TRABAJO FIN DE GRADO - 147.96.70.122147.96.70.122/Web/TFG/TFG/Memoria/CHRISTIAN DANIEL... · Ejemplos: Adalat Oros® y MST Continus® (morfina). 4.-Sistemas flotantes y bioadhesivos:

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FACULTAD DE FARMACIA

UNIVERSIDAD COMPLUTENSE

TRABAJO FIN DE GRADO

TÍTULO: MODIFICACIÓN EN LA

LIBERACIÓN RETARDADA DE FÁRMACOS

DIRIGIDA A ENFERMEDADES CRÓNICAS

DEL COLON

Autor: Cristian Daniel Toro Chiluisa

Tutor: Dra. Mª Elvira Franco Gil

Convocatoria: Julio 2017

2

ÍNDICE

RESUMEN.…………………………………………………………………………….3

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES…………………………………………….3

OBJETIVOS……………………………………………………………………………6

MATERIAL Y MÉTODOS……………………………………………………………6

RESULTADOS Y DISCUSIÓN……………………………………………………….6

1. SISTEMAS DE LIBERACIÓN PH-DEPENDIENTE…………………………..7

2. SISTEMAS CON LIBERACIÓN DEPENDIENTES DEL TIEMPO DE

TRÁNSITO GASTROINTESTINAL………………………………………….10

3. SISTEMAS DE LIBERACIÓN RETARDADA POR DEGRADACIÓN

ENZIMÁTICA ………………………………………………………………...12

3.1) Profármacos………………………………………………………………12

3.2) Recubrimiento con polímeros biodegradables…………………………...14

3.3) Sistemas matriciales ……………………………………………………..15

3.3.1) Cápsulas E-CDS……………………………………………………15

3.3.2) Comprimidos de lactulosa, sistema CODES……………………….16

3.3.3) Microesferas de quitosano reticulado……………………………...17

3.4) Nuevos sistemas de liberación retardada

3.4.1) Philips’Intelligent pill………………………………………………18

3.4.2) InteliSite® capsule…………………………………………………18

CONCLUSIONES…………………………………………………………………….19

BIBLIOGRAFÍA……………………………………………………………………...20

3

RESUMEN

En este trabajo nos vamos a centrar en los sistemas de liberación retardado a nivel

colónico para las enfermedades tales como, enfermedad de Crohn y colitis ulcerosa. En

la actualidad, las formas farmacéuticas de liberación modificada son de las más

utilizadas en la administración de fármacos, debido a sus múltiples ventajas, como

podemos mencionar: proteger al principio activo de agentes degradantes,

enmascaramiento de características organolépticas desagradables, reducir el efecto

irritante, reducir el número de tomas, etc. De esta manera se mejora la calidad de vida

del paciente, se mejora el cumplimiento del tratamiento y lo optimiza llegando a ser más

eficaz. Además estudiaremos los tres tipos de liberaciones colónicos establecidos

actualmente y sus ejemplos más relevantes.

INTRODUCCIÓN Y ANTECEDENTES

La Real Farmacopea Española describe las formas farmacéuticas de liberación

modificada como aquellas preparaciones en las que la velocidad y el lugar de liberación

de la sustancia o sustancias activas, es diferente del de la forma farmacéutica de

liberación convencional administrada por la misma vía [1]. En este tipo de sistemas

modificados, el agente bioactivo es incorporado a un soporte que generalmente es un

material polimérico o una combinación de varios. La velocidad de liberación de la

sustancia activa desde dicho sistema al medio que la rodea, viene determinada por las

propiedades del propio polímero y, en menor medida, depende de los factores

ambientales, como pueden ser el pH, la temperatura y los fluidos del organismo [3].

Así, las formas farmacéuticas de liberación modificada presentan numerosas ventajas

con respecto a las formas farmacéuticas convencionales, entre las que destacan [5]:

1. Aumentar duración de los efectos de fármacos con una sola dosis, que tenga que

dar un comprimido al día, en vez de tres.

2. Mejorar la relación eficacia-dosis.

3. Aumentar la liberación de fármaco en biofase, reduciendo la concentración de

fármaco en exofase y por tanto reducir el riesgo de efectos secundarios.

4. Aumentar la eficacia de vías de administración

5. Proteger al fármaco del organismo o al organismo del fármaco.

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El principio activo presente en la forma farmacéutica debe cumplir una serie de

características para ser incluido en la liberación controlada:

1. Estrecho margen terapéutico.

2. Efectos adversos relacionados con la concentración plasmática.

3. Duración de acción corta, requiere tres o más administraciones al día.

4. Riesgo de bajo grado de cumplimiento (tratamientos crónicos).

Por otro lado, los excipientes que se usan para modular esta liberación, van a tener los

siguientes requisitos generales [3]:

1. Biocompatibilidad con la vía de administración.

2. Compatible con el PA

3. Capaz de modular la liberación del PA

4. Estable y preferiblemente biodegradable

5. Características fisicoquímicas específicas: bioadhesión, elasticidad y resistencia.

De esta manera se podrán elaborar sistemas de liberación modificada, siendo el objetivo

principal, conducir a la existencia de una concentración uniforme de fármaco, a la

utilización de dosis más pequeñas y a lograr la ausencia de efectos secundarios , debido

a que con los sistemas convencionales se consigue una liberación inmediata, más

efectos secundarios y de la necesidad de incrementar la dosis o la frecuencia de

administración para asegurar el efecto terapéutico en el paciente crónico; lo cual

produce intoxicaciones o disminuye el cumplimiento [6,7].

La industria farmacéutica ha elaborado diferentes tipos de sistemas modificados para su

administración [1,2, 5]:

1.-Sistemas de liberación sostenida: Liberan inicialmente la cantidad necesaria de

fármaco para tener la respuesta farmacológica deseada de forma rápida y,

posteriormente, en una cantidad adecuada y constante para que la velocidad de

absorción del fármaco sea igual a la velocidad de eliminación durante un tiempo

prolongado, normalmente de 10 a 24 horas. Por lo tanto, estas formas farmacéuticas

presentan una cinética de liberación del principio activo de orden cero, con lo que se

consigue que el nivel plasmático del fármaco se mantenga constante. Un ejemplo de

estos sistemas son los comprimidos osmóticos.

2.-Sistemas de liberación diferida o retardada: diseñadas para salvar el pH gástrico o

para evitar gastrolesividad del fármaco. No prolongan el efecto terapéutico. Ejemplos:

Salazopyrina®(sulfasalazina) , Salofalk®(mesalazina), y Entocord®(budesonida).

5

3.-Sistemas de liberación prolongada: fármaco se libera inicialmente en la cantidad

suficiente para producir la acción terapéutica, para después continuar liberándolo de

forma lenta pero a una velocidad que no siempre es igual a la velocidad de eliminación.

Es decir, estas formas farmacéuticas presentan una liberación lenta pero no constante,

observándose un nivel plasmático que varía dentro de la zona terapéutica, describiendo

una curva amplia. Ejemplos: Adalat Oros® y MST Continus® (morfina).

4.-Sistemas flotantes y bioadhesivos: Diseñados para aumentar el período de

residencia gástrico .Ejemplos: Madopar® Retard (levodopa + benserazida).

Con la liberación retardada se conseguirá retrasar el tiempo de liberación, alargando el

tiempo de latencia hasta que el sistema esté en el colon y poder liberar el fármaco en el

órgano diana, por lo tanto, no se obtienen niveles plasmáticos del fármaco hasta que la

forma farmacéutica se encuentre en la zona del tracto digestivo en donde se desea que

se active el sistema. Los sistemas colónicos pueden tener dos objetivos principales, la

absorción colónica para crear un efecto sistémico y la acción local donde la absorción

colónica es escasa. La acción local es uno de los objetivos principales de la enfermedad

de Crohn y la colitis ulcerosa, creando un efecto local antiinflamatorio para reducir los

efectos ocasionados por las enfermedades mencionadas.

La enfermedad de Crohn , es una enfermedad intestinal inflamatoria de origen

autoinmune, genético y ambiental caracterizado por la aparición de brotes inflamatorios

seguidos de periodos de remisión .Generalmente se manifiesta en el íleon y en el

intestino grueso con síntoma como diarrea , dolor abdominal, pérdida de peso y fiebre.

Este tipo de enfermedad puede presentarse en cualquier tramo del tracto gastrointestinal,

desde la boca hasta el recto. El tratamiento sueles ser corticoides, inmunoterapia y

terapia biológica [4].

La colitis ulcerosa es una enfermedad inflamatoria intestinal de origen autoinmune,

ambiental y genético que afecta solamente al intestino grueso y al recto. Se le asocia con

síntomas como diarrea con sangre, dolor abdominal, retortijones y fiebre. Se sabe que la

enfermedad suele comenzar en el recto o en el colon sigmoideo, extendiéndose de forma

parcial o total por el intestino grueso. El tratamiento aplicado suele ser corticoides,

inmunoterapia y terapia biológica [4].

OBJETIVOS

En el trabajo presentado buscaremos dar una idea sobre las formas farmacéuticas más

empleadas en el mercado desde el punto de vista de liberación retardado a nivel

6

colónico. Por tanto, se tendrán en cuenta los siguientes objetivos:

1. Tipos de sistemas de liberación retardada colónica.

2. Características de las formas farmacéuticas.

3. Los recursos tecnológicos que se emplean para evitar la pérdida de p.a. y que

ejerza su acción local.

4. Nuevos sistemas de liberación retardada dirigida al colon.

MATERIAL Y MÉTODOS

En este trabajo se ha realizado una revisión bibliográfica utilizando una serie de bases

de datos en internet: Bucea, de acceso vía correo institucional de la UCM, artículos de

google y PubMed. La búsqueda de artículos se ha llevado a cabo por lenguaje libre,

analizando además las referencias bibliográficas de artículos ya seleccionados con el fin

de rescatar otros estudios relevantes para su inclusión. Se han aceptado los artículos

considerados más destacados según criterios científicos sin importar el año de

publicación. Finalmente se obtuvieron 22 artículos de referencia descartando los

menos relevantes y descargando en formato PDF los más relevantes. Aparte se

elaboraron tablas y figuras que se incluyeron a lo largo del trabajo.

RESULTADOS y DISCUSIÓN

Todas las formas farmacéuticas se administran por vía oral siendo cápsulas,

comprimidos o micropartículas (pellets) dirigidas al colon para crear un efecto local.

Algunas de las formas farmacéuticas empleadas en los diferentes mecanismos de

acción, suelen ir recubiertas de polímeros gastrorresistentes para [8]:

1. Enmascarar un olor o sabor desagradables (mejora de la cooperación del

paciente en el cumplimiento de la pauta terapéutica).

2. Mejorar la estabilidad del fármaco (protección contra la luz, humedad, etc.).

3. Proteger al organismo de la acción irritante del fármaco (antiinflamatorios que

deben liberarse en el intestino grueso, ya que provocan irritaciones en el

estómago).

4. Permitir regular la liberación del principio activo y, con ello, una liberación

localizada en el colon para ejercer una acción local en la colitis ulcerosa y

enfermedad de Crohn.

Se elaboraron tres mecanismos de liberación retardada dirigida al colon para crear un

efecto local y mejorar los síntomas ocasionados por las enfermedades estudiadas.

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1) SISTEMAS DE LIBERACIÓN PH-DEPENDIENTE: se basan en los cambios de

pH a lo largo del tracto gastrointestinal, que a medida que avanza hacia partes inferiores

aumenta progresivamente llegando a tener un pH ligeramente básico en porciones del

colon, necesaria para liberar fármacos selectivamente en el lugar de acción. Se

presentan con un revestimiento sobre comprimidos, gránulos y cápsulas con polímeros

insolubles a pH ácido y soluble a pH neutro o ligeramente básico, debido a que, el

estómago tiene un pH ácido y por ello se emplean los recubrimientos gastrointestinales

para impedir la degradación de la forma farmacéutica e impedir la liberación de la

sustancia activa en el estómago, que conllevaba a los efectos adversos. Sin embargo,

cuando se pasa del íleon al colon, hay un descenso del pH principalmente en el ciego y

el colon (transversal y ascendente) [figura 1] por lo que aún teniendo recubrimiento

colónico o Eudragit® S no se garantiza su liberación exacta en el colon, sino en las

últimas porciones del intestino delgado y retrasando la liberación de fármaco [12]. Pero

a pesar de ello, han mostrado ser útiles en el tratamiento de enfermedades intestinales.

Con esta hipótesis se elaboraron nuevos sistemas más selectivos como InteliSite®

capsule y Philips’ Intelligent pill que se detallarán más adelante.

Este tipo de sistemas emplea un recubrimiento polimérico soluble a pH > 5, siendo los

más utilizados los derivados del ácido metacrílico y metilmetacrílico (Eudragits®),

debido que al tratarse de sistemas dirigidos hacia lugares específicos, son los polímeros

de elección en la industria farmacéutica. Se pueden distinguir dos tipos de polímeros

[10]:

a) Solubles en líquidos digestivos por formación de sal: son los polímeros Eudragits®

L, S, FS y E con grupos ácidos o alcalinos que permiten la liberación del ingrediente

activo dependiente del pH y espesor. El Eudragit® E catiónico, insoluble a pH ≥ 5,

puede prevenir la liberación del fármaco en la saliva y permite enmascaramiento del

8

gusto. Las formas aniónicas de Eudragits® (FS, L y S) se emplean como materiales

gastrorresistentes y favorecer la liberación de la sustancia activa en porciones inferiores,

por ello son polímeros de elección para proteger al fármaco del pH acido del estómago.

Estos polímeros son insolubles a valores de pH inferiores a 6 (Eudragits® L) y 7

(Eudragits® FS, S), pero se disuelven rápidamente tras la desprotonización de los

grupos carboxílicos a valores superiores de pH, que se alcanzaría a medida que el

sistema avance por el tubo digestivo, hacia el lugar específico de liberación del fármaco.

b) Insolubles pero permeable en fluidos digestivos: Los polímeros Eudragits® RL y

RS con polímeros catiónicos, permiten una liberación tiempo dependiente del

ingrediente activo por hinchamiento y son independientes del pH. [11].

PRODUCTO DISPONIBILIDAD pH

EUDRAGIT ® L 100-55 Polvo Disolución pH > 5,5

EUDRAGIT ® L 30 D-55 Dispersión acuosa Disolución pH > 5,5

EUDRAGIT ® L 100 Polvo Disolución pH > 6

EUDRAGIT ® L 12,5 Solución orgánica Disolución pH > 6

EUDRAGIT ® S 100 Polvo Disolución pH > 7

EUDRAGIT ® S 12,5 Solución orgánica Disolución pH > 7

EUDRAGIT® FS 100 Polvo Disolución pH > 7

EUDRAGIT ® FS 30 D Dispersión acuosa Disolución pH > 7

EUDAGRIT ® E Polvo Disolución pH 1 -5

TABLA 1. Polímeros utilizados en los sistemas de liberación colónica dependientes de pH.

Entre los sistemas de liberación pH-dependiente más destacados se encuentra el Oros-ct

®, que consta de una capa gelatinosa convencional en cuyo interior hay varias unidades

de Oros push-pull ®. Cada una de las unidades lleva un recubrimiento colónico que

ayuda a conservar su integridad hasta el colon, bloqueando el paso de agua hacia el

interior del sistema. Al ingerir el sistema, la cápsula se disuelve, liberando las unidades

de Oros push-pull ® que pasaran al duodeno sin perder su integridad. Continua por el

tracto digestivo llegando al colon donde empezará a disolverse el recubrimiento

colónico al encontrarse con un pH > 6, dejando los sistemas Oros push-pull ® listos

para ejercer su acción a nivel colónico. De manera que entra el agua en el

compartimento osmótico, se disuelve el excipiente osmótico produciendo un aumento

de presión osmótica y al tener una membrana flexible entre los dos compartimentos

(osmótico y reservorio), empuja a la sustancia activa liberándolo por el orificio del

sistema [9,15]. Las unidades Oros-ct ® pueden mantener una liberación constante

durante 24 horas en el colon o pueden liberar el fármaco en un periodo corto de

aproximadamente cuatro horas.

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FIGURA 2. Sistema oros-ct , liberación colónica

Este tipo de sistemas presenta un inconveniente debido a la presencia de ácidos grasos y

sales biliares , en porciones inferiores del tubo digestivo , que pueden acidificar el

medio en el que se encuentre el sistema Oros-ct® impidiendo la liberación del fármaco

al lugar de acción , lo que conlleva a tener tiempos de latencia más prolongados y una

mala especificidad del sitio de acción. Pero a pesar de esto, los sistemas dependientes

de pH utilizados actualmente, han mostrado beneficios en el tratamiento de la

enfermedad inflamatoria del intestino, a pesar de su baja especificidad.

Otros estudios llevados a cabo por Leopold Eikeler (2006), descubrió que el pH

luminal durante los ataques agudos de la enfermedad inflamatoria intestinal cae a

valores de orden de 2,3 a 4,7 lo que constituyó el punto de partida para la preparación

de comprimidos de dexametasona recubiertos con un polímero soluble en ácido. El

sistema consta de tres capas: una capa externa entérico con HPMC, una capa intermedia

con HPC y una capa interior de Eudragit ® E soluble a pH ácido (Figura 3 ). La

presencia de una capa intermedia inhibe los fenómenos de interacción entre las otras dos

capas, debido al hecho de que HPC es un polímero inerte. Al ingerir el sistema,

mantiene su integridad hasta el duodeno donde empieza a disolverse. Tras la disolución

del recubrimiento entérico, la capa interna de Eudragit ® E promueve la liberación de

dexametasona en sitios de inflamación donde el pH es ácido, y en la que estos

polímeros se disuelven [15].

FIGURA 3. Sistemas de liberación pH dependiente por Leopold Eikeler

10

2) SISTEMAS CON LIBERACIÓN DEPENDIENTE DE TIEMPO TRÁNSITO

GASTROINTESTINAL: se basa en el tiempo que tarda el sistema en llegar al colon

impulsado por el peristaltismo intestinal. En este caso se recurre a un polímero entérico

que se disuelve una vez que la formulación alcanza el intestino delgado, lugar en el que

comienza un periodo de latencia que se hace coincidir con el tiempo de permanencia o

tránsito en el intestino delgado (3 ± 1 h) [9,15]. En el tiempo de tránsito, el polímero

gelificable incluido en la forma farmacéutica captará agua pasando de un estado sólido

a semisólido. Este es el caso de Pentasa ®, que consta de gránulos comprimidos

resultantes de la compresión del ácido 5-aminosalicílico recubierto con etilcelulosa. Una

vez en contacto con los fluidos del tracto gastrointestinal, el comprimido se desintegra y

libera los microgránulos recubiertos. El polímero gelificable captará agua pasando de un

estado sólido a semisólido, por tanto, la liberación de ácido 5-aminosalicílico se hace

por un proceso de erosión y difusión a través de la capa de gel. Sin embargo, esta

estrategia tiene poca especificidad ya que la liberación de ácido 5-aminosalicílico se

inicia en el estómago o el intestino delgado que es normalmente detectable 30 a 60

minutos después de la ingestión de Pentasa ®, no liberando el principio activo en el

colon y perdiendo especificidad [15]. Posteriormente se propuso otro sistema

dependiente del tiempo, que es uno de los más empleados actualmente y es el sistema

Pulsincap®. Se basa en el mismo principio de la formulación descrita anteriormente y

se compone de: 1) un cuerpo insoluble a todo el pH, que se elimina con las heces

totalmente inalterado 2) una tapa recubierta de un polímero gastrorresistente, soluble a

pH >5 3) tapón de hidrogel (polímero gelificable) localizado en la boca del cuerpo

(Figura 4). Al ingerir el sistema llega al estómago y al contener la tapa un polímero

gastrorresistente mantiene su integridad en el estómago. Continua por el tubo digestivo,

llegando al duodeno que se encuentra con un pH >6, empezando a disolverse el

recubrimiento de la tapa. El tapón de hidrogel, empieza a captar agua del medio

fisiológico pasando de estado sólido a semisólido. Este tiempo de captación de agua,

coincide con el tiempo de tránsito del sistema por el intestino delgado, generando un

tiempo de latencia para poder liberar el fármaco en el colon. Tras pasar el tapón a estado

semisólido, sale del cuerpo fácilmente y se produce la liberación del fármaco en el

colon. Esta liberación está controlada por el grado de hinchamiento del hidrogel que a

su vez es independiente del pH, y debe proceder durante 3 a 4 horas, es decir, el tiempo

requerido para que este sistema alcance el colon [2,7, 15].

11

FIGURA 4. Sistema Pulsincap® dirigido hacia el colon

Pero estos sistemas, al igual que los sistemas dependientes de pH, presentan una serie

de limitaciones, debido a las variaciones del tiempo de vaciado gástrico en seres

humanos, de manera que el tiempo de llegada al colon de las formas de dosificación no

se puede predecir con exactitud, resultando una baja disponibilidad a nivel colónico. Las

desventajas de este sistema son [15]:

El tiempo de vaciado gástrico varía entre los sujetos o de una manera

dependiente del tipo y la cantidad de ingesta de alimentos.

El movimiento gastrointestinal, especialmente la ausencia de peristaltismo o la

contracción en el estómago daría lugar a cambio en el tránsito gastrointestinal

del medicamento, aumentando el tiempo de latencia.

Se ha observado tránsito acelerado a través de diferentes regiones del colon en

pacientes con EII, síndrome carcinoide, diarrea, y colitis ulcerosa.

Pero a pesar de las limitaciones y su baja especificidad, los sistemas dependientes de

tiempo y pH utilizados han demostrado beneficio en las enfermedades estudiadas.

3) SISTEMAS DE LIBERACIÓN RETARDADA POR DEGRADACIÓN

ENZIMÁTICA: Estos sistemas usan el metabolismo bacteriano para promover la

liberación del fármaco específico en el colon mediante el uso de profármacos,

formulaciones recubiertas de polímeros biodegradables o sistemas matriciales

(hidrogeles). Es una estrategia muy específica debido a que estas bacterias están

presentes solamente en el colon, en los que intervienen fundamentalmente

polisacaridasas, azorreductasas y glucosidadas.

3.1) Profármacos: El uso de profármacos dentro de los sistemas basados en la

microflora del colon, implica la formación de moléculas farmacológicamente inactivas

con diferentes características fisicoquímicas de la molécula activa. Estos sistemas

deberán cumplir los siguientes requisitos: A) no se absorban en el intestino delgado y,

una vez que alcanzan el colon, se convierten en el compuesto farmacológicamente

12

activo a través de la acción metabólica de la microflora bacteriana colónica , y poder

ejercer su efecto farmacológico en el colon para las enfermedades estudiadas. B) Deben

ser hidrófilos o de alto peso molecular, para limitar su absorción en las partes

superiores del tracto gastrointestinal y ejercer su acción a nivel colónico.

Pero como todo tipo de sistemas estudiados presentan una serie de inconvenientes: 1)

su aplicación se limita a ciertos fármacos, por tanto, no son sistemas universales. 2) no

ofrecen protección contra el medio ácido de las regiones superiores del tracto

gastrointestinal, no siendo tan eficaces como otros sistemas 3) no permite la

administración de grandes cantidades de fármaco [15].

PRINCIPIO ACTIVO LIGANDO DEL PROFÁRMACO

Acido 5-aminosalicílico Sulfapiridina

Acido 5-aminosalicílico Polímeros bioadhesivos (HPMA)

Dexametasona Glucósidos

Budesonida Glucurónido

Naproxeno Dextrano

Dexametasona Dextrano

Metilprednisolona Dextrano

Acido 5-aminosalicílico Ciclodextrina

Acido 5-aminosalicílico Polímeros acrílicos

TABLA 2. Composición de prófarmacos utilizados en la liberación colónica

Estos sistemas, para liberar el principio activo emplean dos tipos de reacciones:

a) Azo-reducción: reacción catalizada por azorreductasas presentes en la microflora

bacteriana del colon, para liberar la forma activa. El ejemplo clásico de un profármaco

que sufre azo-reducción es la sulfasalazina. Se forma mediante la combinación de

sulfapiridina, salicilato y ácido 5-aminosalicílico unido a través de un enlace azoico. El

ácido 5-aminosalicílico es muy eficaz en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria

intestinal, que si se administra solo por vía oral , se somete a una absorción intensa en

las partes superiores del tracto gastrointestinal, no ejerciendo acción local en el colon .

Por el contrario, cuando se administra en forma de sulfasalazina, al menos el 85% de

una dosis oral pasa intacto a través del estómago y el intestino delgado, llegando dosis

al colon. Pero tiene un inconveniente ya que tras el metabolismo llevado a cabo por las

azorreductasas, libera la sulfapirida que produce efectos secundarios por una absorción

sistémica, tales como, diarrea y pancreatitis. Por ello, surgió la necesidad de desarrollar

nuevos prófarmacos menos tóxicos tales como balsalazina , olsalazina e ipsalazina. Otro

13

mecanismo propuesto, fue el desarrollo de nuevos prófarmacos resultantes de la unión

mediante enlaces azoicos, de ácido 5-aminosalicílico con polímeros bioadhesivos

(HPMA). Estos polímeros interaccionan con receptores de las células epiteliales,

facilitando la intervención de azorreductasas y prolongar la liberación del fármaco en el

colon impidiendo su eliminación con las heces. Pero se requieren dosis muy altas de

fármaco para alcanzar dosis terapéuticas en el colon.

b) Hidrólisis: este tipo de reacción transforma diferentes profármacos gracias a

enzimas específicas del colon. Podemos tener [15]: 1) Conjugación con glucósidos:

esta estrategia se ha utilizado para la liberación de los corticosteroides en el colon y para

el tratamiento local de la enfermedad inflamatoria intestinal. El profármaco es

dexametasona -D-glucósido que resiste al paso precolónico y por su gran peso

molecular no puede ser absorbido. Una vez llega al colon, la β-glucuronidasa

microbiana hidroliza el compuesto liberando budesonida. 2) Conjugación con

glucurónidos: se han observado que estos conjugados son más hidrófilos que los

glucósidos con lo que su absorción en el intestino delgado es menor y las

glucuronidasas tiene una baja actividad enzimática en intestino delgado, por lo que

favorece su liberación en el colon. El profármaco es D-glucurónido budesonida.

3) Conjugado con dextranos: la especie Bacteroides secretan algunos dextranasas y

están presentes en la flora fecal de los pacientes que sufren de colitis ulcerosa y

enfermedad de Crohn. Esto permitió el desarrollo de profármaco, que se obtuvo

mediante la unión de naproxeno, metilprednisolona o dexametasona con dextrano,

observándose algunas ventajas, tales como, no degradación enzimática en el intestino

delgado, no absorción sistemática y activación rápida mediante la hidrólisis por las

bacterias del colon. 4) Conjugación con ciclodextrinas: las ciclodextrinas son

oligosacáridos cíclicos susceptibles a la fermentación por polisacaridasas presentes en el

colon. Estos compuestos se hidrolizan fácilmente en el colon y se absorben sólo

ligeramente durante su paso a través del estómago y el intestino delgado. Estas dos

características han llevado al desarrollo de profármacos de ácido 5-aminosalicílico

enlazadas a ciclodextrinas. 5) Conjugación con polímeros acrílicos: otra estrategia

utilizada para la administración de fármacos específica en el colon se basa en la unión

de polímeros acrílicos con ácido 5-aminosalicílico que dan lugar a los profármacos que

tienen enlaces amida o éster biodegradables. En ambientes con bajo pH, estos

polímeros tienen una baja capacidad de captación de agua, reduciendo la posibilidad de

hidrólisis. Sin embargo, cuando el pH aumenta (colon), el grado de hinchamiento se

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hace más significativa, haciéndolos más susceptibles a la hidrólisis, liberando el

fármaco en el lugar de acción.

3.2) Recubrimiento con polímeros biodegradables: Otra estrategia para liberar

fármacos en el colon es recurrir al empleo de polímeros tanto naturales como

semisintéticos. Por ello se emplea recubrimientos de las formas farmacéuticas mediante

polímeros que serán degradados por enzimas liberadas de la microflora bacteriana del

colon y así liberar la forma activa que ejercerá su acción en el colon. Estos polímeros

empleados en el recubrimiento deberán cumplir una serie de características: 1) proteger

el contenido de fármaco del pH ácido y garantizar la liberación rápida de la forma activa

en el colon. 2) ser susceptible a la degradación por bacterias colónicas 3) ser soluble o

dispersable en disolventes apropiados para formulaciones de revestimiento 4) mostrar

capacidad de formar película 5) estar exento de toxicidad.

Los polímeros naturales son los más empleados por la industria farmacéutica ya que

cuentan con la ventaja de haber sido autorizados como excipientes natural y aparte son

abundantes, baratos y se pueden modificar químicamente, no son tóxicos y son

biodegradables. Pero algunos de ellos tienen propiedades plásticas deficientes y tienden

al hinchamiento favoreciendo su disolución. Para evitarlo se añaden polímeros

semisintéticos hidrófobos en una proporción adecuada que se determina

experimentalmente (TABLA 3).

POLÍMERO TIPO ORIGEN CARACTERÍSTICAS

amilosa natural vegetal Soluble en medio acuoso y degradable por

amilasas

pectina natural vegetal Alta solubilidad acuosa y degradable por

enzimas colónicas

quitosano natural animal Soluble en medio ácido, hinchable, degradable por quitinasas

goma xantana natural microbiano Hinchable y degradable

Condroitín-sulfato

natural animal Soluble en medio acuoso, hinchable, degradable por enzimas microbianas

HPMC Semisintético Vegetal Hinchable y soluble, retarda la liberación

etilcelusosa Semisintético vegetal Hidrófoba y retarda la liberación

TABLA 3. Polímeros naturales y semisintéticos empleados en recubrimientos de formas

farmacéuticas y en sistemas matriciales.

3.3) Sistemas matriciales: Los polisacáridos que se utilizan en la matriz de la

formulación son la pectina, goma guar, el quitosano y sulfato de condroitina. Estos

polisacáridos tienen una alta hidrofilicidad, lo que supone una limitación importante,

15

por lo que su uso está restringido a fármacos poco solubles. Para ello se recurren a la

reticulación de los polímeros para reducir su solubilidad y poder emplearlos en sistemas

dirigidos al colon. Al administrar este sistema por vía oral, el polímero empiezan a

captar agua que entra entre las cadenas, favoreciendo el hinchamiento del polímero .De

esta manera, se produce una relajación de las cadenas, entrando en contacto con

azorreductasas presentes en la flora colónica. Actúan sobre los grupos azoicos de la

cadena, rompiéndolos y favoreciendo la liberación del principio activo. Pero como todo

de sistemas presenta una serie de inconvenientes y son: 1) La administración conjunta

de antibióticos puede destruir las azorreductasas e impedir la liberación del fármaco en

el colon 2) El tipo de comida ingerida puede reducir las azorreductasas. Actualmente,

los sistemas más empleados son:

3.3.1) Cápsulas E-CDS: el sistema consta de: a) cápsula con capa de polímero entérico

b) micropartículas de quitosano alrededor de la cápsula. El quitosano se disuelve

fácilmente a pH ácido (Tabla 3), por ello, es protegido con el polímero entérico del pH

acido del estómago para impedir su degradación c) núcleo de fármaco más excipientes.

Al ingerir la cápsula, llega al estómago y mantiene su integridad por la cubierta entérica.

Cuando llega al intestino delgado, al haber un pH>5, el polímero entérico se ioniza y

empieza a disolverse. A medida que se disuelve, el quitosano puede entrar en contacto

con el agua y se va hinchando, gelificando y adquiriendo adherencia. Con estas

características, las micropartículas de quitosano se pegan unas con otras y forman una

capa de quitosano sobre la cápsula gelatinosa. Este recubrimiento se va formando a lo

largo del intestino delgado, lo que requiere un tiempo de tránsito. Pero cuando llegan al

colon, el recubrimiento de quitosano entra en contacto con la flora bacteriana donde las

azoredectasas rompen los enlaces reticulantes de quitosano y liberan el principio activo

en el colon. Este sistema es muy eficaz ya que aparte de emplear la degradación

enzimática, lo combina con la liberación pH-dependiente y el tiempo de tránsito, lo que

le hace un método más específico a nivel del colon [14].

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FIGURA 5.Cápsulas E-CDS, degradación enzimática en el colon

3.3.2) Comprimidos de lactulosa, sistemas CODES: sistema formado por: a) capa de

polímero entérico o gastrorresistente b) capa de polímero permeable que permite la

entrada y salida del disolvente y se disuelve a pH acido (Eudragit® E) c) núcleo de

fármaco no hidrosoluble más lactulosa (se trata de un azúcar sintético diseñado para no

ser digerido por las enzimas digestivas pero sí para ser degradado por la flora bacteriana

del colon). Al ingerir el comprimido, se mantiene su integridad en el estómago por el

empleo del polímero entérico. A continuación, llega al intestino delgado donde se ioniza

y se disuelve el recubrimiento gastrorresistente. Al disolverse, entra agua del medio

fisiológico por la membrana permeable hasta que hay suficiente disolvente para disolver

lo que hay dentro de la forma farmacéutica. El fármaco al ser no hidrosoluble, no se

disuelve con el agua del medio fisiológico que ha entrado, pero la lactulosa sí. La

lactulosa requiere un tiempo de tránsito a lo largo del intestino delgado para disolverse

y llegar al colon .Cuando esta disuelta puede salir por la capa del polímero permeable y

entra en contacto con la microflora bacteriana del colon, degradándolo a productos

ácidos. De esta manera, se crea un ambiente ácido en torno al sistema de liberación,

favoreciendo la disolución de polímero permeable y quedar libre el fármaco que

ejercerá un efecto local [9]. Al igual que el anterior sistema mencionado, combina la

degradación enzimática, tiempo de tránsito y pH. Sin embargo, es probable que ocurra

una reacción de condensación de tipo Maillard entre azúcares reductores, tales como

lactulosa, con fármacos que contienen grupos amino primarios o secundario dando lugar

a productos cancerígenos. Para evitar esto, la lactulosa necesita ser sustituida por un

compuesto alternativo que no debe ser absorbido en el intestino delgado para prevenir

retrasos en el tiempo de tránsito, debe ser altamente soluble en agua para asegurar una

fácil penetración a través de la membrana de polímero Eudragit® E y debe degradarse

rápidamente en ácidos orgánicos en el colon por microflora de colon. La alternativa es

el isomalt, un disacárido formado por la unión de glucomanitol y glucosorbitol que no

se absorbe ni se metaboliza en el estómago y el intestino delgado, sino que se degrada

por la microflora del colon a glucosa y manitol / sorbitol, los cuales se degradan

posteriormente en ácidos orgánicos, evitando la reacción tipo Maillard [13].

17

F FIGURA 6. Sistema CodesTM

3.3.3) Microesferas de quitosano reticulado: las microesferas se incorporan a una

cápsula de liberación convencional, cada microesfera consta de: a) recubrimiento

colonico (soluble a pH>7) b) mezcla de quitosano y etilcelulosa c) núcleo con el

fármaco más excipientes. Al ingerir la cápsula, en el estómago se disuelve liberando de

manera convencional las microesferas de quitosano. Al tener un recubrimiento colónico,

mantiene su integridad por todo el intestino delgado ya que hay un pH menor de 7.

Cuando llega al colon se disuelve el recubrimiento y el quitosano entra en contacto con

el medio colónico, actuando las azoreductasa sobre los enlaces reticulados, liberando el

principio activo [7,18].

3.4) Nuevos sistemas de liberación retardada: Debido a los inconvenientes de los

sistemas anteriormente dichos, se han desarrollado nuevos sistemas para liberar el

fármaco de manera más específica en el colon.

3.4.1) Philips’Intelligent pill: es una pequeña cápsula, similar a una píldora de cámara.

Fue diseñado para ser administrado vía oral y luego pasar a través del tracto

digestivo. Antes de la ingesta, se programa para administrar el fármaco de una manera

controlada de acuerdo con un perfil de liberación que se va a crear por paciente. El

dispositivo puede determinar su ubicación precisa en el tracto intestinal midiendo la

acidez de su entorno y, cuando alcanza un área definida para la liberación de fármaco,

comienza a liberar con precisión usando una bomba controlada por microprocesador[17]

FIGURA 7. Philips’ Intelligent pill, nuevo sistema de liberación retardada

18

3.4.2) InteliSite® capsule: es un dispositivo de liberación de fármacos activado por

radio control, capaz de incluir formulaciones tanto sólidas como líquidas y que no se

desintegra pasando sin daño por todo el tubo digestivo. Un radiomarcador incluido en el

depósito de fármaco, permite determinar la ubicación exacta de la cápsula en una región

específica del tracto gastrointestinal y permite la activación por el control

remoto cuando la cápsula alcanza la posición deseada en el tracto gastrointestinal, los

contenidos del depósito de fármaco de la cápsula se expulsan a través de un mecanismo

de liberación activo cargado con resorte [16].

FIGURA 8. InteliSite® capsule

En España, se comercializa sistemas de liberación retardada ya que son baratos y fáciles

de emplear. Se presentan en forma de comprimidos, cápsulas y microgránulos

autorizados por la AEMPS para su empleo en el tratamiento de colitis ulcerosa y

enfermedad de Crohn. A continuación se detallarán las formas comerciales más

empleadas en el mercado hoy en día (TABLA 4) [12].

PRINCIPIO ACTIVO NOMBRE COMERCIAL TRANSPORTADOR

Mesalazina

Claversal® Eudragit® L

Lixacol® / Asacol® Eudragit® S

Pentasa® Microgránulos etilcelulosa

Salofalk® Eudragit® L con matriz granular

Sulfasalazina Salazopyrina® Eudragit® S con sistema multimatricial

Budesonida Entocord® Eudragit®

Intestifalk® Eudragit® RL – RS

Eudragit® L100 – S100 TABLA 4. Formas farmacéuticas retardadas comercializadas en España.

19

CONCLUSIONES

La liberación retardada a nivel colónico es uno de los mecanismos más estudiados en la

actualidad ya que ayuda a reducir los efectos secundarios a nivel del tracto digestivo

superior, emplear menos dosis de principio activo y dirigirlo hacia el colon en las

enfermedades inflamatorias intestinales. Por tanto se puede decir que:

1.-Los tipos de sistemas de liberación estudiadas en este trabajo son: a) sistemas

dependientes de pH b) sistemas de liberación dependiente del tiempo de tránsito

intestinal c) sistemas de liberación por degradación enzimática

2.-Las formas farmacéuticas se administra por vía oral y son comprimidos, cápsulas o

microgránulos destinados a aumentar la liberación de fármaco en biofase, aumentar la

eficacia de vías de administración, proteger al fármaco del organismo, reducir la dosis

de fármaco y favorecer su liberación específica en el colon para crear un efecto local .

3.-Los recursos tecnológicos que se emplean para evitar la pérdida de p.a. y que ejerza

su acción local son: a) sistemas dependientes de pH, emplean recubrimientos con

polímeros insolubles a pH ácido y solubles a pH básico, como por ejemplo, Eudragit

que son los más empleados hoy en día. b) sistemas dependientes de tiempo-tránsito,

emplean polímeros entéricos para evitar la pérdida de principio activo en estómago y

además emplean un polímero gelificable capaz de captar agua a lo largo del intestino

delgado (tiempo tránsito) favoreciendo la liberación de fármaco en el colon c) sistemas

de degradación enzimática, emplean polímeros biodegradables en sistemas matriciales o

sistemas de recubrimiento y ligandos en profármacos, donde las enzimas específicas de

la microflora del colon favorecerá la liberación de fármaco en el lugar de acción.

4.-Nuevos sistemas de liberación específica son InteliSite® capsule y Philips’

Intelligent pill que favorece una liberación más específica en el colon, basada por un

control externo mediante radiocontrol o una programación previa a la administración,

respectivamente.

Por tanto se puede concluir que los sistemas basados en la actividad enzimática, y

especialmente los que consisten en polisacáridos, son más específicos y tienen baja

toxicidad. Los sistemas dependientes del tiempo y del pH comercializados han

demostrado ser beneficiosos en el tratamiento de la enfermedad inflamatoria del

intestino, a pesar de su baja especificidad. Además se están creando nuevos sistemas de

liberación modificada para evitar una pérdida de principio activo a lo largo de tracto

digestivo, una liberación de fármaco más segura, eficaz y económica.

20

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