevati attraverso una cromatografia a gas/ spettroscopia di massa
(GC/MS). Esiste un numero elevato di errori congeniti del metabolismo
che possono essere associati ad iperammoniemia grave (ad esempio deficit
di acilCoA deidrogenasi a catena media, deficit di 3idrossi-3 metilglutaril
CoA liasi, deficit di piruvato carbossilasi, acidemia glutarica di tipo II,
intolleranza proteica lisinurica). Una valutazione clinica approfondita
accompagnata da appropriati studi di laboratorio (compresi lattato e
piruvato plasmatici così come l'analisi delle urine attraverso GC/MS)
dovrebbe permettere una diagnosi.
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Diagnosi dei disturbi del ciclo dell'urea ad insorgenza tardiva
Per i pazienti che si presentano con encefalopatia iperammoniemica e
che non hanno malattia epatica grave o neoplasia, le possibilità
diagnostiche comprendono deficit di CPS, OTC AS e AL; la sindrome
iperammoniemia, iperornitinemia e omocitrullinemia (HHH);
l'intolleranza proteica con lisinuria (LPI); un grande numero di acidemie
organiche ereditarie; la sindrome di Reye ed ammoniogenesi in vescica
distesa infetta e nell'uretere. Una sindrome che riproduce quasi
completamente il deficit di OTC ad insorgenza tardiva si verifica in alcuni
rari casi di carcinoma epatocellulare. Tali pazienti si presentano con
encefalopatia iperammoniemica, aciduria orotica, iperglutaminemia, e
nessuna evidenza di insufficienza epatica. A meno che non sia rilevata la
presenza di carcinoma epatocellulare, questa sindrome non può essere
distinta dal deficit di OTC.
Le analisi dei livelli di aminoacidi plasmatici sono diagnostiche per il
deficit di AS (livelli di citrullina al di sopra di 1500 microMoli), deficit di
AL (concentrazioni elevate di arginiosuccianto e delle sue anidridi e livelli
di citrullina fra 100 e 300 microMoli), la sindrome HHH (elevate
concentrazioni di ornitina e di citrullina). Le acidemie organiche sono
sospettate sulla base della presenza, precocemente durante il decorso
clinico, di acidosi metabolica in contrasto con alcalosi respiratoria associata
all'iperammoniemia nei disturbi del ciclo dell'urea. L'analisi delle urine
attraverso GC/MS di solito conduce ad una diagnosi specifica di acidemia
organica.
Il deficit di CPS ad insorgenza tardiva ed il deficit di OTC non possono
essere distinti l'uno dall'altro attraverso l'analisi degli aminoacidi, tuttavia
il secondo è caratterizzato da aumento notevole di orotato urinario, un
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dosaggio particolarmente importante da effettuare durante gli episodi di
iperammoniemia. L'analisi dell'albero genealogico può essere utile. Se il
deficit di CPS è sospettato per esclusione, è raccomandata la conferma con
il saggio di attività di CPS su campioni di fegato ottenuti con biopsia, date
le implicazioni terapeutiche che la diagnosi comporta. Se, come spesso
accade, l'acido orotico non viene dosato, l'analisi delle mutazioni può
essere utile nel distinguere il deficit di OTC dal deficit di CPS. Se l'analisi
mutazionale non ha successo può essere utile il test con allopurinolo. La
misurazione dell'attività epatica di CPS e OTC, se ben effettuata, dovrebbe
essere dirimente per la diagnosi di deficit di CPS, ma potrebbe essere
ambigua per quanto riguarda il deficit di OTC nelle donne, poiché il fegato
è un mosaico di epatociti. È stato dimostrato, in casi ad esito infausto di
deficit di OTC ad insorgenza tardiva nelle femmine, che può esserci una
grande variabilità per quanto riguarda l'attività di OTC nei campioni di
biopsie epatiche ottenuti dallo stesso fegato.
È stato riportato che l'attività in vivo di OTC può essere normale in
femmine sintomatiche. Tali dati suggeriscono che il riscontro (se
adeguatamente effettuato) di valori molto bassi può essere utile nel
processo diagnostico, ma livelli più elevati possono essere difficili da
interpretare. La ricerca di mutazioni a livello del locus OTC può essere la
procedura diagnostica di scelta. La sindrome di Reye, condizione non rara,
può essere distinta per l'assenza di aciduria orotica e per la presenza di
livelli elevati di transaminasi così come di livelli aumentati di lisina nel
plasma. L'intolleranza proteica con lisinuria (LPI) è caratterizzata da
aumentata escrezione urinaria principalmente di lisina, ma anche di
ornitina ed arginina.
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Diagnosi prenatale
Tutti e cinque gli errori congeniti dell'ureagenesi possono essere
diagnosticati prima della nascita. Le tecniche diagnostiche variano
notevolmente e comprendono il dosaggio di un metabolita anomalo nel
liquido amniotico, l'analisi del DNA dai villi corionici o dagli amniociti, la
valutazione dell'attività enzimatica o biopsia epatica in utero.
Per i feti a rischio di avere deficit di CPS e quando sia disponibile il
DNA di un membro affetto della famiglia, l'analisi RFLP (restriction
fragment length polymorphism) può essere il metodo più semplice per
formulare la diagnosi.
È anche possibile l'analisi delle mutazioni della lunga sequenza di codoni.
Per i feti a rischio di avere deficit di OTC, la procedura diagnostica di
scelta è la sequenziazione mirata (quando la mutazione sia stata
precedentemente identificata) o la sequenziazione di tutti gli esoni a livello
del locus CTC. Il ruolo della diagnosi prenatale e dell'interruzione di
gravidanza dei feti di sesso femminile a rischio è controverso poiché
richiede una stima della probabilità del feto di sesso femminile di divenire
sintomatico. La stima della probabilità di un feto di sesso femminile di
diventare sintomatico può essere effettuata basandosi per analogia sui
rilievi biochimici dei maschi con malattia ad insorgenza tardiva.
L'analisi delle mutazioni correlate con il deficit di AS è possibile, ma
curiosamente non ci sono notizie sul suo possibile impiego per effettuare
diagnosi prenatale. Le tecniche biochimiche classiche sembrano i test per
diagnosi prenatale più usati in caso di deficit di AS. Esistono due tecniche
biochimiche affidabili disponibili per la diagnosi prenatale di deficit di AL:
dosaggio dell'attività enzimatica in amniociti in coltura e dosaggio dei
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livelli di arginino-succinico acida nel liquido amniotico. Sono anche
disponibili tecniche molecolari per identificare i feti con deficit di AL. Per i
feti a rischio di deficit di arginasi, la misurazione di arginasi negli eritrociti
fetali sembra la tecnica più soddisfacente nonostante la disponibilità di
pochi markers intragenici.
Difetti del ciclo dell’urea
Basse concentrazioni ematiche di citrullina ed arginina
Elevati livelli di citrullina
Elevati livelli di arginina
Deficit di arginasi
Difetto di CPS o NAGs: normali o bassi livelli di acido orotico
Deficit di OCT: elevati livelli di acido orotico nelle urine
Deficit di ASS: assenza di argininsuccinato
Deficit di ASL: elevati livelli di argininsuccinato
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4.2 Terapia Trattamento dei difetti del ciclo dell'urea
L’approccio terapeutico alle iperammoniemia prevede un intervento in
urgenza che esula dalla necessità di una diagnosi eziologia. L’ammoniaca
in eccesso va infatti prontamente rimossa, qualunque sia la causa, per
evitare, o quanto meno limitare, gli effetti tossici sul sistema nervoso
centrale.
La sospensione dell’apporto proteico con l’alimentazione rappresenta la
prima misura fondamentale e generalmente il rifiuto del cibo rappresenta
una sorta di autoprotezione da parte dell’organismo. Tuttavia è
fondamentale assicurare un adeguato apporto calorico onde evitare che
venga attivato il catabolismo proteico endogeno che fornirebbe ulteriore
azoto ammoniacale impossibile da eliminare. Nei casi più gravi può essere
necessario ricorrere all’emodialisi.
La prognosi delle iperammoniemie è senz’altro cambiata da quando
sono state impegnate sostanze in grado di facilitare l’eliminazione
dell’ammonio quali il sodio benzoato e il fnilbutirrato. E’importante la
somministrazione di arginina come fonte di ornitina per far svolgere
regolarmente le ultime tappe del ciclo dell’urea.
Lo scopo della terapia dei difetti del ciclo dell'urea è di fornire una dieta
con apporto sufficiente di proteine, arginina, ed energia per la crescita e lo
sviluppo ed allo stesso tempo prevenire i disturbi metabolici,
iperammoniemia e iperglutaminemia, associati a queste malattie. Quindi,
il successo della terapia può essere stabilito sulla base di una valutazione
antropometrica e nutrizionale ed attraverso il mantenimento di livelli
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plasmatici normali di ammonio e glutamina. La determinazione dei livelli
plasmatici di glutamina può rappresentare la guida migliore per una
terapia efficace poiché sembra essere un segnale di iperammoniemia e può
riflettere la fisiopatologia fondamentale dell'encefalopatia
iperammoniemica. Sembra che la glutamina rappresenti una forma di
deposito di azoto che può garantire un importante sistema di
'tamponamento' dell'ammonio a breve termine.
Il mantenimento di livelli plasmatici di glutamina su valori normali o
pressoché normali, se possibile, è un obiettivo importante della terapia.
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Bibliografia
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