Uji klinik litbangkes-jun 05

UJI KLINIK

Rianto SetiabudyPelatihan Metode Penelitian Advance

BalitbangkesJakarta, 26 Mei 2005

Pendahuluan

Apa yang dimaksud dengan Uji Klinik obat?

Setiap penelitian pada subyek manusiayang bersifat eksperimental danterencana untuk menentukan pengobatan yang paling tepat untuk penyakit tertentu

(Pocock, 1983)

Pendahuluan

Mengapa Uji Klinik harus dirancang dengan baik?

UK yang dirancang kurang baik →

Hasilnya sulit/tidak dapat diinterpretasi

Kemacetan di tengah pelaksanaan

Kesimpulan yang menyesatkan

Waktu dan dana terbuang

Pengorbanan subyek menjadi sia2 (masalah etik)

Pendahuan

Keputusan Kepala BPOM No 02002/SK/KBPOM tahun 2001

Deklarasi Helsinki (Basic Principles butir 1)

Publikasi di jurnal internasional

Pendahuluan

Fase-fase Uji Klinik:

Fase I

Fase II

Fase III

Fase IV

Bahan diskusi (1)

Menyusun kerangka protokol UK

Menetapkan judul

Menyusun latar belakang permasalahan

Menetapkan tujuan penelitian

Menyusun hipotesis

Menentukan desain UK

Menyeleksi subyek

Bahan diskusi (2)

Melakukan randomisasi dan penyamaran

Melakukan intervensi dan mengukur hasil (outcome)

Menerapkan aspek etik

Merancang analisis data

Check list: memeriksa kelengkapan protokol UK

Menyusun kerangka protokol Uji Klinik (1)

1. Judul

2. Pendahuluan:

Latar belakang

Rumusan masalah

Hipotesis (bila analitik)

Tujuan penelitian

Manfaat


3. Tinjauan pustaka

4. Metodologi:

Desain

Tempat, waktu

Populasi dan sampel

Kriteria inklusi dan eksklusi

Cara kerja


Pengukuran variabel

Analisis statistik

Definisi operasional (bila perlu)

5. Daftar pustaka

Menetapkan judul (1)

Harus menggambarkan isi UK

Disusun dalam kalimat sederhana, jangan terlalu panjang

Jangan menggunakan singkatan, kecuali yang sangat umum, mis: DNA

Contoh: “ Perbandingan efektivitas klinis setirizin versus loratadin untuk urtikaria kronis”

Menetapkan judul (2)

Contoh judul yang kurang baik:

“Depomedroxyprogesterone acetate versus leuprolide acetate subcutaneous injection for reduction of endometriosis related pain in European and Asian women: A phase III randomised parallel group, multinational, multicenter study including substudy assessment of bone mineral density and coagulation and lipid profile”

Menjelaskan latar belakang permasalahan

Harus menggambarkan adanya suatu masalah (perbedaan antara apa yangada dan apa yang seharusnya ada)

Contoh:

DHF adalah infeksi virus yang sering mengakibatkan kematian di Indonesia. Hingga kini belum ada antimikroba yang efektif dan aman untuk infeksi tersebut

Menetapkan tujuan UK (1)

Uraian tentang latar

belakang

GunakanKriteria “FINER”

Research question

Rumuskan dengan tajam


Apa yang dimaksud dengan research question ?

Research question is the uncertainty about something in the population that the investigator wants to resolve by making measurements on his study subjects

(Cummings, 2001)


Kriteria “FINER” untuk research question yang baik:

F = Feasible

I = Interesting

N = Novel

E = Ethical

R = Relevant

(Cumming et. al.,1988)


Tujuan penelitian adalah untuk menjawab research question

Contoh:Research question: apakah NSAID dapat

meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi?

Tujuan penelitian: untuk mengetahui apakah NSAID dapat meningkatkan sensitivitas sel tumor terhadap radioterapi


Research question yang sudah terjawab akan menimbulkan berbagai r.q. yang baru lagi.

Contoh:

1. Apakah terfenadin menimbulkan aritmia jantung?

2. Faktor2 apa yang memudahkan timbulnya aritmia jantung pada pemberian terfenadin?

3.Berapa rerata pemanjangan QTc interval yang ditimbulkan oleh terfenadin? …dst.


Ciri r.q. yang kurang baik:

Tidak feasible:

Terlalu banyak variabel yang mau diukur

Jumlah subyek yang diperlukan sulit terpenuhi

Metode pengukuran di luar kemampuan peneliti

Terlalu mahal atau makan waktu


Tidak menarik, novel, atau relevan:

Mengulang apa yang sudah diketahui orang

Menarik bagi peneliti tapi tidak bagi orang lain

Tidak menyumbang sesuatu yang berarti untuk kemajuan ilmu, manajemen klinis, atau pengembangan riset yad.

Tip: jangan mulai menulis protokol, sebelum menguji ide penelitian anda dengan kriteria FINER !


Tujuan:

Umum: menjelaskan tujuan jangka panjang.

Mis: untuk meningkatkan keamanan pengobatan asma

Khusus: menjelaskan tujuan langsung UK.

Mis: untuk mengetahui apakah prednison dosis tinggi jangka pendek dapat menimbulkan tukak lambung/duonenal pada penderita asma akut?

Menyusun hipotesis

Hipotesis ialah jawaban sementara untuk research question, yang akan diuji kebenarannya dalam pelaksanaan UK

Hipotesis riset ≠ hipotesis statistik

Catatan: Penelitian deskriptif tidak mempunyai hipotesis. Bila dipaksakan “kocak”, mis: dengan siprofloksasin suhu tubuh pada penderita demam tifoid akan menjadi normal dalam 4 hari

Desain penelitian klinik (1)

I. Studi observasional:

Case series (laporan kasus)

Case-control (retrospektif)

Cross-sectional (observasi hanya 1 kali)

Cohort (prospektif)

Retrospective cohort studiesCatatan: studi observasional tidak dibahas karena tidak

termasuk UK


II. Studi eksperimental (UK):

A. Dengan kontrol

Paralel

Cross-over

Latin- square

Faktorial

Pengacakan pasangan serasi

Randomisasi grup


B. Tanpa kontrol:

Time-series

Kontrol diri sendiri (before and after)

III. Meta analisis

Penelitian observasional

Seri kasus

Deskripsi tentang ciri yang menarik dari sekelompok kasus

Tanpa hipotesis, kontrol, rencana

Tidak memberi konklusi

Guna: prekursor untuk studi berikutnya

Contoh: pemberian vasodilator memberi kesan dapat menyelamatkan pasien yang biasanya meninggal pada luka bakar berat

Case-control

Titik tolak: ada atau tidaknya suatu penyakit

Lalu lihat retrospektif: cari faktor resiko

Cases = individu dengan penyakit

Controls = individu tanpa penyakit

Guna: mengetahui ada tidaknya hubungan antara suatu faktor resiko dengan timbulnya suatu penyakit

Analisis data: hitung odds ratio

Case-control

Kasus

Kontrol

Masa lalu

= faktor risiko +

Sekarang

= faktor risiko -

Case-control

Contoh:

Penyakit : Faktor resiko:

Urtikaria kronis makan udang?

Ca paru kebiasaan merokok?

Tukak lambung makan NSAID?

Stroke hipertensi?

Case-control

Keuntungan:

Sangat berguna untuk mengetahui faktor risiko penyakit yang jarang dijumpai atau yang onset-nya lambat

Cepat dan murah

Dapat mengetahui beberapa faktor risiko sekaligus

Case-control

Kerugian:

Dapat terjadi bias waktu subyek ditanya mengenai pajanan terhadap faktor risiko

Hanya dapat digunakan untuk 1 efek/penyakit (pada studi cohort 1 faktor risiko dapat digunakan untuk mengamati berbagai efek)

Tidak dapat menentukan insidens maupun prevalens

Case-control

Leukemia

+ - Total

+ 69 63 132

Vit K, IM

- 38 44 102

Total 107 107 134

Rasio prevalensi = 69/38 : 63/44 = 1.27 (tanda faktor resiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)

Cross-sectional

Titik tolak: Faktor risiko

= prevalence study

Hanya 1 kali pengukuran

Pertanyaan: “ Apa yang sedang terjadi sekarang?”

Cocok untuk penyakit yang kronis dan onsetnya lama, mis HIV, tuberkulosis

Analisis data: hitung rasio prevalens

Cross-sectional

= penyakit +

Faktor resiko +

Faktor resiko -

= penyakit -

Cross-sectional Guna:

Mengetahui prevalens atau rasio prevalens

Mengetahui hubungan antara risiko dan penyakit

Contoh:

Untuk mengetahui prevalens infeksi klamidia pada wanita di Poliklinik STD di RSCM

Untuk mengetahui adanya hubungan antara penggunaan pil KB (faktor risiko) dengan infeksi klamidia (faktor efek)

Cross-sectionalInfeksi klamidia

+ - Total

+ 4 16 20

Pil KB

- 8 72 80

Total 12 88 100

Rasio prevalensi = 4/12 : 8/80 = 2 (tanda faktor risiko bila CI 95% tidak mencakup angka 1)

Cross-sectional

Keuntungan:

Cepat, mudah, murah

Tidak ada drop out

Bisa dijadikan langkah awal studi cohort

Cross-sectional

Kerugian:

Hanya mengukur prevalens, tidak insidens

Tidak dapat mengetahui relative risk (hanya bisa pada studi cohort)

Sulit digunakan untuk meneliti faktor resiko yang jarang dijumpai atau penyakit yang jarang dijumpai

Cohort

Titik tolak: ada tidaknya faktor resiko

Lalu: amati prospektif terjadinya efek pada grup dengan dan grup tanpa faktor resiko sampai batas waktu tertentu

Subyek orang yang tidak sakit dan belum terpajan pada faktor resiko

Parameter: resiko relatif (relative risk)

Cohort

Studi longitudinal

Guna:

Mengetahui hubungan antara faktor risiko dengan timbulnya efek

Mengetahui insidens

Cohort

Faktor risiko

+

Sekarang

penyakit +

Masa yad

Faktor risiko

-

Subyek tanpa penyakit

dan belum terpapar

faktor risiko

penyakit -

Cohort

Keuntungan:

Menentukan insidens dan mengikuti perjalanan penyakit

Desain terbaik untuk menjelaskan hubungan temporal antara resiko dan timbulnya efek

Pilihan terbaik untuk studi kasus yang fatal dan progresif

Dapat menentukan beberapa efek dari 1 faktor resiko

Cohort

Kerugian:

Lama, mahal, rumit, mudah drop out

Tidak efisien untuk efek/penyakit yang jarang terjadi

Dapat menimbulkan masalah etik karena membiarkan subyek terpajan risiko

Penelitian eksperimental

(Uji Klinik)

Desain paralel (1)

Paling banyak digunakan

Bisa untuk penyakit akut atau kronis

Bisa 2 kelompok atau lebih

Perlu kelompok yang seimbang harus dilakukan randomisasi atau dibuat pasangan serasi

Perlu penyamaran (kecuali untuk tindakan bedah)

Desain paralel (2)

Sampel Run-in

Perlakuan uji

Perlakuan kontrol

Randomisasi

= pengukuran

(Bila perlu)

Desain paralel (3)

Kelebihan UK acak, tersamar, berpembanding:

Bias diperkecil karena ada randomisasi dan penyamaran

Hasil yang > konklusif karena faktor perancu dikontrol. Contoh: Berbagai studi observasional secara konsisten membuktikan bahwa beta-karoten menurunkan resiko mendapat kanker, tapi 4 UK membuktikan sebaliknya (Marshal, 1999)

Desain paralel (4)

Terkadang lebih cepat dan murah: untuk penyakit yang berespons cepat terhadap pengobatan. Mis. untuk mengetahui efektivitas obat penurun kolesterol: tidak mungkin memakai desain observasional.

Desain paralel (5)

Kekurangan:

Kompleks, mahal

Terkadang sangat makan waktu

Sering terbentur masalah etis karena memaparkan subyek terhadap risiko dan ketidaknyamanan

Mis: biopsi hati, endoskopi, pungsi sumsum tulang

Desain menyilang (cross-over) (1)

Tiap subyek menjadi kontrol bagi dirinya sendiri

Keuntungan:

Mengurangi variasi antar individu dan memperkecil sample size sampai 50% dari desain paralel

Cocok untuk peyakit kronik dan stabil


Kerugian:

Tidak cocok untuk penyakit yang cepat sembuh atau yang sembuh dalam 1 x terapi

Ada carry over effect dan order effect

Kemungkinan drop out lebih besar

Perlu wash out period yang cukup

Tidak dapat dikerjakan pada subyek dengan kepatuhan rendah

Sering sulit mendapat data SDdiff


Contoh:

Uji perbandingan efektivitas obat untuk:

asma kronik

reumatoid artritis

hiperkolesterolemia

hipertensi

Uji bioekivalensi obat “copy drugs” dengan obat inovator


Sampel Run-in

Washout

Perlaku--

an kontrol

Perlaku-

an uji

= pengukuran variabel

Perlaku-

an uji

Perlaku--

an kontrol

Washout

randomisasi

Desain Latin square (1)

Merupakan desain menyilang dengan kelompok perlakuan > 2

Keuntungan:

Mengurangi jumlah sampel

Kerugian:

Tidak dapat diterapkan pada penyakit yang sembuh cepat atau langsung mati

Membutuhkan subyek yang sangat kooperatif

Butuh waktu lama

Desain Latin Square (2)

Periode

Pasien I II III IV

Grup 1 A B C D

Grup 2 B D A C

Grup 3 C A D B

Grup 4 D C B A

NB: A,B,C,D = jenis obat/perlakuan

Desain faktorial (1)

sampel randomisasi

Obt A + obt B

Obt A + Plasebo obt B

Obt B + Plasebo obt A

Plasebo obt A + Plasebo obt B

Desain faktorial (2)

Keuntungan:

Sangat efisien karena dapat menjawab 2 research questions dalam 1 studi

Contoh: efek aspirin terhadap infark jantung + efek betakaroten terhadap kanker

Kerugian:

Bila ada interaksi antara 2 obat penafsiran hasil menjadi sulit

Pengacakan pasangan serasi (randomization of matched pairs)

Dicari pasangan subyek (atau anggota tubuh) yang serasi dalam berbagai variabel prognostik

Lalu secara acak salah satu dari pasangan subyek dialokasikan untuk mendapat salah satu perlakuan, subyek pasangannya mendapat perlakuan alternatif

Contoh: studi fotokoagulasi vs kontrol pada retinopati diabetik

Desain pengacakan kelompok (group randomization)

Grup2 yang ada diacak untuk menerima salah satu dari 2 perlakuan

Keuntungan:

Cocok untuk mengetahui efek program kesehatan masyarakat pada populasi. Mis: efek kampanye cuci tangan thd. insidens inf. nosokomial pada bagian2 bedah beberapa RS

Kerugian:

Analisis hasil > kompleks

UK tanpa kontrol

Yaitu UK tanpa grup kontrol

Potensial menghasilkan kesimpulan yang sangat menyesatkan

Sering digunakan untuk tujuan promosi saja (bukan tujuan ilmiah)

Contoh: Publikasi UK obat2 psikofarmaka (Foulds, 1958):

Yang tanpa kontrol: keberhasilan 85% (n=52)

Yang dengan kontrol: keberhasilan 25% (n=20)

Desain kontrol diri sendiri (before and after)

Membandingkan suatu parameter sebelum dan sesudah perlakuan pada tiap subyek dalam 1 kelompok

Tidak ada kelompok kontrol

Mudah terjadi bias (efek Hawthorn): subyek mengubah perilakunya karena ikut dalam UK, bukan karena intervensi

Contoh: membandingkan kadar trigliserid sebelum dan sesudah perlakuan uji pada 1 kelompok subyek

UK dengan historical control

Umumnya gagal memberikan hasil yang sahih

Mengandung banyak peluang bias pada pelaksanaan penelitian (mis. kriteria seleksi, kriteria sembuh, beratnya penyakit, kecenderungan mengeluarkan subyek yang tidak responsif, dll)

Secara umum terdapat kecenderungan yang membesar-besarkan kelebihan obat baru

Contoh pernyataan tentang desain Uji Klinik

“Ini adalah suatu UK paralel, buta-ganda, acak, dengan kontrol plasebo.”

“UK ini menggunakan desain menyilang (cross-over), acak, terbuka”

“Ini adalah suatu penelitian deskriptif untuk mengetahui insidens penyakit ….”

Desain yang sering dipakai pada berbagai fase uji klinik

Fase I: terbuka, tanpa kontrol

Fase II: paralel, acak, tersamar

Fase III: paralel, acak, tersamar

Fase IV: studi observasional atau paralel

Menyeleksi subyek

Tetapkan target population:

yaitu populasi yang bersifat umum.

Mis: penderita psoriasis

Tetapkan accessible population:yaitu bagian dari target population yang terjangkau dalam batasan waktu dan tempat.

Mis: penderita psoriasis yang berobat ke poli-klinik Peny. Kulit RSCM mulai bln. Maret 2005.

Menyeleksi subyek

Jenis sampling:

Probability sampling:

Simple random sampling

Systematic sampling

Stratified random sampling

Cluster sampling

Menyeleksi subyek

Non-probability sampling:

Consecutive sampling

Convenience sampling

Judgmental sampling

Menyeleksi subyek

Tetapkan kriteria inklusi dan eksklusi:

kriteria inklusi :

Jangan terlalu longgar maupun ketat

kriteria eksklusi:

Pasien yang memenuhi kriteria inklusi tapi harus dikeluarkan lagi misalnya karena ada kehamilan atau penyulit lain

Menyeleksi subyek

Lakukan pengukuran variabel data dasar yang mencakup:

Data demografis: umur, berat badan, jenis kelamin, dll.

Data klinis

Data laboratorium

Menentukan besar sampel

Penentuan besar sampel yang tepat sangat penting untuk mendapatkan hasil UK yang sahih

Ditentukan oleh nilai , , SD gabungan, , proporsi

Sampel terlalu kecil hasil negatif semu atau positif semu

Sampel terlalu besar terlalu sensitif, memboroskan waktu, dana, pengorbanan subyek


Untuk menentukan rerata dalam suatu populasi:

n = (Z .SD/d)2

Z = tingkat kemaknaan

SD = deviasi standar

d = tingkat ketepatan absolut yang diinginkan

Menentukan besar sampel Contoh:

Berapa besar sampel untuk mengetahui rerata umur pasien yang menderita melano karsinoma?

Komentar: Tentukan:

nilai , mis 0.05

SD, mis 3.8 tahun (dari kepustakaan)

Tingkat ketepatan absolut yang diinginkan peneliti, mis. 1 tahun

Hasil perhitungan n= (1.96 x 3.8)/1 2=55.47


Untuk mengetahui adakah perbedaan antara rerata dari 2 populasi:

n1 = n2 = 2 {(Z + Z ).SD/ }2

Z = tingkat kemaknaan, Z = power

SD = deviasi standar gabungan kedua kelompok

= selisih minimal rerata yang masih bermakna secara klinik (ditentukan oleh peneliti!)


Contoh:

Berapa besar sampel untuk mengetahui adanya perbedaan kecepatan obat A dan B dalam menyembuhkan uretritis oleh C. trachomatis

Komentar: Tentukan:

Z = mis 1.96, Z = mis 0.84

SD = deviasi standar gabungan (dari

kepustakaan), mis: 2 hari

= mis. 1 hari

Melakukan pengacakan (randomization)

Arti alokasi acak

Jenis randomisasi:

Randomisasi sederhana

Randomisasi blok

Randomisasi dalam strata

Melakukan pengacakan (randomization)

Cara melakukan randomisasi sederhana:

Sediakan pasangan amplop (besar dan kecil) sebanyak 2 x N (sample size untuk 2 kelompok) dan beri nomor urut

dengan mata tertutup tentukan angka acak pada tabel random dengan pensil

urut ke kanan angka2 random yang muncul

Melakukan penyamaran

Ketersamaran

Jenis ketersamaran dalam UK: terbuka (open trial), ketersamaran tunggal, ketersamaran ganda

Tehnik double dummy: diperlukan bila obat uji dan obat kelola

berbeda cara pemberiannya. Mis: obat uji diberi per oral dan obat kontrol dengan infus.

Melakukan penyamaran

Setiap subyek setiap saat akan mendapat:

obat uji + dummy obat kontrol atau

dummy obat uji + obat kontrol

Penggunaan kontrol plasebo: bilamana dapat digunakan?

mengapa perlu kontrol plasebo?

bilamana tidak boleh digunakan?

Melakukan intervensi

Pilot study

Analisis interim

Kendali mutu: Prosedur klinis

Prosedur laboratorium

Manajeman data

Penanganan dropout

Mengukur efek (outcome) (1)

Tentukan variabel-variabel yang akan diukur

Dari berbagai variabel itu, tentukan satu yang paling utama dan gunakan ini untuk menentukan besar sampel

Sedapat mungkin pilihlah true outcome (akan diuraikan kemudian), bila terlalu sulit baru dipilih surrogate outcome

Tentukan skala pengukuran variabel: nominal, ordinal, atau numerik


Surrogate versus clinical outcome:

Apa itu surrogate outcome dan true outcome? Mana yang lebih baik?

Mengapa surrogate outcomedigunakan?

Bagaimana ciri surrogate outcome yang baik?


Contoh surrogate outcome (marker) yang baik:

Perbaikan gambaran foto thorax untuk penyembuhan KP

Penurunan viral load untuk survival pada HIV

Peningkatan bone density untuk menurunnya resiko fraktur

Penurunan tekanan darah untuk penurunan mortalitas akibat hipertensi


Contoh surrogate outcome yang kurang baik:

Peningkatan motilitas sperma untuk peningkatan fertilitas

Penurunan prevalensi aritmia untuk mortalitas pasca infark jantung (CAST study)

Penurunan SGOT untuk survival hepatitis B

Perbaikan aliran darah otak pada dementia senilis

Merancang analisis data (1)

Pilihan uji statistik tergantung dari:

Skala pengukuran: nominal, ordinal, numerik

Distribusi sampel: normal atau tidak

Besar sampel

Jumlah kelompok

Catatan: pemilihan uji statistik tidak dibahas karena telah diuraikan sebelumnya

Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (1)

Analisis per protocol :

Hanya mengikutsertakan subyek yang dapat dievaluasi (mis makan obat > 80% dari yang direncanakan) dan memenuhi ketentuan protokol lainnya

Kelebihan: didapat hasil yang “bersih” dari penyimpangan protokol

Kelemahan: subyek yang drop out karena efek samping atau ketidakmanjuran obat tidak ikut dianalisis

Per protocol atau intention-to-treat analysis ? (2)

Analisis intention-to-treat : Mengikutsertakan semua subyek yang sudah

dirandomisasi dalam analisis

Kelebihan: Mencegah hasil bias karena drop outakibat efek samping atau ketidakmanjuran obat

Kelemahan: subyek yang belum mendapat obat yang cukup ikut dianalisis

ITT dan PP sering dianalisis bersama, tapi ITT lebih penting

Mengetahui aspek regulasi di Indonesia

UK pra-pemasaran: Standar CUKB

Sifat aplikasi ke Badan POM

UK pasca-pemasaran: Standar CUKB

Sifat notifikasi ke Badan POM

UK untuk tujuan pendidikan: Standar Deklarasi Helsinki

Menerapkan aspek etik (1)

Pedoman: Deklarasi Helsinki

Informasi untuk calon subyek

Minimalkan resiko, inconveniences, dan gangguan pada privacy subyek

Tidak boleh dilakukan apapun pada subyek sebelum ethical approval diperoleh

UK tanpa ethical approval dapat dihentikan

Menerapkan aspek etik (2)

Conflict of interest: sebagai dokter atau peneliti?

Hati-hati:Vulnerable subjects

Marketing trial : etiskah?

Memberi uang kepada pasien: etiskah?

Uji klinik litbangkes-jun 05

Documents