FACULTAD DE FARMACIA UNIVERSIDAD COMPLUTENSE TRABAJO FIN DE GRADO TÍTULO: RECURSOS TECNOLÓGICOS UTILIZADOS EN LA ADMINISTRACIÓN DE ANALGÉSICOS Y ANTIINFLAMATORIOS. Autor: Pilar Gaisse López-Pardo Tutor: Santiago Torrado Durán Convocatoria: Junio 2018 Este trabajo tiene una finalidad docente. La Facultad de Farmacia no se hace responsable de la información contenida en el mismo.
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TRABAJO FIN DE GRADO TÍTULO: RECURSOS TECNOLÓGICOS ...147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/PILAR GAISSE... · Los antiinflamatorios y analgésicos constituyen el tratamiento más habitual
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FACULTAD DE FARMACIA
UNIVERSIDAD COMPLUTENSE
TRABAJO FIN DE GRADO
TÍTULO:
RECURSOS TECNOLÓGICOS UTILIZADOS
EN LA ADMINISTRACIÓN DE ANALGÉSICOS Y
ANTIINFLAMATORIOS.
Autor: Pilar Gaisse López-Pardo
Tutor: Santiago Torrado Durán
Convocatoria: Junio 2018
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Índice
1. RESUMEN 3
2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES 4
3. OBJETIVOS 5
4. METODOLOGÍA 5
5. RESULTADOS Y DISCUSIÓN 6
NAPROXENO 6
DEXKETOPROFENO 10
DEXKETOPROFENO Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL 12
PARACETAMOL Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL 14
6. DISCUSIÓN 16
7. BIBLIOGRAFÍA 19
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1. RESUMEN
Los antiinflamatorios y analgésicos constituyen el tratamiento más habitual para el
dolor y son uno de los grupos terapéuticos más dispensado en las farmacias de España, tanto
por prescripción, como por indicación farmacéutica o por automedicación. Debido a su
indicación es de capital importancia conocer el tiempo que tarda el fármaco en alcanzar
concentraciones plasmáticas máximas. Con este propósito se ha realizado una revisión
bibliográfica sobre las distintas formas farmacéuticas existentes de los principios activos
dexketoprofeno, naproxeno y paracetamol, y sus combinaciones, comercializadas o no, con el
tramadol. Esto se ha realizado con el objetivo de conocer las ventajas e inconvenientes que
presentan las distintas combinaciones existentes para el tratamiento del dolor de tipo agudo
moderado o severo.
El Naproxeno es un fármaco cuya absorción se ve retardada por la ingestión de alimento
y que está clasificado como clase II según el BCS. Para mejorar la solubilidad del fármaco se
han estudiado o utilizado diferentes mecanismos como la microencapsulación, la granulación
por pulverización o el empleo del fármaco en su forma de sal. Este fármaco presenta una
elevada gastrotoxicidad, hecho que ha intentado resolverse mediante su formulación con
esomeprazol o el uso de profármacos. En este trabajo se estudiarán los diferentes recursos
farmacéuticos que, puedan disminuir sus efectos gastrotóxicos, retardando la acción del
fármaco.
El dexketoprofeno se ve afectado por la administración concomitante de alimento, de
manera que disminuye la concentración plasmática máxima (Cmáx) y aumento el tiempo
necesario para alcanzar la misma (Tmáx). Es un fármaco de clase II según el BCS y la
elección de la forma farmacéutica es crucial ya que afecta a la Cmáx y Tmáx del
dexketoprofeno, así la mayor efectividad la obtendríamos con solución oral, seguido de polvo
y granulado. A continuación se encontrarían las cápsulas y por último el comprimido. Se
comercializa solo o asociado con tramadol. Esta asociación ha mostrado mejores resultados
que el empleo de los fármacos por separado.
En cuanto a la asociación del paracetamol con el tramadol, son fármacos con menos
problemas de solubilidad, clasificándose como fármacos de Clase III y I del sistema BCS. Su
asociación está comercializada en numerosas y diferentes formas farmacéuticas como
comprimidos bucodispersables (a pesar del amago sabor del tramadol) y comprimidos
efervescentes.
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2. INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES
El dolor agudo y crónico tiene un gran impacto socio-económico. La Organización
Mundial de la Salud (OMS), publicó en 1986 una escala terapéutica para el tratamiento del
mismo. En el primer escalón se encuentran los fármacos no opioides como antiinflamatorios
no esteroideos (AINE) con o sin adyuvantes. En el segundo escalón se encuentran los
opioides débiles como el tramadol, con o sin adyuvantes, y en el tercer y último escalón se
encuentran los fármacos para el tratamiento del dolor severo: los opioides fuertes. En este
trabajo se van a tratar fármacos incluidos en el primer y segundo escalón (paracetamol,
dexketoprofeno, naproxeno y tramadol).
Un mismo principio activo puede presentarse en numerosas formas farmacéuticas, que
van a influir de forma determinante en el valor de su concentración plasmática máxima y en el
tiempo que tardan en alcanzarla. Este hecho es de vital importancia en la formulación de
analgésicos y antiinflamatorios, sobre todo cuando son empleados para paliar dolores agudos.
Por ello es muy importante la elección de la forma farmacéutica. Dentro de las sólidas se debe
considerar la velocidad de disolución, ya que para que el fármaco se pueda absorber, acceda
al torrente sanguíneo y sea biodisponible, debe estar disuelto. Así en los casos de baja
velocidad de disolución, veremos como la biodisponibilidad se verá reducida. Para evitarlo
debemos aumentar la velocidad de disolución de estos fármacos, ya que como consecuencia
directa aumentaremos su biodisponibilidad [1] [2].
Debido a la gran demanda existente sobre estos fármacos, son numerosas las
investigaciones sobre las distintas formas farmacéuticas y los excipientes empleados en cada
una de ellas con el fin de conseguir el efecto analgésico y antiinflamatorio lo más rápido
posible.
Siguiendo esta línea están surgiendo asociaciones de diferentes fármacos que buscan
conseguir un efecto mayor que el de los principios activos por separado. Entre ellos destacan
las asociaciones de dexketoprofeno y paracetamol con tramadol. Estas asociaciones permiten
un tratamiento muy rápido del dolor, gracias al dexketoprofeno y paracetamol
respectivamente, y un tratamiento más a largo plazo debido al tramadol.
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3. OBJETIVOS
En este trabajo se realiza un estudio bibliográfico de los recursos tecnológicos utilizados
en la administración de paracetamol, dexketoprofeno, naproxeno y sus asociaciones con el
tramadol. Con ello se busca profundizar en los conocimientos sobre sus posibles formas
farmacéuticas, seleccionando las más idóneas para cada principio activo solo o en asociación.
A raíz de esta revisión bibliográfica se han determinado las formas farmacéuticas más
adecuadas para conseguir las mayores concentraciones plasmáticas (Cmáx), en el menor
tiempo posible (Tmáx) para cada principio activo y se ha realizado una propuesta de nuevas
formas farmacéuticas que podrían desarrollarse para mejorar los resultados obtenidos hasta el
momento por la Industria Farmacéutica.
4. METODOLOGÍA
Se ha realizado una revisión bibliográfica de la web de información on-line de
medicamentos de la AEMPS (CIMA), con el fin de conocer la fecha de comercialización de
los principios activos y de sus respectivos genéricos, haciendo hincapié en los recursos
tecnológicos utilizados para el desarrollo de los mismos. De igual modo se ha consultado su
ficha técnica para conocer la concentración plasmática máxima de un principio activo, y el
tiempo que tarda en alcanzarse la misma. También se ha procedido a una revisión
bibliográfica en libros de Tecnología Farmacéutica.
Se realizaron búsquedas en las bases de datos PubMed® y Google Académico®
consultando los artículos científicos publicados sobre la materia. Las palabras clave para ello
han sido: “naproxen”, “dexketoprofen”, “paracetamol tramadol”, “naproxen headache”,
Tabla 4/ Concentración plasmática máxima, tiempo que tarda en alcanzarla y AUC de solución oral y comprimidos de dexketoprofeno [3].
Con estos datos se confirma la gran influencia de la forma farmacéutica, que vemos
que significa una diferencia de un 10% en la concentración plasmática, un 51.51% en cuanto
al Tmáx y una variación del 4,64% en el AUC desde tiempo 0 a infinito.
Así se puede determinar que para el tratamiento del dolor agudo con dexketoprofeno,
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la forma farmacéutica que nos permitiría alcanzar una concentración sérica mayor en menor
tiempo, con la misma dosis del fármaco, sería la solución oral, seguida del polvo y el
granulado. A continuación se situarían las cápsulas, ya que aunque presentan el mismo Tmáx
que los comprimidos, las cápsulas nos permiten alcanzar mayor concentración de
dexketoprofeno en sangre.
DEXKETOPROFENO Y SU ASOCIACIÓN CON
TRAMADOL
El tramadol está considerado como un fármaco del grupo I de la clasificación de BCS.
Por ello se espera que su AUC y su Cmáx sean similares entre las distintas formas
farmacéuticas de administración oral convencional. Este fármaco presenta afinidad por los
receptores µ, aunque en menor proporción que la codeína y la morfina, por ello se clasifica
como opioide menor. El tramadol tiene menor riesgo de provocar depresión respiratoria y
dependencia [13]. En su farmacocinética, presenta una alta biodisponibilidad, que puede
llegar al 100% tras varias dosis, debido a su metabolización hepática de primer paso saturable.
Por otro lado cabe destacar que la presentación de alimento en el estómago no afecta a la
absorción de este principio activo obteniendo a las 3 horas las concentraciones plasmáticas
máximas.
La analgesia con múltiples fármacos constituye una estrategia común para el manejo
del dolor, por ello están surgiendo nuevas combinaciones de fármacos como la asociación de
tramadol 75 mg con dexketoprofeno de 25 mg, siendo la única presentación comercializada
Enanplus® 75 mg/25 mg comprimidos recubiertos con película, cuya autorización de
comercialización data del 2016. La indicación inicialmente prevista fue el tratamiento del
dolor agudo de moderado a grave en adultos y los estudios realizados señalan que la
administración concomitante de las dos drogas no afecta a los parámetros farmacocinéticos,
además la toxicidad no se ve potenciada por la administración conjunta (en los estudios
bibliográficos se observa que las interacciones entre ambos fármacos son muy poco comunes)
y lo mismo ocurre con los parámetros toxicocinéticos (AUC y Cmáx) [14].
Para apoyar el uso combinado de ambos principios activos se presentaron diversos
estudios. Entre ellos cabe destacar el DEX-TRA-04 y DEX-TRA-05. Ambos son dos estudios
pivotales de fase III, que demuestran la superioridad de la combinación de dexketoprofeno 25
mg y tramadol 75mg, sobre el uso aislado de dexketoprofeno de 25 mg y tramadol de 100 mg
[13].
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En el siguiente gráfico se representan la puntuación media de intensidad del dolor tras
una artroplastia total de cadera, desde la administración de la primera dosis hasta la sexta
(cuando se considera el impacto de la medicación de rescate, consistente en metamizol de 500
mg), tras la administración de dexketoprofeno 25 mg, tramadol de 100 mg y la combinación
de dexketoprofeno de 25 mg y tramadol de 75 mg. Tras este estudio quedó patente la ventaja
del uso combinado de ambos principios activos, ya que presenta una eficacia superior. Cabe
destacar que en la ficha técnica del Enanplus® 75 mg/25 mg comprimidos recubiertos con
película, se incluyó una limitación de la duración del tratamiento en función de los datos de
seguridad (no superior a 5 días) [3].
Figura 3/ Comparación de la puntuación media de intensidad del dolor desde la primera dosis hasta la sexta de dexketoprofeno 25 mg, tramadol 100 mg, y la asociación de dexketoprofeno/tramadol 25/75 mg [13].
Se han realizado análisis adicionales sobre los resultados proporcionados por los
ensayos DEX-TRA-04 y DEX-TRA-05, sobre una población de 933 pacientes para evaluar el
efecto de la combinación de ambos principios activos. Con estos análisis se demostró para el
DEX-TRA-04 una eficacia superior sobre el dexketoprofeno de 25 mg, y tramadol de 100 mg
(p<0.0001) y para DEX-TRA-05 (p<0.0001).
Viendo los resultados que se están obteniendo con esta asociación, que lleva tan solo
desde el año 2016 comercializada, cabe esperar la próxima comercialización de otras formas
farmacéuticas que contengan ambos principios activos.
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PARACETAMOL Y SU ASOCIACIÓN CON TRAMADOL
El paracetamol es considerado analgésico de elección para el tratamiento del dolor
moderado agudo y crónico. Es un fármaco que pertenece a la clase III BCS, por lo que
presenta una alta solubilidad y una baja permeabilidad. Este principio activo se presenta
formulado junto al tramadol en dosis de 75/650 mg y de 37,5/325 mg. Esta asociación se
encuentra comercializada como comprimidos recubiertos con película, comprimidos
efervescentes y como comprimidos bucodispersables. La autorización de la primera
asociación de la dosis 37,5/325 mg fue comercializada por primera vez en 2002 bajo el
nombre de Zaldiar y la dosis de 75/650 mg tiene fecha del 2012. Los primeros genéricos
autorizados datan del 2011 [3].
Figura 4/ Año de comercialización de las formas farmacéuticas de paracetamol+tramadol [3].
Las Cmáx y las Tmáx, de esta asociación no se ven afectadas por la administración
concomitante de ambos principios activos, del mismo modo es importante conocer que este
compuesto puede administrarse con independencia de las comidas, ya que estas no afectan a
la Cmáx.
La biodisponibilidad del tramadol tras la primera administración es del 75% y tras
administración repetida llega al 100%. Este opioide menor, se comercializa como único
principio activo en un medicamento, además de encontrarse formando parte de asociaciones
con otros principios activos. En estas asociaciones el tramadol se formula como gotas orales
en solución, cápsulas duras de liberación prolongada, solución inyectable y comprimidos de
liberación prolongada, en dosis que oscilan desde 50 mg de cápsulas duras hasta los 400 mg
1 11 1
7 79
10
2
5
1 12
110
2
4
6
8
10
12
Comprimidosrecubiertos con
película
Comprimidosefevescentes
Comprimidos Comprimidosbucodispersables
Comprimidosrecubiertos
Nº
DE
FOR
MA
S FA
RM
AC
ÉUTI
CA
S
AÑO DE COMERCIALIZACIÓN
Año de comercialización de formas farmacéuticas paracetamol+tramadol
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