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AGENTES FIBRINOLÍTICOS YIRLEY ELENA LLINÁS

Universidad de la Sabana

Agentes fibrinolíticos

Streptoquinasa aislado 1933.

Dr. Charles Dotter 1974 EAOP.

Macfarlane and Pilling 1947 uroquinasa.

UTilizado en France 1972.

1999 FDA suspendió su uso.

Agentes fibrinolíticos

staphylokinase Tillett and Garner 1933.

1980 fue producida .

Revaluó su uso en humanos.

1982 Genentech corporation.

Éxito de la producción del Activador tisular del plasminógeno recombinante alteplase.

FDA AMI in 1987.

Tenecteplase FDA 2000.

Mecanismo de acción

Proteasas de serina

Directos: alteplase, reteplase, urokinase prourokinase, tenecteplase, lanoteplase, APSAC

Indirectos : streptokinase, staphylokinase, vampire bat PA.

Mecanismo de acción

Mecanismo de acción

Clasificación

1Generation agents: streptokinase*, urokinase*

2 Generation agents: alteplase*, APSAC*

3 Generation agents: BatPA, reteplase*, tenecteplase*, lanocteplase, staphylokinase, recombinant glycosylated plas-minogen activator.

Molécula

Estreptoquinasa

Proteína producida por muchas cepas Streptococus beta hemolítico.

Cadena de polipéptidos - 414 aa

47 KD

Vida media bifásica: 16 min. 90 min.

Máx actividad pH of 7.5.

Isoeléctrica pH 4.7.

Estreptoquinasa

Aprobado FDA para el manejo de la enfermedad vascular periférica

Uso en los países pobres

Costoefectivo.

Proteína no humana : reacciones anafilácticas.

Una segunda dosis no es recomendada hasta 4 días después .

Estreptoquinasa

APSAC (Acylated plasminogen – strepotokinase activator

complex

131 KD

Vida media 40 90min

No requiere de plasminógeno circulante para poder actuar.

APSAC (Acylated plasminogen – strepotokinase activator

complexTiene una vida media mayor streptokinase, t-PA and SCUPA.

Puede administrar en bolos.

Utilidad pre hospitalaria.

IAM igual de efectiva que streptokinase.

Es antigénica

Fibrinogenolísis.

Staphylokinase: (SAK)

Cadena de polipéptidos de 131 aa

Staphylococcus aureus.

Alta especificidad por la fibrina.

Poco sangrado

Proteína no humana.

Ac aparecen dentro de las 2 semanas y persisten por 7 meses.

Urokinase (UK)Proteasa de serina natural.

Aislada de la orina humana.

2 cadenas polipeptídicas ((32 KD, 54KD).

Potente activador plasminógeno

Vida media 15min.

Recombinante.

Urokinase (UK)

Baja incidencia de sangrado

Uso para aplicación intravascular

No es antigénica

No causa reacciones alérgicas.

Menos fibrinolítica y trombolítica que human tissue plasminogen activation.

Más costosa que streptokinase

Prourokinase (r-Scupa)

Simple cadena de polipéptidos , compuesta de 414 aa.

49 KD

Vida media 7 a8 min.

Prourokinase (r-Scupa)

thrmbolytic / fibrinolytic más favorable urokinase

No es inmunogénica.

Alta afinidad por fibrina

Bajo sangrado.

COMPASS study there is lower incidence of all cause mortality at 30 days with pro-urokinase compared to strepto-kinase (5.7% vs 6.7%).

Vida media muy corta 9min.

No está. Disponible comercialmente

Alteplase (tP A, rtPA)

Proteasa de serina

Glucoproteína 512 aa

68 KD

cleaves the ARG – VAL.

Presencia de fibrina

Disminuye a 16% to 36% fibrinogeno después de 100mg.

4–6 min vida media

Alteplase (tP A, rtPA)

No es inmunogénica

Alta especificidad y afinidad por la fibrina.

La activación es en el sitio del coágulo.

GUSTO study alteplase show favorable mortality rate than streptokinase.

Thrombolytic / fibrinolytic más favorable que UK

Actividad trombolítica mayor SCUPA and streptokinase y es 10 veces mayor que UK

Actividad fibrinolítica es mayor que UK

It may lead to higher % of stokes

because it has higher bleeding risk

Vida media plasma corta 4 - 6 min

No es resistente PAI

Reteplase(r P A)

2 generación

355aa de 527 native t-PA

39 KD

Deleción mutante del t-PA.

14 min vida media

Reteplase(r P A)

Reteplasa es altamente específico para la fibrina

Se ha prolongado la vida media (18 min)

Mayor potencia trombolítica (4 veces) que alteplasa.

Bolo doble vida media más larga .evitando así la necesidad de una infusión intravenosa continua.

Funciona rápidamente y tiene un menor riesgo de sangrado que con alteplasa también más rápido occure resolución coágulo de alteplasa

No es antigénica y casi nunca se asocia con cualquier manifestación alérgica

Reteplase(r P A)

Tiene más débil afinidad por la fibrina y puede causar el agotamiento de fibrinógeno más que con alteplasa que se traduce en una mayor frecuencia de complicaciones hemorrágicas

. La mortalidad 30 días es mayor que la alteplasa (7,47% frente a 7,24% con la alteplasa) (Lievadot y Giugliano, 2000).

El costo es de más en comparación con alteplace

Tenecteplase (TNK-tP A)

Es una variante de bioingenieria del t-PA.

Threonine, Aspergine, Lysine

Asparagine 103 is substituted for threonine 103

Glutamine 117 is substituted for asparagine 117,

the sequence Lys 296–His 297–Arg 298–Arg 299 on the protease region is replaced by four alanines

Tenecteplase (TNK-tP A)

Depuración :4 veces màs lento en el plasma que tPA.

Vida media 18 min.

Disminuye el fibrinógeno 4%–15%

Disminuye el plasminógeno 11%– 24%.

Tenecteplase (TNK-tP A)

No es inmunogénica

Es 80 veces más resistente a PAI-1

Se ha reducido el aclaramiento del fármaco (4 veces más lento que el t-PA), permitiendo de este modo para ser administrado como un bolo único.

También tiene una mayor especificidad por la fibrina (14 veces mayor que el t-PA), así reduce al mínimo la activación de plasminógeno sistémica y provocando el agotamiento de fibrinógeno menos.

Se espera que reemplace rt-PA como trombolítico de elección, al menos en EE.UU.

Es costoso

. Lanoteplase (n P A)

3 Generación.

Deleción y mutación puntual t-PA.

finger and EGF domain of the t-PA have been removed and the glylosylation points in kringle-1 have been modified.

Vida media 37 min.

Lanoteplase (n P A)Que tiene mayor vida media en plasma (37 min) y actividad lítica mejorada (con relación al t-PA natural).

Su aclaramiento y la vida media que sea adecuado para la administración única en bolo

Parece haber una afinidad reducida de fibrina con actividad lítica mejorada

El régimen de bolo único

. La mortalidad 24-h era ligeramente mejor en los pacientes que recibieron lanoteplase en comparación con la alteplasa (Rho y Louie, 2004).

Provoca hemorragias intracraneales significativamente en comparación con alteplasa

Vampire bat plasminogen activator (bat. P A, vPA).La saliva del murciélago vampiro (Desmodus rotundus)

Familia de cuatro-activador del plasminógeno llamado Desmodus salivales activadores del plasminógeno (DSPAS)

DSPA alfa-1 o Bat-PA es la más larga de proteína (477 aminoácidos) y estructuralmente el más homólogo a t-PA humano.

Se compone de un dominio de dedo, un dominio EGF y una sola estructura kringle, pero carece de la segunda dominio kringle y el sitio de escisión de la plasmina necesaria para la conversión a una forma de dos cadenas de activador de plasminógeno.

EpLa vida media es (2,8 h),que es de 5 - 9 veces mayor que la del rt-PA .

Vampire bat plasminogen activator (bat. P A, vPA).Se manifiesta ventaja extraordinaria por la especificidad por la fibrina y la selectividad

La actividad plasminogenolytic es más de 100.000 veces mayor en presencia de fibrina

. Tiene vida media 2,8 h , que permiten la administración única en bolo

. Se ha aumentado la resistencia a PAI-1

It is immunogenic