TUGAS JOURNAL
Metformin: Its emerging role in oncology
Tutor :dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer
Oleh :
Dikodemus GintingG4A014064Argo MulyoG4A01065Mey
HarsantiG4A01066
KEMENTERIAN PENDIDIKAN NASIONALUNIVERSITAS JENDERAL SOEDIRMAN
PENDIDIKAN PROFESI KEDOKTERAN SMF OBSGYNRSUD PROF. DR MARGONO
SOEKARJO PURWOKERTO
2014LEMBAR PENGESAHAN
Metformin: Its emerging role in oncology
Oleh :Dikodemus GintingG4A014064Argo MulyoG4A01065Mey
HarsantiG4A01066
Diajukan untuk memenuhi syarat mengikuti Kepanitraan KlinikDi
bagian SMF OBSGYNRSUD Prof. Margono Soekardjo Purwokerto
Purwokerto, Desember 2014
Mengetahui,Pembimbing
dr. Adi Setyawan, Sp. OG, KFer
Metformin: Its emerging role in oncology
AbstrakMetformin dianggap, terdapat hubungannya dengan
modifikasi gaya hidup, sebagai modalitas pengobatan lini pertama
untuk diabetes mellitus tipe 2 (DM).Baru-baru ini, beberapa studi
klinis telah melaporkan berkurangnya kejadian penyakit neoplastik
DM tipe 2 pasien yang diobati dengan metformin, dibandingkan diet
atau agen antidiabetik lainnya.Selain itu, penelitianin
vitromengungkapkan signifikan antiproliferatif dan efek
proapoptotik metformin pada berbagai jenis kanker.Metformin
bertindak dengan mengaktifkan AMP-activated protein kinase (AMPK),
pemeran utama dalam regulasi energi homeostasis.Selain itu, dengan
mengaktifkan AMPK, metformin juga menghambat mammalian target of
rapamycin complex 1 (mTORC1) yang mengakibatkan penurunan
proliferasi sel kanker. Seiring dengan itu, metformin menginduksi
aktivasi LKb1 (serin/treonin kinase 11), tumor gen supresor, yang
diperlukan untuk fosforilasi dan aktivasi AMPK. Dorongan data
eksperimental baru ini mendukung efek anti-kanker, metformin sangat
memerlukan studi klinis lebih lanjut untuk menetapkan penggunaannya
sebagai terapi sinergis yang menargetkan jalur sinyal AMPK / mTOR.
Kata Kunci:Kanker payudara, terapi kanker, kanker usus besar,
diabetes, Glioma, metformin.
PENDAHULUANMenurut pernyataan Consensus Statement of the
American Diabetes Association and the European Association for the
Study of Diabetes, metformin dan penyesuaian gaya hidup, terapi
lini pertama untuk diabetes mellitus tipe 2 (DM). Selain itu, DM
tipe 2 dan resistensi insulin yang berhubungan dengan peningkatan
risiko perkembangan kanker, pada payudara, kolorektal, prostat dan
kanker pankreas yang paling sering dilaporkan. Baru-baru ini,
sejumlah besar penelitian observasional telah dipublikasikan,
melaporkan kejadian penurunan penyakit neoplastik pada pasien
diabetes yang diobati dengan metformin. Tujuan dari telaah ini
adalah untuk meninjau data yang berkaitan metformin dengan kanker
dan kemungkinan mekanisme yang terlibat.Prospek metformin sebagai
modalitas pengobatan alternatif dalam berbagai bentuk kanker serta
peran potensial dalam pencegahan onkologi juga diuraikan.
Data epidemiologi berkaitan metformin untuk terapi kankerEvans
et al pada tahun 2005 melaporkan bahwa, dari 11.876 pasien yang
baru didiagnosis DM tipe 2, 923 dirawat di rumah sakit dengan
kanker ganas yang terjadi selama periode pengamatan
(1993-2001).Terapi metformin dikaitkan dengan penurunan risiko
kanker dalam kelompok pasien (odds rasio untuk setiap paparan
metformin adalah 0,79).Pada saat yang sama, diamati efek
perlindungan yang lebih besar dengan meningkatnya durasi dari
paparan metformin serta dengan jumlah resep. Tidak lama kemudian
(2006), Bowker et al dilaporkan bahwa pada kohort 10.309 orang
didiagnosis dengan jenis DM tipe 2 dan diikuti selama sekitar 5
tahun, mereka yang terpajan sulfonilurea atau insulin eksogen
secara bermakna lebih mungkin untuk meninggal karena terkait kanker
dibandingkan subyek terkena metformin.Angka kematian kanker pada
kelompok metformin adalah sekitar dua pertiga dari pada kelompok
sulfonylurea.Selain itu, risiko kematian bahkan lebih besar paparan
insulin terkait kanker (90% peningkatan relatif) dibandingkan
paparan sulfonylurea (30% peningkatan relatif).Dalam sebuah laporan
baru-baru ini (2009) oleh Libby et al, pengobatan metformin
dikaitkan dengan penurunan risiko kanker. Dalam studi mereka,
sekitar 4000 pasien diabetes yang diobati dengan metformin dan 4000
pasien yang diobati dengan terapi lain (pembanding) dianalisis.
Kanker didiagnosis pada 7,3% dari pengguna metformin dibandingkan
dengan 11,6% dari pembanding. Rata-rata waktu untuk diagnosis
kanker adalah 3,5 tahun untuk pengguna metformin dibandingkan
dengan 2,6 tahun untuk pembanding. Selain itu, pengguna metformin
berada pada risiko yang lebih rendah untuk kematian secara
keseluruhan dan kematian terkait kanker dibandingkan pembanding.
Secara khusus, 3,0% dari pengguna metformin meninggal karena kanker
dibandingkan dengan 6,1% dari pembanding. Hal itu sebelumnya
menyarankan bahwa sulfonilurea (dan insulin) meningkatkan tingkat
sirkulasi insulin dan hiperinsulinemia yang dapat meningkatkan
karsinogenesis. Masalah tambahan, yang bagaimanapun tidak fokus
dalam ulasan ini, laporan baru-baru ini menunjukkan bahwa terapi
dengan analog insulin dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk
kanker.Sekitar 20% dari wanita usia reproduksi memiliki ovarium
polikistik pada USG scan, sementara hingga 10% memiliki gejala yang
konsisten dengan diagnosis sindrom ovarium polikistik (PCOS).
Karena resistensi insulin dan hiperinsulinemia akibat faktor
etiologi yang penting untuk pengembangan PCOS, metformin telah
direkomendasikan sebagai pengobatan pilihan pertama dalam
pengelolaan gangguan reproduksi yang disebabkan oleh PCOS.
Obesitas, hiperandrogenisme, infertilitas, hiperinsulinemia dan
peningkatan kadar faktor pertumbuhan, yang sering terjadi di PCOS,
juga faktor diketahui terkait dengan pengembangan kanker payudara.
Namun, penelitian yang meneliti hubungan antara PCOS dan kanker
payudara tidak selalu mengidentifikasi peningkatan risiko secara
signifikan Pada bagian pertama dari studi ini, risiko relatif 1,5
dihitung untuk kanker payudara pada kelompok wanita dengan
anovulasi kronis, namun ini tidak signifikan secara statistik.
Dalam suatu studi prospektif, besar dalam kelompok lebih dari
30.000 perempuan, penyakit payudara jinak dilaporkan 1,8 kali lebih
sering pada wanita dengan PCOS dibandingkan dengan kontrol,
meskipun ada peningkatan kemungkinan untuk pengembangan kanker
payudara ditemukan. Baru-baru ini, melalui serangkaian 786 wanita
dengan PCOS di Inggris, angka kematian standar dihitung (SMR) telah
menunjukkan peningkatan SMR untuk kanker payudara pada pasien PCOS
dibandingkan dengan kontrol, dengan kanker payudara pada
kenyataannya sebagai penyebab utama kematian dalam kelompok
ini.Sementara hubungan antara PCOS dan karsinoma payudara belum
dapat dikonfirmasi, peningkatan risiko karsinoma endometrium pada
wanita dengan PCOS hampir pasti. Selain itu, meskipun telah
berspekulasi bahwa wanita dengan PCOS mungkin berisiko lebih tinggi
untuk terjadinya karsinoma ovarium, hasil studi yang dilakukan
sampai saat ini bertentangan, sebagian besar dari mereka memiliki
desain studi palsu.Mengingat bahwa peran metformin dalam pencegahan
DM tipe 2 serta dalam pengobatan sindrom ovarium polikistik
baru-baru ini ditetapkan, hal itu akan menarik khusus untuk
menentukan apakah terapi metformin diterapkan pada pasien PCOS
berhubungan dengan penurunan risiko kanker pada perempuan
dibandingkan dengan bentuk lain dari terapi (PPR kontrasepsi oral,
antiandrogen).
Metformin pada kanker: mekanisme yang mungkin terlibatSeperti
yang disebutkan sebelumnya, metformin direkomendasikan sebagai
terapi lini pertama untuk DM tipe 2 dan akibatnya yang paling
sering digunakan obat dalam pengobatan penyakit ini. Meskipun
mekanisme utama aksi metformin adalah pengurangan produksi glukosa
hepatik, perbaikan dalam fungsi perifer, aksi insulin dan sel-,
penurunan lipolisis dalam adiposit dan penyerapan glukosa usus juga
telah ditunjukkan. Dasar molekuler yang mendasari efek klinis ini
telah dievaluasi dalam in vivo dan in vitro dan telah menunjukkan
bahwa metformin (dalam konsentrasi yang relevan secara klinis)
disebabkan penekanan rantai pernapasan mitokondria, peningkatan
aktivitas kinase tirosin reseptor insulin, stimulasi translokasi
GLUT 4 transporter membran plasma dan aktivasi AMPK. Laporan
terbaru menunjukkan bahwa metformin bisa menjadi agen potensial
untuk pencegahan dan pengobatan penyakit neoplastik dan sistem AMPK
diusulkan sebagai titik target utama untuk tindakan metformin. AMPK
adalah sensor energi intraseluler yang diaktifkan dengan
meningkatkan AMP dan bertindak dengan beralih pada jalur katabolik
ATP menghasilkan sementara menon-aktifkan proses yang membutuhkan
ATP. Hal ini dalam bentuk tidak aktif kecuali terfosforilasi oleh
kinase hulu di treonin residu (Thr-172), sebagai tanggapan terhadap
tekanan seluler yang menguras tingkat energi sel serta meningkatkan
AMP/rasio ATP (kekurangan glukosa, hipoksia, stres hiperosmotik,
iskemia jaringan, otot kontraksi/olahraga). Kemampuan AMPK untuk
langsung merasakan energi sel menjadikan hal itu mampu memastikan
bahwa pembelahan sel, merupakan proses yang sangat memakan energi,
hasil hanya jika sel-sel memiliki sumber daya yang cukup
metabolisme untuk mendukung proses ini. Aktivasi AMPK mengembalikan
tingkat energi selular oleh stimulasi proses katabolik seperti
penyerapan glukosa dan/atau glikolisis dan oksidasi asam lemak.
Kegiatan anti neoplastik metformin melalui sistem AMPK diprakarsai
oleh aktivasi AMPK dalam kondisi stres metabolik normal, yaitu
olahraga atau kontraksi otot rangka. Olahraga memicu penyerapan
glukosa-AMPK terkait dengan otot rangka secara insulin independen,
memfosforilasi dan menghambat glikogen sintase dan meningkatkan
oksidasi asam lemak. Uji klinis acak telah mengungkapkan penurunan
kejadian kekambuhan usus besar dan kanker payudara pada pasien yang
melakukan olahraga jangka panjang. Karena olahraga jangka panjang
tampaknya meningkatkan kadar AMPK, mungkin hipotesis bahwa bisa
berkurangnya kekambuhan kanker tersebut untuk beberapa derajat,
dimediasi oleh aksi AMPK dalam menghambat pertumbuhan sel.Tumor
supresor gen-LKB-1 adalah salah satu faktor penting untuk aktivasi
AMPK melalui olahraga dan pemberian metformin. LKB-1 adalah kinase
hulu jalur AMPK dan bertanggung jawab untuk fosforilasi dari
Thr-172 dan aktivasi AMPK. AMPK tidak dapat diaktifkan dengan
metformin analog di sel mamalia yang tidak memiliki ekspresi LKB-1.
Pada tikus kekurangan ekspresi LKB-1, mengurangi aktivitas AMPK di
hati diamati serta kurangnya penurunan glukosa darah dengan
metformin. Dalam sindrom Peutz-Jeghers (PJS), ditandai dengan
beberapa polip pencernaan dan meningkatkan risiko keganasan epitel,
termasuk kanker payudara, yang LKB-1 gen bermutasi. Mutasi
menyebabkan aktivasi jalur sinyal Wnt, menunjukkan peran sinyal Wnt
dalam patogenesis neoplasma gastrointestinal di PJS. Kaskade sinyal
Wnt/-catenin merupakan jalur transduksi sinyal penting dalam kanker
pada manusia; overaktivasi dari jalur ini ditunjukkan dalam
beberapa bentuk tumor (glioma, payudara dan kanker usus besar).
Aktivasi sistem AMPK oleh metformin menghambat pertumbuhan sel
tumor melalui tiga jalur yang berbeda dengan cara-jaringan
tergantung; penghambatan MTOR (mTOR) dan sintesis asam lemak (FAS),
serta stimulasi sumbu p53/p21 (Gambar 1).
mTOR adalah serin-treonin kinase protein yang dimiliki oleh
phosphoinositide 3-kinase (PI3K)-kinase terkait (PIKK) keluarga.
Hal ini terintegrasi dalam dua kompleks multiprotein, TORC1 dan
TORC2, dan diatur oleh sinyal ekstraseluler (insulin dan faktor
pertumbuhan insulin-like) dan intraseluler (nutrisi, asam amino,
glukosa), yang penting untuk pertumbuhan sel. Faktor pertumbuhan
dan nutrisi meningkatkan fungsi mTORC1, diikuti oleh peningkatan
fosforilasi ribosom S6 kinase (S6K), regulator terjemahan protein,
sedangkan peran kunci dari mTORC2 adalah fosforilasi dari Akt/PKB.
mTORC1 terdiri dari mTOR, raptor (protein terkait peraturan mTOR)
dan mLST8, sementara mTORC2 terdiri dari mTOR, Rictor (rapamycin
pendamping sensitif dari mTOR), Sin-1 dan mLST8. mTORC1 diatur oleh
nutrisi dan PI3K/Akt sinyal melalui fosforilasi protein TSC2.
Selain sinyal faktor pertumbuhan, kompleks TSC1-TSC2 mengatur
aktivitas mTOR. Fosforilasi TSC2 oleh PI3K/Akt menyebabkan
penghambatan TSC2 dan aktivasi mTORC1 berikutnya. Dengan tidak
adanya pertumbuhan mempromosikan rangsangan, TSC2 mengikat TSC1
untuk membentuk kompleks penekan tumor, yang diberikannya aktivitas
pertumbuhan penghambatan melalui penekanan mTOR.mTOR diatur dalam
banyak sel-sel kanker sebagai akibat dari perubahan genetik atau
aktivasi menyimpang dari komponen PI3K /Akt, yang menyebabkan
disregulasi proliferasi sel, pertumbuhan, diferensiasi dan
kelangsungan hidup. Aktivasi menyimpang dari jalur ini dalam sel
kanker payudara adalah melalui stimulasi reseptor faktor
pertumbuhan epidermal (EGFR), reseptor estrogen (ER), insulin dan
reseptor IGF1 menyebabkan proliferasi sel dan perkembangan kanker.
Implikasi klinis aktivasi mTOR berasal dari pengamatan bahwa kanker
payudara invasif overexpressive di mTOR memiliki risiko tiga kali
lebih besar dari kekambuhan dan bebas penyakit pendek bertahan
hidup. Penelitian eksperimental dengan metformin pada sel-sel
epitel menunjukkan bahwa metformin, melalui aktivasi jalur AMPK,
mengurangi proliferasi sel sebagai konsekuensi dari pengurangan
aktivasi mTOR, inaktivasi S6K dan pengurangan umum terjemahan mRNA
dan sintesis protein. Aktivasi AMPK menekan aktivasi mTOR
disebabkan oleh faktor-faktor pertumbuhan dan asam amino secara
langsung atau tidak langsung melalui TSC2.Rapamycin dan analog yang
menunjukkan aktivitas antineoplastik dan sekarang digunakan secara
klinis dalam pengobatan karsinoma sel ginjal. Efek antiproliferatif
dari rapamycin merupakan konsekuensi dari penghambatan mTOR, tetapi
terbatas dalam besarnya karena hambatan simultan tergantung mTOR
umpan balik, yang menyebabkan peningkatan sinyal melalui IRS-1 yang
mengakibatkan peningkatan aktivasi AKT. Peningkatan aktivasi AKT
merangsang jalur kelangsungan hidup sel dan menghambat apoptosis.
Metformin juga menghambat aktivasi mTOR, tetapi pada saat yang sama
phosphorylates yang Ser 789 situs penghambatan IRS-1 melalui
aktivasi AMPK dan dengan demikian mengurangi aktivasi AKT. Temuan
ini menunjukkan efek antineoplastik lebih kuat (antiproliferatif +
induksi apoptosis) metformin dibandingkan dengan rapamycin. Sebuah
model kedua menunjukkan efek anti-kanker yang mungkin metformin
melalui jalur AMPK adalah penghambatan sintesis asam lemak.
Sintesis asam lemak meningkat pada banyak sel-sel kanker, khususnya
kanker payudara, sebagai akibat dari ekspresi tinggi asam lemak
sintase (FAS), kunci enzim untuk sintesis asam lemak. Tingginya
kadar FAS berhubungan dengan fenotipe ganas payudara dan kanker
ovarium, sedangkan penghambatan FAS menekan proliferasi kanker dan
menginduksi kematian sel melalui apoptosis. Aktivasi AMPK melalui
metformin menyebabkan penekanan FAS ekspresi gen dan inaktivasi
asetil-CoA karboksilase (ACC). Hal ini menyebabkan penurunan
lipogenesis dan sintesis produk ACC malonil-CoA menghasilkan
peningkatan oksidasi asam lemak. Hal ini mengurangi ekspresi FAS
dan ACC menghasilkan penekanan proliferasi sel kanker prostat.
Akhirnya, disarankan bahwa aktivasi AMPK mempromosikan kelangsungan
hidup bioenergetically menekankan sel stroma, sebagian melalui
aktivasi p53. p53 merupakan penekan tumor yang sering bermutasi
pada kanker. Menanggapi stres genotoksik, p53 menginduksi respon
transkripsi yang dapat mengakibatkan penangkapan siklus sel atau
apoptosis. Pada saat yang sama, p53 menunjukkan peran prosurvival
dalam sel metabolik terganggu oleh kekurangan glukosa. Aktivasi
tergantung AMPK p53 memungkinkan sel untuk menangkap proliferasi
mereka sampai glukosa dipulihkan oleh pengalihan metabolisme untuk
meningkatkan -oksidasi asam lemak dan penyerapan glukosa
ekstraseluler. Selain itu, p53, yang memainkan peran penting dalam
autophagy, proses yang memungkinkan sel untuk bertahan hidup selama
kurang nutrisi ekstraseluler, juga dapat diaktifkan dengan
metformin melalui jalur AMPK.Mekanisme Terlibat Dalam Tumor
KhususGliomaGlioma adalah tumor neuroectodermal sangat agresif dan
merupakan keganasan primer yang paling umum dalam sistem saraf
pusat manusia. Mereka dapat disembuhkan dalam banyak kasus dan
ketahanannya terhadap apoptosis diduga berkontribusi terhadap
perlawanan kemoterapi dan radiasi. Sel motilitas rupanya memberikan
kontribusi untuk fenotipe invasif glioma ganas, sedangkan gangguan
dengan hasil motilitas sel dalam peningkatan kerentanan glioma
apoptosis. Baru-baru ini menunjukkan bahwa metformin dapat
menghambat migrasi vitro sel glioma ganas. Secara bersamaan, itu
menunjukkan bahwa sel-sel glioma mengekspresikan AMPK1 dan AMPK2
dan berkurangnya aktivasi farmakologi pertumbuhan sel glioma AMPK.
Kami telah menunjukkan bahwa metformin memberikan sebuah aksi
antikanker tergantung kepadatan sel ganda terwujud baik sebagai
penangkapan siklus sel atau kematian apoptosis tergantung caspase
di low-density atau kepadatan tinggi sel glioma. Dalam sel glioma
low-density, metformin menghambat peningkatan jumlah sel glioma
dengan cara yang tergantung dosis dan konsentrasi tertinggi obat
(8mm) benar-benar diblokir proliferasi sel glioma. Proporsi sel
dalam G0/G1 fase siklus sel meningkat secara signifikan dalam
budaya glioma metformin diobati, ini menunjukkan bahwa antiglioma
tersebut efek metformin terutama konsekuensi dari penangkapan
siklus sel. Efek antiproliferatif ini adalah reversibel: setelah
penarikan obat, kapasitas sel glioma kembali proliferasi. Secara
bersamaan, dalam sel glioma konfluen setelah 48 jam inkubasi dengan
metformin, jumlah awal sel glioma berkurang menjadi