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TRATAMIENTO de las HEPATITIS CRONICAS por VHB y VHC Hospital Universitario de la Princesa Dr. Ricardo Moreno XXIV CURSO DE AVANACES EN ANTIBIOTERAPIA (Dr. Manuel López-Brea)
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TRATAMIENTO ACTUAL DE LA HEPATITIS CRONICA POR VHB · ADN-VHB + ADN-VHB + - Más frecuente - Lesión hepática más grave ... 105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con

Jan 03, 2019

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TRATAMIENTO de las

HEPATITIS CRONICAS

por VHB y VHC

Hospital Universitario de la Princesa

Dr. Ricardo Moreno

XXIV CURSO DE AVANACES EN ANTIBIOTERAPIA

(Dr. Manuel López-Brea)

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Tipos de infección por el VHB

VIRUS SALVAJE MUTANTE PRECORE

HBeAg + Anti-HBe +

ADN-VHB + ADN-VHB +

- Más frecuente

- Lesión hepática más grave

• Posible respuesta a IFN - Respuesta transitoria a IFN

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INFECCION VHB

• 350 millones infectados crónicamente por el VHB.

• Riesgo de cirrosis (30%) y HCC (5-10%).

• Más de un millón de personas mueren cada año como

consecuencia directa de la infección por VHB.

• La evolución a cirrosis se asocia a la persistencia de

replicación vírica.

World Health Organization (www. who. Int)

Lee WH. N Engl J Med 1997

Lai CL et al. Lancet 2003

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HISTORIA NATURAL DE LA INFECCION CRONICA VHB

HCB

FACTORES VHB• GENOTIPO

• REPLICACION

• MUTACIONES

• INTEGRACION

FACTORES DEL

HUESPED

• TIEMPO DE INFECCION

• STATUS INMUNOLOGICO

• SEXO

AMBIENTALES

• OTROS VIRUS

• ALCOHOLISMO

• TRATAMIENTOS

“RESOLUCION”

PORTADOR

INACTIVO VHB

CIRROSIS

• DESCOMPENSACION

• HEPATOCARCINOMA

HCB

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OBJETIVO DEL TRATAMIENTO

• ¿Erradicación del virus?: Genoma VHB se integra

• SUPRESION MANTENIDA DE LA REPLICACION VIRICA (DNA-VHB

SERICO) PARA PREVENIR LAS COMPLICACIONES DE LA HCB.

• El nivel óptimo de supresión del DNA-VHB asociado con evolución

favorable de la Historia Natural no ha sido identificado.

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004

Locarnini S et al. Antiviral Therapy 2004

Lok ASF. N Engl J Med 2005

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OBJETIVOS POTENCIALES DEL TRATAMIENTO

EN LA HEPATITIS CRÓNICA B

Objetivos del

Tratamiento

Pérdida de

HBeAg

Seroconversión

de HBeAg

VHB-DNA

Indetectable

en suero

Aclaramiento

de cccDNA

Aclaramiento

de HBsAg

Mejoría

histológica

Normalización

de ALT

VIRICAS

BIOQ

BIOPSIA

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PROGRESOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HCB

• Fármacos con distinta eficacia, seguridad y perfil de resistencias

IFNa LAMIVUDINA ADEFOVIR PEG-IFNa2a ENTECAVIR TENOFOVIR

(2005 FDA) TELBIVUDINA

1992 1998 2003 2005 2006 2007

• Progresos en la monitorización de la respuesta virológica

SEROLOGIA DNA-VHB por PCR

TÍTULO de HBs Ag

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TRATAMIENTO DE LA INFECCION VHB

REDUCIR

CARGA

VIRAL

AUMENTAR

PRESION

INMUNE

PEG-IFN a

ACCIONES

•INMUNOMODULADORA

•ANTIVIRAL

ANALOGOS

NUCLEOS(T)IDOS

ACCIONES

ANTIVIRAL

•“INMUNOMODULADORES

INDIRECTOS”

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TRATAMIENTO HCB: ESPECTRO FARMACOLOGICO

CITOCINAS / INMUNOMODULADORES

• IFNa (INTRON-A®; ROFERON A®)

AgHBe + 5 MU o 10 MU/ 3 vxs / 16-24s

antiHBe + 5 MU/ 3 vxs / 48s

• PEG-IFNa2a (PEGASYS®)

180 mgr / semana / 48 s

• PEG-IFNa2b (PEGINTRON®)

100 mgr / semana o 1,5 mgr / Kg / sem / 48 s

• IL-12

• Timosina a1

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TRATAMIENTO HCB: ESPECTRO FARMACOLOGICO

ANALOGOS L- NUCLEOSIDOS

• LAMIVUDINA (3TC) (ZEFFIX®), LAB GSK 100 mg/d

(análogo de citosina)

• EMTRICITABINA (FTC), LAB GILEAD 200 mg/d

(análogo de citosina)

• TELBIVUDINA (LdT), LAB NOVARTIS/IDENIX 100 mg/d

(análogo de timidina)

• CLEVUDINA (L-FMAU), LAB BUKWANG, Fase II 600 mg/d(análogo de timidina)

• VALTORCITABINA (Valyl-LdC), LAB NOVARTIS/IDENIX, Fase III 900 mg/d

(análogo de citosina)

• ELVUCITABINA, Fase II

(análogo de citosina)

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TRATAMIENTO HCB: ESPECTRO FARMACOLOGICO

D-NUCLEOSIDO CICLICO ANALOGO PURINA

• ENTECAVIR (BARACLUDE®), LAB BMS 0,5 mg/d

(análogo de guanosina) (1 mg/día en LAM-R)

D-NUCLEOTIDOS ANALOGOS DE PURINA

• ADEFOVIR DIPIVOXIL (HEPSERA®), LAB GILEAD 10 mg/d

(análogo de adenosina)

• TENOFOVIR (TDF) (VIREAD®), LAB GILEAD 300 mg/d

(análogo de adenosina)

• PRADEFOVIR (REMOFOVIR), LAB VALEANT, Fase II 60 mg/d

(análogo de adenosina)

• ALAMIFOVIR, Fase II 2,5-10 mg

• AMDOXOVIR, Fase II

• RACIVIR, Fase II

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TRATAMIENTOS COMBINADOS

• Adefovir + LamivudinaPerrillo R et al, Gastroenterology 2004

Peters GM et al, Gastroenterology 2004

Dan YY et al, AASLD 2004

• PEG-IFN+ Lamivudina

Lau G et al, N Engl J Med 2005

Marcellin P et al, N Engl J Med 2004

Janssen HL et al. Lancet 2005

Chab HL et al. Ann Intern Med 2205.

• PEG-IFNa2b + Adefovir

Wursthom et al, EASL 2005

• Emtricitabina + Adefovir

Lau G et al, AASLD 2004

• Emtricitabina + Tenofovir (TRUVADA®)• Telbivudina + Lamivudina

Lai et al, Gastroenterology 2005

• No diferencias en eficacia vs monoterapia.

• Menos resistencias, menos recaídas virológicas

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CONFERENCIAS-GUIAS DE CONSENSO INTERNACIONALES

• NIH- Gastroenterology 2001

• EASL- Geneva, Switzerland. J Hepatol 2003.

• AASLD, PRACTICE GUIDELINES.

Lok ASF, McMahon B. Hepatology 2001

Hepatology 2004

• AGA STATEMENT

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004

• ASIAN-PACIFIC CONSENSUS STATEMENT

Liaw YF et al. Liver International 2005

• EASL MONOTHEMATIC CONFERENCE. Estambul 2005

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ESCENARIOS EN EL TRATAMIENTO DE LA HCB

• HCB AgHBe +

• HCB AgHBe –

• CIRROSIS COMPENSADA

• CIRROSIS DESCOMPENSADA

• Tx HEPATICO

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RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AgHBe +

< 105 Normal –No tratar. Control cada 6–12 meses*

–Considerar tratamiento en pacientes con lesión histológica

significativa.

105 Normal –Baja tasa de seroconversión de AgHBe con IFN, LAM, ADV y

probablemente ETV y PEG-IFN.

–Considerar biopsia; tratar si la lesión es significativa.

LAM, ADV o ETV.

105 Elevado –ADV, LAM, ETV, PEG-IFN, son opciones de primera línea.

–Si DNA-VHB 107: ADV, LAM o ETV.

DNA-VHB(copias/ml)

ALT Estrategia de tratamiento

*Después del diagnóstico inicial, cada 3 meses durante 1 año para asegurar estabilidad.

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004

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RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES AgHBe –

< 104 Normal –No tratar. Control cada 6–12 meses*

–Considerar tratamiento en pacientes con lesión histológica

significativa.

104 Normal –Baja eficacia de IFN, LAM, ADV y ETV.

–Considerar biopsia; tratar si lesión histológica significativa.

104 Elevado –ADV, LAM, ETV, PEG-IFN son opciones de primera línea.

–SI tratamiento a largo plazo. ADV o ETV por baja tasa de

resistencia

DNA-VHB(copias/ml)

ALT Estrategia de tratamiento

*Después del diagnóstico inicial, cada 3 meses durante 1 año para asegurar estabilidad.

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004

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RECOMENDACIONES PARA EL TRATAMIENTO DE PACIENTES CIRROTICOS

Pos/Neg < 104 Compensada – Tratar u observar: ADV, LAM o ETV.

Pos/Neg 104 Compensada – ADV, LAM o ETV son opciones de primera línea.

–Tratamiento duradero ADV o ETV

(baja tasa de resistencia)

–Combinación ADV + LAM ventajosa por poca

probabilidad de resistencia a ambos fármacos.

Pos/Neg <103ó 104 Descompensada –ADV o LAM y ETV son opciones de primera línea.

–Tratamiento duradero (preferir ADV o ETV

(baja tasa de resistencia)

–Puede ser preferible tratamiento combinado

–Incluir en lista de trasplante hepático

DNA-VHB(copias/ml)

Cirrosis Estrategia de tratamiento

Keeffe EB et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2004

Estado

AgHBe

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FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA EN HCB

• IFNa/PEG-IFNa:

– ALT, DNA-VHB, IAH

– No inmunodepresión

– Sexo femenino, pacientes jóvenes

– Genotipo A o B

– Respuesta virológica temprana (> 1 log semana 12)

– Duración de tratamiento prolongado

• LAMIVUDINA:

– ALT, DNA-VHB

– Genotipo B ?

– Temprana supresión vírica

– Ausencia de resistencias

– < IMC

– No inmunodepresión

– Tratamiento mantenido

• OTROS ANALOGOS DE NUCLEOS(T)IDOS :

• Tratamiento mantenido

• Peor respuesta a ETV en resistencias a LAM

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DIAGNOSTICO DE RESISTENCIA AL FARMACO ANTIVIRAL

• Monitorizar respuesta terapéutica con DNA-VHB y ALT cada 3-4

meses

• Elevación de los niveles de DNA-VHB 1 log o más en relación a la

respuesta antiviral inicial. Confirmarlo en dos determinaciones

con un mes de intervalo.

• Comprobar falta de cumplimiento terapéutico u otros factores del

paciente.

• 1º título DNA-VHB sérico 2º Transaminasas

• Identificar patrón de mutaciones (secuenciación RT-PCR o LIPA)

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MANEJO TERAPEUTICO DE MUTANTES RESISTENTES VHB

• Cambiar a otro fármaco antiviral de acuerdo al perfil de resistencias con

solapamiento de la medicación durante 2 meses.

• Añadir otro fármaco (preferible en cirróticos o pacientes

inmunodeprimidos): Añadir ADV para resistencia a LAM; añadir LAM

para resistencia a ADV.

• OPCIONES FARMACOLOGICAS SEGÚN EL PERFIL DE RESISTENCIAS

LAMResistencia a

L-nucleósidos

ADEFOVIR

TENOFOVIR

ENTECAVIR+/–

M204I/V±L180M OPCIONES

ADVNo significativa

Resistencia cruzada

LAMIVUDINA

TENOFOVIR

ENTECAVIR

TRUVADA

N236T OPCIONES

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TRATAMIENTODE LA HEPATITIS

CRÓNICA C: OBJETIVOS

• ERRADICAR LA INFECCIÓN VÍRICA.

(posible porque el VHC no se integra)

• Normalizar las cifras de ALT y AST.

• Mejoría histológica.

• Prevenir progresión a cirrosis y a CHC.

• Mejorar la calidad de vida y la superviviencia.

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INFECCION

VHC

CIRROSIS

HEPATITIS AGUDA

10-15%

IHA GAVE

HEPATITIS

CRONICA (80%)

HEPATOCARCINOMA

ALT

NORMAL

ICTERICA (25%) ANICTERICA (75%)

CURACION

HISTORIA NATURAL

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• Más de 170 millones de personas infectadas

en el mundo (España: 600.000-800.000, 1.5% -

2% de la población)

• El 20% desarrollará cirrosis.

• Riesgo de CHC: 1-4%/año

• Es la principal indicación de trasplante

hepático.

• Siempre se produce recidiva de la infección.

HEPATITIS CRÓNICA C

Lauer MG, Walker BD. N Engl J Med 2001; 345: 41-52

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NO TTO

RS: 0%

IFN 24 W

RS: 6%

1989

IFN 48 W

RS: 15-20%

19951986

IFN+RBV

RS: 40-45%

98-99

PEG IFN+RBV

RS: 55-65%

2001 2004

EVOLUCIÓN DE LA RVS EN HCC

2011

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GUÍAS DE CONSENSO

DEL TRATAMIENTO DE LA HCC

• National Institutes of Health Consensus Development

Conference Panel Statement: management of hepatitis C.

(Hepatology 1997; 26: Suppl 1: 23-103)

• EASL International Consensus Conference on Hepatitis C:

París, 26-28 February 1999, Consensus Statement.

(J Hepatol 1999; 30: 956-61)

• National Institutes of Health Consensus Development

Conference Statement. Management of Hepatitis C: 2002.

(Hepatology 2002; 36 (Suppl 1)

• Consenso Nacional sobre HCC de AEEH 2006.

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INDICACIONES DEL TRATAMIENTO DE LA HCC

NIH CONSENSUS STATEMENT 2002

• Todos los pacientes con HCC son

potencialmente candidatos al tratamiento

antiviral.

• El tratamiento es recomendado a pacientes con

riesgo aumentado de desarrollar cirrosis.

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INDICACIONES DEL

TRATAMIENTO DE LA HCC

• Transaminasas elevadas o normales

• ARN-VHC + (> 30 - 50 UI/mL)

• Biopsia hepática / FibroScan con moderada /

severa inflamación y fibrosis

• Pueden tratarse cirrosis compensadas aunque la

respuesta es baja

• Ausencia de contraindicaciones al tratamiento

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CONTRAINDICACIONES DEL

TRATAMIENTO

• Embarazo o no mantener anticoncepción

• Psicosis/depresión

• Neutropenia y/o trombopenia

• Trasplante de órganos excepto hígado

• Cardiopatía sintomática

• Crisis convulsivas

• Transtornos autoinmunes hepáticos

• (Diabetes incontrolada)

• Anemia

• Insuficiencia renal (Dcre < 50 ml/min)

• Cardiopatía severa

• (HTA mal controlada)

PEG-IFNa RBV

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INDIVIDUALIZAR TRATAMIENTO

• Pacientes con niveles de transaminasas normales

• Ingestión de alcohol y ADVP activa

• Pacientes con coinfección VIH con inmunodepresión y

posibles interacciones farmacológicas.

• Cirrosis descompensada.

• Los pacientes con mínimo grado de lesión histológica y baja carga viral tienen excelente pronóstico a largo plazo

Vogt M et al. N Engl J Med 1999; 341: 866-70

Kenny-Walsh E. N Engl J Med 1999; 340: 1228-33

Seef LB et al. Ann Intern Med 2000; 132: 109-11

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INTERFERÓN

• IFN a, IFN, IFN

• Polipéptidos no glicosilados 16-23kD

• Anti-viral inespecífica

• Acción antiproliferativa

• Acción inmunomoduladora

• IFN a 2a (Lis) e IFN a 2b (Arg)

• Mecanismo de acción– Receptor tipo I

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Horas

0 20 40 60 80 100 120 140 160 180

pg

/ml in

terf

ero

n a

2b

1

10

100

1000

IFN alfa-2b 3M UI

PEG-Interferon alfa-2b

1,5 mg/kg

INTERFERÓN PEGILADO

• Unión covalente de polietilenglicol (polímero

hidrosoluble y atóxico compuesto por una sucesión de

grupos metilo de longitud variable) al IFN alfa

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TIPOS DE PEG-IFNa

Características PEG-IFNa2b PEG-IFNa2a

Peso molecular (kD) 12 40

Tipo de cadena Lineal Ramificada

Enlace al IFN Uretano a histidina Amida a lisina

Sitios de unión Múltiples-4 Múltiples-7

Vida media (horas) 45 96

* Schiffman et al. Curr Opinion Reports 2001

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RIBAVIRINA

• Análogo nucleósido purínico. 1970 (C8H12N4O5).

• Absorción oral rápida y completa

• Profármaco: Fosforilación intracelular => ADN y ARN

(VRS)

• Excreción renal (¿hepática?)

• Mecanismo de acción:

– Reduce síntesis ADN ( pool trifosfato guanosina)

por inhibición IMDH

– Bloquea ARN polimerasa y ARN mensajero (débil)

– Aumenta los errores en la trancripción del VHC

(efecto mutagénico)

– Inhibe iniciación de transcripción (síntesis 5')

– Inmunomodulador: Th1 (TNF-a, IFN-, IL-2)

• Efectos secundarios: Anemia hemolítica (5%)

O

N

H2N

N

N

OH O

H H

H H

OH OH

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Genotipos 1 y 4: 48 semanas

PEG-IFNa2b 1,5 μg/kg/semo + RBV 1-1,2 g/día v.o.

PEG-IFNa2a 180 μg/sem

Genotipos 2 y 3: 24 semanas

PEG-IFNa2b 1,5 μg/kg/semo + RBV 800 mg/día v.o.

PEG-IFNa2a 180 μg/sem

TRATAMIENTO HCC

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RESPUESTAS AL TRATAMIENTO

• RFT: ALT N y ARN-VHC al finalizar el tratamiento

• RS: ALT N y ARN-VHC a los 6 m de seguimiento

• Recidiva: RFT pero reaparición del RNA-VHC + durante

el seguimiento

• No respuesta: Persiste el RNA-VHC + y ALT elevada

EFICACIA DEL TRATAMIENTO:

RNA-VHC negativo por PCR cualitativa tras 6 meses deseguimiento

La RVS en >95% persiste durante más de 10 años

Trapero-Marugán M, World J Gastroenterol 2011

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Efectos Secundarios del PEG-IFNa y RBV

Frecuencia de aparición

> 30% (muy frecuentes)

1-30% (frecuentes)

< 1% (raros)

PEG-IFN

Síntomas pseudogripalesCefaleaAsteniaFiebre

MialgiasTrombocitopenia

Inducción de AutoAcs

Anorexia, pérdida pesoeritema en lugar punción

InsomnioAlopecia

Incapacidad concentraciónLabilidad emocional

DepresiónDiarrea

Inducción de AI (tiroidea)Leucopenia

PolineuropatíaParanoia/ideas suicidio

Diabetes mellitusRetinopatía

Neuritis ópticaConvulsiones

Pérdida de libidoCardiotoxicidad

RBV

Hemólisis

Náuseas

Epigastralgia

Anemia

Congestión nasal

Prurito

Tos

Exantema cutáneo

Gota

Lauer GM et al. N Engl J Med 2001; 345: 41

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TASAS DE RVS

n = 224

n = 444

n = 453

30%

56%

45%

0%

20%

40%

60%

% P

ac

ien

tes

IFN a-2b

+ RBV

PEG-IFN a-2a

+ Placebo

PEG-IFN a-2a

+ RBV

P = 0,001 para todas las comparaciones

Fried MW et al. NEJM 2002; 347:975-82

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% d

e P

ac

ien

tes

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Genotipo 1 Genotipo 2, 3

n = 285n = 298

37%

21%

46%

n = 145

n = 145

n = 140

61%

45%

76%

n = 69

TASAS DE RVS - GENOTIPO

PEG-IFN a-2a + PlaceboIFN a-2b + RBV

PEG-IFN a-2a + RBV

P = 0,001

P = 0,054 P = 0,008P = 0,001

P = 0,001 P = 0,016

Fried MW et al. NEJM 2002; 347:975-82

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VALORES PREDICTIVOS DE RVS

Semana 12

(N= 453)

Descenso de

2-log o RNA-VHC

indetectable

SI

NO

N=390

(86%)

N=63

(14%)

N=253

(65%)

N=137

(35%)

N=2

(3%)

N=61

(97%)

RVS

RVS

No RVS

No RVS

Fried MW et al. N Engl J Med 2002: 347

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FACTORES PREDICTIVOS DE RESPUESTA

FAVORABLE

• Edad joven (< 40 años)

• Sexo femenino

• Corta evolución de la infección

• Estadio de fibrosis bajo (1-2)

• Genotipo 2 y 3

• Viremia < 600.000 UI/mL

• No obesidad

• Adherencia al tratamiento (80%/80%/80%)

• Presencia de RVR

• Mutación (CC) en gen de IL-28B

(codifica para IFN-λ3)

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EFECTOS SECUNDARIOS

Los efectos adversos con PEG-IFN + RBV son similares a los

descritos previamente con IFN + RBV

La neutropenia (<750) fue más frecuente con PEG-IFN + RBV,

tanto en dosis fija como ajustada al peso

La mayor incidencia de anemia se asoció a dosis mayores de

RBV

Escasas interrupciones por ES y similares a las de IFN + RBV

Los ES asociados a las mayores dosis de PEG-IFN + RBV se

pueden controlar adecuadamente reduciendo las dosis

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RVS SEGÚN ADHERENCIA TRATAMIENTO

80%-80%-80%

* McHutchison JG et al. Gastroenterology 2002; 123

54%52%

63%

0%

15%

30%

45%

60%

75%

TOTAL <80%-80%-80% >80%-80%-80%

% RVSp <0.04

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ADHERENCIA AL TRATAMIENTO

• Motivación del paciente

• Relación médico-enfermo

• Calidad de información

• Experiencia del especialista

• Manejo adecuado de los efectos secundarios

– Analgésicos (paracetamol)

– Antidepresivos

– Hormona tiroidea

– Antisecretores gástricos

– Eritropoyetina / G-CSF ??

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RESUMEN: Tasas de RVS

• Genotipo 1

– 51% de RVS en 48 semanas de tratamiento combinado,

con 1-1,2 g/día de RBV

– Duración más corta o menos dosis de RBV reducen la

eficacia

• Genotipo no-1

– 78% de RVS en 24 semanas de tratamiento combinado,

con 0,8 g/día de RBV

– Mayor duración o dosis más altas de RBV no aumentan la

eficacia

* Hadziyannis SJ et al. Ann Inter Med 2004.

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RESULTADOS NOVEDOSOS

• Reducción de la duración del tratamiento– Genotipo 1: con baja carga viral y RVR puede acortarse el

tratamiento a 24 semanas.

– Genotipos 2 y 3: con carga viral elevada y no RVR deberían tratarse incluso más de 24 semanas. Sólo se puede acortar el tratamiento a 14 semanas en aquellos con baja carga viral basal y RVR

Zeuzem S, Buti M et al. (J Hepatol 2006)

Shiffman et al. (NEJM 2007)

• Prolongacion de la duración del tratamiento– Genotipo 1: sin RVR pero con viremia basal baja o respuesta

en semana 12 pueden beneficiarse de 72 semanas detratamiento

Sanchez-Tapias JM, Moreno-Otero R.(Gastroenterology 2006)

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El tratamiento actual para los pacientes “naive“ con HCC es

la combinación de PEG-IFNa + RBV.

Dosis de PEG-IFN / RBV ajustadas al peso mejoran la RVS

La adherencia al tratamiento aumenta significativamente la

tasa de RVS. 80% 80% 80%.

La eficacia, seguridad y tolerancia son similares con

ambos tipos de PEG-IFNa 2a y 2b.

CONCLUSIONES 2010

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TRATAMIENTOS FUTUROS

• Nuevos Interferones: AlbinterferónIFN-λ

• Análogos de Ribavirina: Taribavirina

Merimepodib

• Análogos de Nucleos(t)idos (vía oral):

Boceprevir (inhibe proteasa NS3)

Telaprevir (inhibe proteasa NS3 / 4A)

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HCV Genome

5'UTR3'UTR

Structural proteins Non-Structural proteins

NS2 NS3 4A NS4B NS5A NS5BC E1 E2 p7

IRES internal ribosome entry site (translation)

C core (assembly)

E1/E2 envelope (attachment and entry)

p7 function unknown (pore formation)

NS2 function unknown (autoproteolytic)

NS3 protease/helicase (polyprotein processing/replication)

NS4A protease cofactor and membrane anchor

NS4B function unknown

NS5A function unknown (IFN sensitivity)

NS5B RNA polymerase (RNA synthesis)

(F protein)

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+

-

EntryTranslation

Replication

(RdRp)

HCV Life Cycle

NH2

HCV RNA

Processing

(NS3 protease)

COOH

NS5bNS5a

NS4b

NS3NS2 p7

E2

E1

C

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NS5B RNA polymerase

Nonstructural ProteinsStructural Proteins

protease/helicase polymeraseenvelope proteinscapsid

C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B

HCV Polyprotein

NS3 protease NS3 helicase Full-length NS3

Future HCV Therapies: Antivirals

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MOLECULAR BASED THERAPIES

Core E1 E2 NS2 NS3 NS4A/NS4B NS5A/NS5B3'UTR

5'UTR

IRES: Antisense oligonucleotides (ISIS 14803)

Ribozymes (HEPTAZYME)

siRNA´s

NS3 protease: BILN-2061

VX-950

NS3 helicase: VP-50406

RNAd Pol: JTK-003

NM-283

BC-2325/9

siRNA`s

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ENTRADA del VCH en el HEPATOCITO

Scavenger Receptor

Claudina

Ocludina

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1. Disponibilidad – Autorización: 2011 - Boceprevir

- Telaprevir

2. Razones para el optimismo:

• Virus ARN simple (no integración)

• Posible errandicación (curación)

• Restauración de la respuesta el IFN

• Todos los fármacos parecen ser aditivos

3. Inconvenientes:

• Capacidad de mutación del virus

• Quasespecies altamente degeneradas

• Aparición de resistencias

CONCLUSIONES