Tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia

Tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia

J. González-Merlo, C.Castelo-Branco, M. Celades ;:.,

Departamento de Obstetricia y Ginecología, Hospital Clínico, Facultad de Medicina.

Universidad de Barcelona.

Introducción La menopausia es un acontecimiento fisiológico en la vida de la mujer, que se define como el cese permanente de la menstruación que se produce por el agotamiento de los folículos primordiales en los ovarios, lo que produce una caída importante de la producción de estradiol.

Con el comienzo de la menopausia pueden apare­cer una serie de síntomas o complicaciones (sofocos, sudores, síntomas psíquicos, dispaurenia, prolapso, incontinencia de orina, síndrome uretral, vaginitis atrófica, osteoporosis, enfermedades cardiovascula­res, etc.) directa o indirectamente condicionados por los cambios hormonales, fundamentalmente por el descenso de estrógenos.

En numerosos trabajos se demuestra que la mayo­ría de estos síntomas o complicaciones pueden curar­se, mejorar o incluso prevenirse con el tratamiento sustitutivo con estrógenos (Brenner 1988, Cutler y García 1987, Gambell 1982, Piziak y Shull 1987, Sitruk-Ware 1986, Studd y Whitehead 1988, Zichella y cols. 1987 y otros).

En contrapartida el tratamiento con estrógenos puede producir una serie de efectos indeseables. Así se ha señalado la posibilidad de producción de metrorragias, hipertensión, enfermedad tromboem­bólica, alteraciones en el metabolismo de los hidra­tos de carbono, colelitiasis y muy particularmente el aumento del riesgo de producción de neoplasias del endometrio y de mama (Cutler y García 1987, Ettinger 1987, Hammond y cols. 1977, Smith y cols. 1975, Ziel y Finkle 1976, Cramer y Kanpp 1979, Peterson y cols. 1986, Buch y cols. 1975,

143

Ross y cols. 1980, Crane y cols. 1971, Pheffer 1978, Notelobitz 1975, Studd y cols. 1988, Beller 1988, Coope y cols. 1975, Toy y cols. 1978, Notelovitz y Greig 1976, Hammond y Mazan 1986, Larson­Cohn y cols. 1977, Bergkvitz y cols. 1989 y otros).

La asociación de gestágenos al tratamiento pro­longado de estrógenos puede evitar algunas de las acciones indeseables de los estrógenos (Gambrel 1978, Gambrel y cols. 1980 , Grambrel 1987, Gambrel y cols. 1987, Hsueh y cols. 1976, Lane y cols. 1983, Nisker y Woods 1982, Padwik y cols. 1986, Thom y cols. 1979, Whitehead y cols. 1981, Whitehead y cols. 1977, Whitehead y cols. 1982).

A pesar del elevado número de trabajos publica­dos sigue existiendo una serie de puntos en litigio: qué mujeres deben ser tratadas, cuándo debe iniciar­se el tratamiento y qué vía es la más apropiada para el tratamiento con estrógenos, qué preparado es el más adecuado o qué dosis, qué forma de administra­ción cíclica o contínua y el tiempo de administra­ción. En el tratamiento con gestágerros es igualmen­te motivo de controversia el tipo de preparado, la dosis, y la administración contínua o cíclica y si son necesarios en mujeres sin útero.

Objetivos En 1988 creamos, en el Departamento de

Obstetricia y Ginecología del Hospital Clínico de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona, la U ni dad de Menopausi'a e iniciamos un estudio prospectivo, en el que in tentamos valorar la acción del tratamiento hormonal susti­tutivo sobre:

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA JULIO-SEPTIEMBRE 1992 31

-----------------t!:i i 31101 ,, l ii Vi ~jM:•-----------

Tabla 1

EDAD T. AMENORREA MEDIA

N 2 DE MUJERES 160

MENOPAUSIA so so (42·S8) 19(6·48) ESPONTANEA

MENOPAUSIA 110 47 (24·S3) 19 (1·24) QUIRURGICA

TIEMPO MEDIO 6 DE SEGUIMIENTO MESES

(3·18)

1. El endometrio 2. El perfil lipídico 3. El perfil hormonal 4. La utilidad de los distintos marcadores de

resorción ósea 5. Otros aspectos clínicos

Material y métodos Se ha realizado un estudio prospectivo en 160

mujeres menopáusicas, controladas durante un tiem­po medio de 6 meses (3-18 meses). Se incluyeron tanto mujeres con menopausia espontánea como mujeres a las que se había practicado salpingoovariec­tomía bilateral (Tabla 1). En los casos de menopausia espontánea, el tiempo transcurrido desde la última menstruación al comienzo del estudio se encontraba entre 6 y 48 meses (media 19 meses) y las edades esta­ban comprendidas entre 42 y 58 (media 50 años). En las mujeres con menopausia quirúrgica el tiempo transcurrido desde la última regla osciló entre 1 y 24 meses (media 19 meses) y la edad estaba comprendida entre 24 y 53 años (media 47 años) (Tabla 1).

Se realizó , en primer lugar, una historia clínica detallada, determinando con exactitud el tiempo de menopausia, la presencia de síntomas y descartando para el estudio las mujeres que presentaban alguna contraindicación para el uso de tratamiento hormo­nal. Se practicó antes de iniciar el tratamiento deter­minaciones hormonales (FSH, LH, E2 y PRL), estu­dio del perfil renal, hepático y lípido, citología endometrial y biopsia por aspiración, mamografía, densitometría fotónica y determinación de marcado­res de recambio oseo en sangre (osteocalcina) y en orina (hidroxiprolina). Los análisis se repitieron a los 3, a los 6 y a los 12 meses, según detalla la Tabla 2.

Las mujeres incluidas en este estudio, fueron asig-

32 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA JULIO·SEPTIEMBRE 1992

nadas a diferentes grupos de tratamiento sustitu1 según una tabla de randomización:

Grupo l.- Recibió estrógenos equinos conjuga (EEC) a dosis de 0,6 mg/día, 25 días de cada mes.

Grupo 2.- Reci bió estradiol percutáneo O,C mg/día durante 24 días de cada mes.

Grupo 3.- Recibió estrógenos equinos conjuga 0,6 mg/día continuamente todos los días del mes.

Grupo 4.- Grupo control, formado por muj< que no recibieron tratamiento hormonal.

Los tres primeros grupos reci bieron, aderr junto con el estrógeno, acetato de medroxiproge: rana a dosis diaria de 2,5 mg/día los doce últir días del tratamiento estrogénico mensual.

Ninguna mujer había recibido medicación alg como mínimo en los 3 meses anteriores al comie del estudio .

En el estudio endometrial participaron 43 muj1 distribuidas de la siguiente forma: Grupo 1, 12 mi res; Grupo 2, 20 y Grupo 3, 11. En 25 de estas mi res se siguieron en un mínimo de 6 meses (Tabla El estudio de los lípidos se realizó en 75 mujeres, c troladas durante un período mínimo de 12 meses, la siguiente distribución: Grupo 1, con 18 muje Grupo 2, con 15; Grupo 3 con 25 y Grupo 4, con (Tabla 4). Estas mujeres, realizaron durante el estuc una dieta que contenía aproximadamente 25% proteínas, 45% de carbohidratos y un 30% de ge (menos de 500 g de colesterol diario).

El estudio hormonal se realizó en 52 mujeres, <

Tabla 2

t.• VISTA 3.2 MES 6 .2 MES 12.•M

ESTUDIO HORMONAL X X X X

PERFIL RENAL X X X X

PERFIL HEPATICO X X X X

PERFIL LIPIDICO X X X X

CITO LOGIA X X X

BIOPSIA DE ENDOMETRIO X X X

MAMOGRAFIA X X

DENSITOMETRIA X X

OSTEOCALCINA X X X

HIDROXIPROLINA X X

Tabla 3 Tabla 4 Tabla S

rESTUDIO DEL' ENDOMETRIO 7 .,.- ......,..~~ --~--- ---·~ -, 1 ESTUDIO DÉ LOS l:IPIDOS "

r ~-- :--:·- --- 7---:- - - -· ESTUDIO HORMONAL ' . ·- . - - .,,. - . - .

N2 de Mujeres

Grupo 1 Grupo 1 12

Grupo 2 Grupo 2 20

Grupo 3

Grupo 3 11 Grupo 4

tribuidas de la siguiente forma: Grupo 1, con 13; Grupo 2, con 13; Grupo 3, con 15 y Grupo 4, con 12 (Tabla 5).

Resultados ESTUDIO DEL ENDOMETRIO l. Estudio endometrial previo al tratamiento.

a. Citología. En todos los casos practicada (43 mujeres) fue normal.

b. Biopsia. De las 9 biopsias practicadas en 7 no se obtuvo suficiente material para estudio histológi­co y en 2 casos se diagnosticó una atrofia.

2. Estudio del endometrio a los 6 meses del tratamiento

De los 42 casos estudiados en 40 la citología fue normal. En dos mujeres el informe fue de «signos sugestivos de hiperplasia». El estudio histológico de estos casos, demostró un endometrio proliferativo y un endometrio en fase de secreción incipiente, pero en ninguno de los dos casos se demostró la existencia de signos histológicos de hiperplasia endometrial (Tabla 6).

Biopsia Se intentó practicar biopsia de endometrio en 25

mujeres. En 6 casos no pudo realizarse por estenosis del conducto cervical. En las 19 restantes el resulta­do fue el siguiente:

- Insuficiente material, no se visualiza endome­trio o sólo se identifican epitelios glandulares sueltos en 5 casos.

- Endometrio en fase de secreción: 4 casos. - Endometrio hipoplásico: 1 caso. - Endometrio proliferativo: 5 casos. - Hiperplasia adenomatosa focal en un endome-

trio en fase de secreción incipiente: 4 casos. De estos 4 casos, tres pertenecieron al Grupo 2, es decir, al

145

N2 de Mujeres N2 de Mujeres

18 Grupo 1 13

15 Grupo 2 13

25 Grupo 3 15

17 Grupo 4 12

Tabla 6

BIOPSIA

Normal Hiperplastia No valorable

Citología normal 8 4 5

Citología sugestiva

hiperplasia 2 o o

tratamiento con estradiol transdérmico y uno al Grupo 3, o sea al que realizó tratamiento con estró­genos equinos conjugados de forma continua.

En las 4 mujeres, que mostraron focos de hiper­plasia adenomatosa, se siguieron diferentes conduc­tas: a) en el primer caso, se suspendió el t ratamien­to hormonal; b) en el segundo caso, se administró acetato de medroxiprogesterona a dosis de 10 mg diarios durante 10 días cada mes y c) en los dos casos restantes, se continuó con la misma pauta de tratamiento con estrógenos y se elevó la dosis de acetato de medroxiprogesterona a 5 mg diarios durante 12 días.

En los 4 casos se realizó biopsia control a los 3 meses y en todos ellos los focos de hiperp lasia endo­metrial habían desaparecido.

La aparición de hiperplasia de endometrio en el curso del tratamiento hormonal sustitutivo de la menopausia es una situación indeseable ya que actualmente se acepta, sin discusión, que la hiper­plasia del endometrio es un estad io precursor del carcinoma de endometrio. Meyer, en 1923, describió por primera vez, dos casos de carcinoma de endome­trio dasarrollados a partir de la hiperplasia de endo­metrio. Posteriormente otros autores comunicaron casos semejantes.

La hiperplasia de endometrio se define como una

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA JULIO-SEPTIEMBRE 1992 33

ARTICULO DE REVISIÓN

proliferación irregular del endometrio, inducida por el estímulo de los estrógenos no compensados por una secreción suficiente de progesterona. El grado de proliferación de un endometrio puede variar y dar origen a cuadros histológicos que han recibido distintas denominaciones. Distinguimos tres tipos fundamentales de hiperplasias del endometrio: hiperplasia quística, hiperplasia adenomatosa e hiperplasia atípica.

Se ha destacado que el riesgo de transformación de hiperplasia en carcinoma de endometrio es superior en la mujer postmenopáusica que en la premenopáusica y que además el riesgo aumenta con la intensidad de la atípia. Así la hiperplasia glandular quística tiene un riesgo inferior al 0,4%, mientras que en la hiperplasia adenomatosa el riesgo es alrededor del 20% y la hiperplasia atí­pica entre 20-50%.

En una serie de estudios, como hemos destacado anteriormente, se ha señalado el riesgo de produc­ción de adenocarcinoma de endometrio en mujeres postmenopáusicas tratadas con estrógenos y han estimado que este riesgo depende de la dosis empleada y de la duración del tratamiento, que puede evaluarse entre 1, 7 y 12, 5 (Hammond y cols. 1979, Mack y cols. 1976, McDonald y cols. 1977, Smith y cols. 1975 , Ziel y Finkle 1976, Cramer y Knapp 1979, Peterson y cols. 1986, Scudd y Whitehead 1988).

Existe evidencia de que los gestágenos contrarres­tan el estímulo estrogénico sobre el endometrio y reducen el riesgo de producción de hiperplasia y de adenocarcinoma de endometrio (Grambell y cols. 1978, 1980, 1987, 1982, 1979, Hsueh y cols. 1976, Lane y cols. 1983, Nisker y Woods 1982, Padwik y cols. 1986, Thom y cols. 1979, Whitehead y cols. 1981, 1977, 1982). Grambell 1987, señala un des­censo de la incidencia del adenocarcinoma de endo­metrio, en el Wilford Hall U.S. Air Force Medica! Center, en las mujeres postmenopáusicas tratadas con estrógenos asociados a gestágenos del 49,0 por 100.000 frente a 390,6 por 100.000 de las tratadas sólo con estrógenos y de 245,5 por 100.000 en las no tratadas.

Igualmente se ha demostrado que la hiperplasia postmenopáusica regresa en el 98,8% de los casos después de un tratamiento con gestágenos de 10 días de duración cada mes (Gambrell 1987).

Se discute cual es el preparado gestágeno más apropiado. Se ha recomendado la progesterona nacu-

-34 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA JULID·SEPTIEMBRE 1992

ral micronizada por vía oral a dosis de 200 mg. durante 10 días, sin embargo, debido a su ráf inactivación a nivel hepático cuando se admini por vía oral, no se ha impuesto.

Los 19-norderivados tienen acción androgén por las características de su molécula, y un m~ efecto antiestrogénico que la 17-0H progesterc que en cambio tiene mayor capacidad de transfon ción secretora del epitelio endometrial. Aunqu<: el tratamiento sustitutivo de la menopausia inte. más el efecto antiestrogénico que el secretor, los norderivados, por su acción androgénica, pue• producir cambios sobre los lípidos anulando el e to favorable que sobre ellos ejercen los estróget Por ello, con este efecto sobre el perfil de los lípi< se aconseja el empleo de 1 7-hidroxiderivados, e provistos de acción androgénica (Hirvonen y ce 1981, ] ensen y cols., 1987, Ottosson y cols., 19 Sporrong y cols., 1989).

Se ha propuesto como gestágeno ideal para m minizar los efectos desfavorables de los estrógeno acetato de medroxiprogesterona. Se ha discutidc dosis más conveniente. En principio, se recomen ron dosis de 10 mg/diarios, durante 7 a 10 día mes. Cutler y García, 1987, defendieron una do más baja, 2,5 mg/día durante un período míni de 9 días.

Nuestros resultados, que arrojan una incider del 21 % de hiperplasias ( 4 sobre 19 biopsias pra cadas) demuestran que la dosis de acetato de mee xiprogesterona de 2,5 mg diarios, durante 12 d es insuficiente. Debemos destacar que 3 de la hiperplasias diagnosticadas se hallaron en el gn estradiol transdérmico. El 27% de las pacientes este grupo desarrollaron una hiperplasia endomet (3 de 11). En cambio en el grupo de estróge equinos conjugados administrados en forma cíe no se encontró ningún caso de hiperplasia y er grupo de estrógenos equinos conjugados utiliza de forma continua apareció una hiperplasia (1 d( es decir 12%).

Otros autores (Lane y cols., 1983 y 19: Whitehead y cols., 1981 y 1982) coinciden tamb que la dosis diaria de 2,5 mg es insuficiente.

Independientemente de la alteración del perfil los lípidos es muy importante establecer la de mínima eficaz, porque la administración de gestá nos no está exenta de efectos secundarios (náusc molestias mamarias, retención hídrica, etc.) que a recen en el 20% de las mujeres.

El establecimiento de la dosis mínima de gestá­genos es uno de los puntos más discutidos en la actualidad.

Perfil lipídico Colesterol total

No se modificó en ninguno de los grupos que reci­bieron estrógenos equinos por vía oral, mientras que en el grupo de estrógenos transdérmicos se halló un descenso sig nificativo (p <0,05) (Tabla 2). Este descen­so fue más marcado en las pacientes con menopausia espontánea que en las de menopausia quirúrgica.

HDLyLDL En la determi nación de las fracciones de coleste­

rol, se observó un descenso del LDL en todos los grupos, aunque sólo se obtuvieron diferencias esta­dísticas significativas en el g rupo de toma transdér­mica. Este descenso de LDL de la toma transdérmica fue más marcado en las menopausias espontáneas que en las quirúgicas.

Los valores de HDL se mantuvieron invariables a los 3 meses, con un ligero aumento en las mujeres que tomaban estrógenos transdérmicos aunque sin diferencia sig nificativa.

A los 6 meses de tratamiento los valores de HDL eran más elevados particularmente en el Grupo 1 (Tabla 7).

Triglicéridos Se observó una disminución estadísticamente sig­

nificativa en la toma transdérmica (p <0,01), míen-

Tabla 7

Cole5terol LDL HDL

1 F 1 F 1 F

Gl 207 208.6 130.6 136.7 55 54

G2 269 226• 19 1.8 1s5.2• 57 59.3

,,

G3 2 19 214 153.6 144 51.3 53.4

S4 2 10 220.3 138 152.4 5 1 48

• p < 0 ,05

tras que se demostró una tendencia a aumentar en la toma oral continua (Tabla 7).

Los resulrados encontrados por nosotros coinciden con la mayoría de los comunicados en la li teratura, que señalan un incremento de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) y una disminución de las de baja den­sidad (LDL). Estos cambios dependen más de la vía de administración que del tipo de p reparado (Wahl y cols., 1. 984, Wallace y cols., 1.979). La administración transdérmica elude el paso por el hígado por lo que la síntesis hepática de lipoproteína se modifica menos que con la vía oral (Fahraens y cols., 1982, Hass y cols. 1988,Jensen y cols., 1987) (Tabla 9).

El discreto aumento de los triglicéridos encontra­dos tras el tratamiento hormonal por vía oral se interpreta igualmente por un aumento en la síntesis hepática de algunas liproteínas y ha sido también hallado por algunos autores (Basdevant y cols., 1983, Elkik y cols. , 1982), mientras que otros auto­res no han encontrado modificaciones de los triglicé­ridos p lasmáticos tras el tratamiento oral con estró­genos (Hirvonen y cols., 1981,Jensen y cols., 1987, Luciano y cols. 1988, Ylostalo y cols., 1983).

El colesterol, en cambio, no experimenta modifi­caciones tras el tratamiento oral y en cambio descen­dió sig nifi cativamente en la administración trans­dérmica y, paradójicamente, también en las mujeres no tratadas. Estos resultados no concuerdan con los comunicados de la literatura (Hirvonen y cols., 1981, Jensen y cols., 1987 , Luciano y cols., 1988, Ylotalo y cols., 1983).

Tabla 8 TG Glicerina

1 F 1 F

Gl 107 89.3 93.8 86.3

G2 101 51.5• 94 89.5

G3 70.6 83 89 92.3••

G4 105 98 97.8 85

•p < 0,01 .. p > 0,05

REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA JULIO-SEPTIEMBRE 1992 35

1

Distintos autores han estudiado la acción de dife­rentes gestágenos sobre los lípidos y han encontrado resultados diferentes (Ottosson y cols., 1985 , Ylostalo y cols., 1983, Hirvonen y cols., 1981, Luciano y cols., 1988). En general se admite que los C-2 1 progestágenos, tales como el acetato de medro­xiprogesterona induce cambios en el sistema de lípi­dos más favorable para prevenir la arterioesclerosis que los 19-norderivados.

Perfil hormonal Gonadotrofinas

Se observó un aumento de las gonadotrofinas, tanto de la FSH como de la LH en los grupos de toma oral. En las mujeres con toma transdérmica se apreció un descenso no significativo (Tabla 1 O).

Sin embargo, cuando se separan las menopausias quirúrgicas de las espontáneas, en las primeras se observa también este ascenso de la FSH y LH, mien­tras que en las espontáneas los niveles descienden. Se acepta que cuando cesa la función endocrina de una glándula (los ovarios en este caso) se produce un aumento de los niveles plasmáticos de las hormonas hipofisiarias que las regulan (la FSH y la LH en este caso), y que cuando se administra dicha hormona deficitaria sucede lo contrario (Addler 1981, Knobit y Wild 1983, McCann y Weiner 1987, Norman y Litwack 1987). Sorprende, por ello, el aumento

Tabla 9

Glicemia

Colesterol

TG•

LDL,.

HDL

Estrógenos vía oral

F

97.7 93.2

241.8 211 .9

81 91.6

162.7 142.4

52.4 53.7

Estrógenos vía percutánea

F

94 98.5

261.8 226.5

101.2 57.5

184.9 141.4

57 59.3

•p < 0,01 .. p < 0,05

36 REVISTA DE MEDICINA DE LA UNIVERSIDAD DE NAVARRA JULID·SEPTIEMBRE 1992

encontrado de los niveles del FSH y LH, aunque incremento no sea significativo. Aunque no e olvidarse que el estradiol tiene en la segunda m un efecto feedbctck positivo al estimular la libern delLH.

Tabla 10

Oral ci Oral co Transderm Contri

FSH

Antes 54.33 56.00 54.15 50.0

Después 55.55 58.42 41.91 48.6

p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,0!

LH

Antes 36.33 39.66 44.30

Después 38.34 45.64 44.16 37.31

p > 0,05 p > 0,05 p > 0,05 p > 0,0!

Valores iniciales y a las 12 semanas de tratamiento de los r les de gonodotropinas.

Tabla 11

17-Beta-E2

Antes

Después

Oral ci

21.91 .

43,11+=

p<0,05

Oral co Transderm Cont

27.86.

71.07·­

p<0,05

15.53. 13.~

77.66+r 13.so· p<0,01 p>O,

Valores iniciales y a las 12 semanas de tratamient< los niveles de 17-Beta·estradiol en plasma.

Tabla 12

PRL

Antes

Después

Oral ci

a.so· 3.14-x

p<0,005

Oral co Transderm

5.29 2,95+=

p<0,05

4 .06.

4.as·/+ p<0,5

•: p>0,05 (ns) ·x=+:p<0,05 l:p>0.1

Cont

Valores iniciales y a las 12 semanas de tratamiento los niveles de prolactina en plasma.

17-beta-estradiol Se observó un aumento significativo en todos los

grupos de tratamiento. Este aumento fue más signi­ficativo en la toma oral continua y en la transdérmi­ca. Se mantuvo en cambio sin cambios en el grupo control (Tabla 11).

Prolactina Se observó un descenso significativo en los dos grupos

de administración oral. En cambio no se aprecia diferencia en la toma transdérmica ni en el grupo control (Tabla 12).

Se supone ac tualmente que los es trógenos modulan la secreción de prolactina e incrementa los niveles de la misma mediante determinadas acciones que no analizamos (Brenner 1988, Crosignani y cols., 1980, Debeljuck 1985, Del Pozo y Bownell 1979, Fang y Kim 1975, Frantz y cols., 1972, Norman y Litwack 1987, Yen y cols., 1974).

Llama, por ello, la atención en nuestros resulta­dos, el descenso significativo de PRL en las mujeres tratadas con estrógenos por vía oral.

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