Tüberküloz ve Bağııklık Sistemi - proje.akdeniz.edu.trproje.akdeniz.edu.tr/tip/pediatri/www/img/bcalisma/m08133604_w2... · olmak üzere hemen hepsi. ... IL-12-Gamma-IFN yolağının

Tüberküloz

ve Bağışıklık Sistemi

Dr. Olcay Yeğin

Akdeniz Üniversitesi

Tıp Fakültesi

Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları ABD

Mycobacterium tuberculosis (MTB)

etkin bağıĢıklık yanıtından kaçabilen,

uygun ortam ve zamanı bekleyerek,

konakta yıllarca sessiz kalabilen bir

bakteridir.

Dünya çapında (Dünya nüfusunun 1/3 ünün

TB basili ile enfekte olduğu hesaplanmaktadır) önemli ve

yaygın bir enfeksiyon olmasının

temel nedeni budur.

Toplumda TB basiliyle karĢılaĢımdan sonra geliĢen olaylar

ve bu olasılıkların oranı bundan sonraki üç saydam da özetlenmiĢtir.

Ancak bu tablo çok küçük yaĢ, ileri yaĢ, altta yatan hastalık, (AIDS,

Malnütrisyon v.b.) durumlarında çok farklıdır.

Bu sunumda TB basili- Konak etkileĢimi,

bağıĢıklık yanıtına paralel olarak,

basilin hangi noktalarda direnç gösterdiği vurgulanarak,

anlatılmaya çalıĢılacaktır.

Tüberküloz Basiliyle KarĢılaĢım

MTB le KarĢılaĢım

Enfeksiyon (1/3) Enfeksiyon Yok (2/3)

Granulom OluĢumu

Enfeksiyon u baĢarıyla

sınırlama

Basilin Yok edilememesi.

Sessiz ve Kalıcı olma

> 90% < 10 %

Aktif Hastalık

Organlara diğer kiĢilere

Yayılım

Ölüm

MTB nin Ġnhalasyonla Alınması

MTB nin Öldürülmesi

PPD (-)

Primer Kompleks

PPD (+)

Stabilizasyon

Reaktivasyon

Lokalize Hastalık

(Primer TB)MTB Yayılması

Akut Hastalık

(Menenjitis,

Milier TB)

Stabilizasyon

TB basilinin alveole ulaĢmasını izleyerek ilk yanıt

alveoler makrofajlarla baĢlar sonra olaya bölgeye çağırılan,

dentritik hücreler, monositler, değiĢik T hücre alt grupları,

(Th17, Th1, Th2, Tdüzenleyiciler, gamma-delta T hücreleri),

B lenfositleri katılır, Ģematik olarak olayların geliĢimi

Bundan sonraki saydam da özetlenmiĢtir.

Young D et al. Nature Immunology

2002;3:1026-32

Konak ve TB basilinin

karĢılaĢımında ,,

Ġki bakıĢ açısı !• Konak: Enfeksiyonların % 90 ı hastalığa yol

açmaz– Dolayısıyla hastalık bir anomali

(Neden bazı bireyler %90 a uymuyor ??

KarĢılaĢılan doz, yaĢ, karĢılaĢım süresi, konağın genetik yapısı, araya giren diğer enfeksiyonlar, basilin virulansı……. ??? (Belki de hepsi !))

– Basil: Hastalık yapamadan enfeksiyon basil için çıkmaz sokak

– Dolayısıyla hastalık TB basili için kesin bir gereklilik.

Bu ilk aĢama bağıĢıklık yanıtına

karĢı TB basilinin ;

• Makrofajlar içinde canlı kalmak ve

üreyebilmek

• BağıĢıklık yanıtına direnmek, onu değiĢtirmek

ve etkili savunma durumunda, en azından yok

olmayı engellemek

• Yıllarca sessiz, inaktif durumda kalabilmek

ama her zaman tekrar çoğalabilme yeteneğini

korumak

ġeklinde direnebildiğini görüyoruz, ancak bu direncin

Enfekte olan 100 kiĢinin 90 ında aĢılabildiğini de unutmamak gerekir

TB basilinin varlığının Alveoler makrofajlar, monositler,

Dendritik hücreler tarafından algılanmasında bir çok molekül, algaç

Rol oynamaktadır, bunların içinde en önemlileri

Toll benzeri algaçlar (TLR) , özellikle TLR2 olduğu düĢünülmektedir.

Farklı hücrelerin örneğin, Alveoler makrofaj, dentritik hücre,

Monosit v.b. Farklı TLR ler ya da algaçla TB basilinin

Varlığını algıladığı bilinmektedir.

MTBAlveolar

Makrofaj,

Dentritik hücre,

Monosit

TLR2 (MTB lipoprotein, Lipoarabidomannan)

1. AĢama:

Tanıma

TLR 9 (MTB CpG DNA )

TLR4 Heat-Labile MTB Associated Factor ?

NOD1,2

Iwasaki & Medzhitov Nat. Immunol. (2004)

TLR rin Dentritik hücre tiplerindeki dağılımı farklıdır bu durum

TLR lerin tetiklenmesi sonrası gelişecek yanıtın da farklı olmasına

yol açabilmektedir

PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iĢlevleri-1

• 1.Doğrudan etkiler; bakterisidal, bağlanmayı, yapıĢmayı önleyici etki, aglutinasyon v.b.

Defensinler, Sürfaktanlar, Pentraksinler, Mindin(Spondin2), MBL, Kompleman v.b.

• 2. Opsonizasyon etkisi: Sürfaktanlar, Mindin, MBL, Kompleman v.b.

• 3. Fagositik hücrelerin yapımın uyarılması, aktivasyonu , etkin duruma geçmesi fagozom olgunlaĢmasının hızlanması. BaĢta TLR ler olmak üzere hemen hepsi.

• 4.Kemotaksis: Etkin hücrelerin bölgeye çağırılması, Kemokinler, Sitokinler, N-formil algacı, C5a v.b.

PRR lerin Doğal BağıĢıklıkla ilgili iĢlevleri-2

• 5.Oksidatif öldürme düzeneğinin uyarılması, artırılması

• 6. NO yapımının uyarılması, ViT D yapımı algaçlarının artırılması

• 7.Makropinositozun artması.

• 8. Ġnterferonların yapılması

• 9. Protein sentezinin kısıtlanması, RNA ların yıkılması.

• 10. IL-1beta, IL-6 gibi yangı baĢlatıcı sitokinlerin yapımı ve bunların etkisi ile pentraksinlerin, kollektinlerin yapımının artırılması

• 11.IL-15 yoluyla NK hücrelerinin olgunlaĢmasının, aktivitesinin uyarılması

Öğrenilmiş Bağışıklıkla ilgili İşlevler

• 1.IL-12 , IL-6, IL-4, IL-10 yapımı ile Th1,

Th2, Th17 veya T düzenleyicilerin

aktivasyonu veya engellenmesi

• 2.CD40, CD80, CD86, OX40L gibi ek

uyarıcı moleküllerin gösteriminin

artırılması.

• 3. Salınan kemokin ve sitokinlerle T-B

lenfositlerinin bölgede toplanmasının

sağlanması

TB basilinin tanınıp hücre içine alınmasında

(ki büyük olasılıkla TB basili de bunu istemektedir ! )

Birçok molekül ve algaç kullanılabilmektedir ve

Basilin hücre içine girerken kullandığı düzenek bundan sonra

geliĢecek bağıĢıklık yanıtı tipini belirlemede önemli

rol oynamaktadır, örneğin kompleman algacı 3 yoluyla girdiğinde

fagositoz olurken , öldürmede önemli olan oksitadif patlamanın

uyarımı olmamakta, mannoz algacından girdiğinde yangı yanıtını

Baskılayıcı etki gösterebilmektedir.

Not: 16 ıncı saydamda örnek iki araĢtırma listelenmiĢtir.

Alveolar

Makrofaj

2. AĢama

Ġçeri Alma

(Fagozitoz)

MTB

CR 1, 2, 3

Mannoz Reseptör

Tip A Çöpçü Reseptör

Fc Reseptör ??

MTB nin Alveoler Makrofajlara ve

Epiteliyal hücrelere bağlanmasında,

DC-SIGN, MBL, C1q, Sp –A, Fibronektin de rol oynar

Bundan sonraki saydamda verilen iki araĢtırma

TB basilinin Kompleman algacı yoluyla

Fagosite edilmesinin konağın kuvvetle

Yangı yanıtı geliĢtirmesini engellediğine

Dikkati çekmektedir.

Cross-linking of the mannose receptor on

monocyte-derived dendritic cells activates an

anti-inflammatory immunosuppressive program

Chieppa M et al

(Ligands of MR from MTB induced high

IL-10 and IL-1R antagonist )

J Immunol. 2003 Nov 1;171(9):4552-60.

Receptors for C3b and C3bi promote

phagocytosis but not the release of toxic

oxygen from human phagocytes.

Wright, S.D. Et al

J. Exp. Med. 1983;161: 2016-2023

TB basilinin algılanması ve içeri alınmasını

Ġzleyen olaylar dizisi ekteki Ģemada özetlenmektedir.

Kvei GB, et al. Rab14 is critical for maintenance of

Mycobacterium tuberculosis phagosome

maturation arrest.

EMBO J. 2006 ;25:5250-9

MTB, içine yerleĢtiği Fagozomun

matürasyonunu,

asidifikasyonunu ve

Lizozomla birleĢmesini engellemektedir

Protein Kinase G from pathogenic Mycobacteria

Promotes survival within macrophages

(Protein kinase G inhibits phagosome-lysosome

Fusion)

Wallburger A et al

Science 2004;304:1800-1804

Defense: Toll like Receptors, Gamma-IFN

MTB nin oluĢturduğu lipidler

konağın yaptığı Fosfatidilinositollleri

Taklit edip

PI3P a bağımlı hücre içi trafiğini bozmakta,

ve fagozomun asidifikasyonunu da

Engellemektedir.

Verne I et al. Cell biology of Mycobacterium

Tuberculosis phagosome.

Annu Rev Cell Dev Biol 2004;20:367-394

TB basili geliĢen bağıĢıklık yanıtını değiĢik

düzeneklerle değiĢtirmektedir, enfekte ettiği

hücrelerin apopitozise veya otofaji yi gerçekleĢtirmesine

engel olması, bugünki bilgilerimize göre

basilin kalıcı olması ve hastalık geliĢtirebilmesinde

önemli rol oynamaktadır.

MTB in doğal Bağışıklık yanıtına direnme

düzenekleri (ÖZET)• Fago-Lizozomal birleĢmenin engellenmesi

(Protein Kinase G)

• Kompleman ve Mannoz algaçlarını kullanarak makrofaja girerek kuvvetli yangı yanıtının engellenmesi

• Basil hücre duvarı yapısı çok dirençli

• Saldırı durumunda çok düĢük ve yavaĢ çoğalma ve metabolizmasını değiĢtirme yeteneği

• Katalaz, superoksit dismutaz yapabilmesi.

Survival of Mycobacterium tuberculosis in host

macrophages involves resistance to apoptosis

dependent upon induction of antiapoptotic

Bcl-2 family member Mcl-1.

Sly, L.M.et al

J. Immunol. 2003;170: 430-437

Gutierrez MG et al.

AUTOPHAGY is a defense mechanism inhibiting

BCG and Mycobacterium tuberculosis survival in

infected macrophages. Cell 2004;119:753-766

MTB gene –ürün çevrim düzeneğini değiĢtirebilir

Glyoxylate yolağını kullanarak basil

oksijen kullanmadan glukoz kullanabilir

Nitrate redüktaz nitrat ı bir elektron alıcı olarak

Kullanmasını sağlar.

İsocitrate lyase , yağ asitleri metabolizması

için önemlidir

TB BASĠLĠNE KARġI GELĠġEN KAZANILMIġ

BAĞIġIKLIK YANITINA GELĠRSEK;

HÜCRESEL BAĞIġIKLIK YANITI, BASĠLĠN ANTĠJENLERĠNĠN

Cd1 a-e , MHC SINIF II VE I MOLEKÜLLERĠYLE

DEĞĠġĠK TĠPTEKĠ T HÜCRELERĠNE SUNULMASIYLA,

BAġLAR.

ANTĠJEN SUNAN HÜCRELERDEN SALINAN SĠTOKĠNLER,

ÖZELLĠKLE IL-12, YANITIN Th1 AĞIRLIKLI OLMASINI VE

BU BASĠLE KARġI DĠRENÇTE EN ÖNEMLĠ SĠTOKĠN OLAN

GAMMA-IFN NUN SALINMASINI SAĞLAR.

MIIC

MTB

Phagosome

LysosomeAPC

MTB

Class-II

Class -I

CD1 a-e

MIIC

MTB

Phagosome

Lysosome

APC

TLR2

NF-kB

CD4+T or NK

IL-12

Gamma-IFN

CD8+ T

TNF-Alpha

Toll-like receptor 2-dependent inhibition of

macrophage class II MHC expression

and antigen processing by 19-kDa lipoprotein of

Mycobacterium tuberculosis.

Noss EH et al

J Immunol. 2001 Jul 15;167:910-8.

TB BASİLİ MHC SINIF II MOLEKÜLLERİNİN

GÖSTERİMİNİ AZALTABİLMEKTEDİR.

Mycobacterium tuberculosis uptake by recipient

host macrophages is influenced by environmental

conditions in the granuloma of the infectious

individual and is associated

with impaired production of interleukin-12 and

tumor necrosis factor alpha.

Li YJ, et al

Infect Immun. 2002 Nov;70(11):6223-30.

TB BASİLİ, IL-12 VE TNF-ALFA YANITINI ENGELLEMEYE

ÇALIŞMAKTADIR.

Innate inhibition of adaptive immunity:

Mycobacterium tuberculosis-induced IL-6

inhibits macrophage responses to IFN-

gamma.

Nagabhushanam V

J Immunol. 2003 Nov 1;171(9):4750-7.

Mycobacterium tuberculosis exerts

gene-selective inhibition of transcriptional

responses to IFN-gamma without inhibiting

STAT1 function

Kincaid EZ, Ernst JD

J Immunol. 2003 Aug 15;171(4):2042-9.

Inhibition of response to alpha interferon

by Mycobacterium tuberculosis.

Prabhakar S et al

Infect Immun. 2003 May;71(5):2487-97.

Infection of human macrophages and dendritic

cells with Mycobacterium tuberculosis induces

a differential cytokine gene expression

that modulates T cell response.

Giacomini E et al

J Immunol. 2001 Jun 15;166(12):7033-41.

Mycobacterium tuberculosis induces differential

cytokine production from dendritic cells and

Macrophages with divergent effects on

naive T cell polarization.

Hickman, S.P. Et al

J. Immunol. 2002;168:4636-4642 .

MTB nin edinilmiĢ bağıĢıklık yanıtına

etkileri

(Özet)

• MHC klas II ve Cd1 nin hücre yüzeyinde gösterimini aĢağı çeker.

• Gamma-IFN na yanıt veren genlerin çevrimini baskılar

• IL-10 ve TGF-Beta yapımını uyarır

• TNF-Alpha ve IL-12 yapımını engeller

• Düzenleyici T hücrelerini uyarır

• Çok düĢük çoğalma hızı, düĢük antijen dozu , süreklilik, bağıĢıklık yanıtını baskılar

Son yıllarda hakkındaki bilgilerimizin hızla arttığı

Doğal düzenleyici T hücrelerinin de TB basiline karşı yanıtta

Önemli olduğunu gösteren araştırmalar yayınlanmıştır,

Ancak IL-10 yapan, transforming growth factor- beta yapan

Diğer düzenleyici hücrelerin rolü ve karşılıklı

etkileşim düzenekleri konusundaki bilgilerimiz çok yetersizdir.

Kursar M, Koch M et al. Cutting Edge: Regulatory T cells

prevent efficient clearance of Mycobacterium

tuberculosis.

J Immunol. 2007;178:2661-5

Roberts T, Beyers N, et al. Immunosuppression during

active tuberculosis is characterized by decreased

interferon- gamma production and CD25 expression

with elevated forkhead box P3, transforming growth

factor- beta , and interleukin-4 mRNA levels.

J Infect Dis. 2007;195:870-8.

Chen X, Zhou B et al. CD4(+)CD25(+)FoxP3(+) regulatory T

cells suppress Mycobacterium tuberculosis immunity in patients

with active disease. Clin Immunol. 2007;123:50-9

Saha çalıĢmaları Tb a yatkınlığın tekyumurta ikizlerinde,

çift yumurta ikizlerinden daha belirgin paralellik gösterdiğini,

Host genetik etmenlerinin hastalığa yatkınlıkta önemli rolü

Olduğunu göstermektedir, ancak hangi genlerin ve ne

derecede bu önemli hastalığa yatkınlıkla ilgili olduğu

hala bilinmemektedir.

Lurie MB 1964 : Resistance to Tuberculosis: experimental

Studies in native and acquired defense mechanisms.

Harvard University Press, Cambridge Mass.

Lurie nin MTB ye dirençli ve duyarlı tavĢanlarda

Yaptığı araĢtırmalarda;

MTB inhalasyonundan 1 hafta sonra

Duyarlı tavĢanların akciğerinde

MTB sayısının

Dirençlilere oranla 20 –30 kat

fazla olduğu gösterilmiĢ.

Bu farkın T hücre yanıtının farkıyla

açıklanması olanaksız !!

Bu gözlem; KazanılmıĢ immün

yanıt devreye girmeden önce etkin olan

düzeneklerin önemini gösteriyor

Siyah ve Beyaz çocukların birlikte oldukları bir kreĢte

Siyah çocuklarda PPD pozitifleĢme oranı beyazlardan

2 kat fazla bulunmuĢ !?

Afro-Amerikan ların makrofajlarının beyazlara oranla MTB un

hücre içi çoğalmasına daha çok yatkın

Olduğu gösterilmiĢ.

Stead WW, Senner JW et al. 1990:Racial differences

in susceptibility to infection by mycobacterium tuberculosis. N

Engl J Med. 332:422-427

YUKARDA ÖZETLENEN GÖZLEMLER, IRKSAL VE

BĠREYSEL GENETĠK ETMENLERĠN TB A YATKINLIKTA

ÖNEMLĠ OLDUĞUNU GÖSTERĠYOR.

Toplumda nadir de olsalar, ve günlük çalışmamızda

Gördüğümüz TB hastalarının çok küçük bir bölümünü

oluştursalar da, MTB enfeksiyonlarına yatkınlığa

yol açtığı kesinlikle gösterilen bası genetik hatalar tanımlanmıştır.

Bu hastalıklar TB a karşı bağışıklık yanıtında

hangi molekül ya da moleküllerin daha önemli

olduğunu anlamamız yönünden çok önemli bir gelişme

sağlamışlardır.

Nadir genetik defektler

• Hızla ilerleyen ve yayılan mikobakteri enfeksiyonuna yatkın aileler

– BCG aĢısına anormal yanıt

– Patojenitesi düĢük mikobakterilerle de olabilir

– Bazen Listeria, Salmonella ile de enfeksiyona yatkındırlar

• Mutasyonlar:

– Gamma-interferon reseptör R1 ve R2

– IL-12 subunit p40

– IL-12 reseptör

– STAT1

– NEMO

Bir önceki saydamda tanımlanan genetik hatayı

TaĢıyan bireylerden edinilen bilgiler

IL-12-Gamma-IFN yolağının MTB a karĢı dirençte

Ne denli önemli olduğunu anlamamızı sağlamıĢtır.

Ancak bu hatalar toplumda çok nadirdir,

toplumda gördüğümüz TB hastalarını açıklamaz.

Bu nedenle araĢtırmacılar IL-12-Gamma-IFN

Yolağında önemli olan birçok genin sık rastlanılan

Polimorfizmlerini araĢtırmaya yönelmiĢlerdir.

Ġzleyen birkaç saydam da kliniğimizde bu konuda

yapılan çalıĢmalardan örnekler verileceklerdir.

• SLC11A1’in erken makrofaj yanıtında

önemli rol oynadığı,

• Reaktif oksijen mediyatörlerinin,

• Nitrik oksit sisteminin aktivasyonunda,

• IL-1α, TNF-alfa gibi yangı uyarıcı

sitokinlerin salınmasında rolü olduğunu

gösteren yayınlar vardır

G. Govoni, S. Vidal, S. Gauthier, E. Skamene, D. Malo, P. Gros, TheBcg/Ity/Lsh locus: Genetic transfer of resistance to infections in C57BL/6J mice

transgenic for the Nramp1Gly169 Allele, Infect.Immun. 64 (1996) 2923–2929.

C.H. Howard, S.H. Whitehead, Blackwell J.M., Nramp transfection transfers Ity/Lsh/Bcg-related pleiotropic effects of macrophage activation:Influence

on oxidative burst and nitric oxide pathways, Mol.Med. 1 (1995) 267–279.

T.I.A. Roach, A.F. Kiderlen, J.M. Blackwell, Role of inorganic nitrogen oxides and tumor necrosis factor alpha in killing Leishmania donovani and

amastigotes in gamma interferon-lipopolysaccharideactivated macrophages from Lshs and Lshr congenic mouse strains,

Infect. Immun. 59 (1991) 3935–3944.

SLC11A1 (NRAMP1) ve TUBERKÜLOZ

BU GENĠN FARELERDE Tbc KARġI DĠRENÇTE

ÖNEMLĠ OLDUĞU BĠLĠNĠYOR.

Bellamy R (1998 NEJM 338:640) Batı Afrikalılarda

bu genin 4 polimorfizminin Tbc a yatkınlıkla ilgili olduğunu

YayınlamıĢ .

Cervino AC et al (2000 Ann Human Genet 64:507)

Guinea-Conakry de bu bulguyu doğrulamıĢ.

Ryu S et al (2000 Int J Tuberc Lung Dis 4:577)

Korelilerde bunu doğrulamıĢ

Agnes A et al (2002 J Infect Dis 186:1808) Gambia dan bu

bulguyu doğruladı ve Polimorfizmin IL-10 yanıtı ile ilgisini

gösterdi

Genotip 2/2n (%)

2/3n (%)

3/3n (%)

Kontrol(n=120)

6(5) 27(22.5) 87(72.5)

Hasta

(n=120)

14(11.6) 37(30.8) 69(57.5)

Birimimizde yapılan bir AraĢtırmada

Hasta ve kontrol grubunda SLC11A1 polimorfizminin dağılımı

p: 0.03 OR: 0.34

• Genotiplere göre Mycobacterium tuberculosis antijenleri ESAT-6 ve CFP10’ a karşı IFN- γ

cevabı belirgin bir fark göstermemiştir.

SLC11A1 genotiplerine göre grupların IFN- γ yanıtlarının ortalamaları

ÖZETLE, VERĠLERĠMĠZ SLC11A1 GENĠ POLĠMORFĠZMĠN

TB A YATKINLIKLA KUVVETLĠ OLMAYAN BĠR

BĠRLĠKTELĠK GÖSTERDĠĞĠNĠ BU BĠRLĠKTE GĠDĠġĠN

GAMMA-IFN YANITIYLA ĠLĠġKĠLĠ OLMADIĞINI

DÜġÜNDÜRMEKTEDĠR.

TLR2 ve Tüberküloz

TLR2 ve TLR4 genleri iĢlevsiz kılınmıĢ Farelerde

Hava yoluyla Mycobacterium tuberculosis

enfeksiyonu geliĢtirme deneysel modelinde;

TLR2 geni iĢlevsiz kılınan farelerin yüksek

dozlarda hastalık geliĢtirme riskinin arttığı

GösterilmiĢtir.

Reiling N et al. The Journal of Immunology 2002;169:3480

TLR2 ve Tüberküloz

TLR2 Arg753Gln Polimorfizmi tanıyan

Bireylerde bakteriyel peptidlere yanıtın

azaldığı,ve bu polimorfizmi taĢıyanların

Stafilokok enfeksiyonlarına daha yatkınolabilecekleri bildirilmiĢtir.

Lorenz E et al. Infection and Immunity 2000:68;6398

TLR2 ve Tüberküloz

TLR2 Arg677Trp polimorfizmi taĢıyanların

Lepromatöz Lepra geliĢtirme riskinin

Arttığı yayınlanmıĢtır.

Bochud PY et al. The Journal of Immunology 2003:170:3451

Cutting edge: A common polymorphism impairs cell surface

trafficking and functional responses of TLR1 but protects against leprosy.

J Immunol. 2007 Jun 15;178(12):7520-4.

Juhnson CM et al.

Tüberküloz enfeksiyonu ve TLR2

Arg753Gln Polimorfizmi arasındaki iliĢki

Gruplar AA GA GG Toplam

Tüberküloz 14

(%9.3)

13

(% 8.6)

124

(%82.1)

151

Kontrol 2

(%1.7)

7

(% 6)

107

(% 92.3)

116

Odds

Ratio

5.55

(1.68-

18.34)

1.73

(1.07-

2.80)

Eur Respir J. 2004 Feb;23(2):219-23.

Tüberküloza yatkınlık ve Gamma-İFN polimorfizmi

A single nucleotide polymorphism in the first intron of the

Human interferon-gamma gene.

Absolute correlation with a polymorphic CA microsatellite

Marker of High IFN-G production

Human Immunology 2000:61;863-66

Association between tuberculosis and a polymorphic

NF-kB binding site in the interferon gamma gene

The Lancet 2003:361;1871-72

Genotype frequencies of the +874 T-A SNP in the

first intron of IFN-g gene in asample of Scilian patients

affected by Tuberculosis

European J of Immunogenetics 2002:29;371-374

Hastalar 361 hasta

319 pulmoner tüberküloz

35 tüberküloz menenjiti

7 miliyer tüberküloz

115 sağlıklı gönüllü

Sonuçlar

Pulmoner TB

(n=319)

TB´nin ağır formları (TB

Menenjit (n=35)

Ve Miliyer TB (n=7))

Kontrol (n=115)

A Allel 387 (60.7) 53 (63) 120 (52.2)

T Allel251 (39.3)

*31 (37) 110 (47.8)

AA 115 (36) 14 (33) 31 (27)

AT 157 (49) 25 (59.5) 58 (50)

TT47 (15)

**3 ( 7) 26 (23)

Tablo-1. Hastalarda ve kontrollerde IFNG +874T>A allel ve genotip frekansları

(n, %). T allel ve TT genotip frekansları hastalarda anlamlı olarak daha düşüktü

*p:0.024, OR: 0.7 **p:0.002, Armitage TT common OR:0.49

ELĠSPOT

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

PPD CFP 10 ESAT 6

T/T

T/A

A/A

G-IFN Elispot değerleri ile TT den TA ve AA ya genotipler

Arasında anlamlı ters korrelasyon bulundu !

ÖZETLE BULGUMUZ GAMMA-IFN NĠN

BU POLĠMORFĠZMĠNĠN TB HASTALIĞINA YATKINLIKLA

KUVVETLĠ OLMAYAN BĠR ĠLĠġKĠSĠNĠN OLDUĞUNU

VE MTB ANTĠJENLERĠNE G-IFN YANITI DÜZEYĠNĠ

ETKĠLEDĠĞĠNĠ GÖSTERMEKTEDĠR.

Tuberculosis (Edinb). 2007 May;87(3):225-30

Literatürde birçok gen polimorfizminin

TB hastalığına yatkınlıkla iliĢkili olduğunu bildiren

AraĢtırma yayınlanmıĢsa da bu çalıĢmaların

Farklı merkezlerde doğrulanması çoğunda henüz olmamıĢtır

Bu tek nokleotid polimorfizmlerinin

Klinik önemi ve klinik uygulamaya yansımaları

Henüz tüberküloz tanı ve tedavisinde ve

Tüberkülozun etyopatogenezinin anlaĢılmasına

önemli bir katkıda bulunamamıĢtır.

MTB nin hücre içindeki yaşam özellikleri

Ve bağışıklık yanıtı ile etkileşimi konusunda

Daha fazla bilgi edinmemiz gerekiyor.

Mutant MTB lerin oluşturulması, bize hangi gen

ya da genlerin kalıcılık ve uzun dönem canlı ve sessiz

Kalma özelliğiyle ilgili olduğunu

daha iyi anlamamızı sağlayabilir.

Konağın yatkınlık faktörlerini daha iyi belirlememiz

MTB konak etkileşimini daha iyi anlamamızı

ve daha etkin aşılar geliştirilmesini sağlayabilir.

ÖZET: