1 Toxicocinétique Pascal Andujar Service de Pneumologie et Pathologie Professionnelle CHI Créteil Université Paris-Est Quelques définitions Xénobiotiques : Substances étrangère à l’organisme Toxicocinétique : Relation entre la concentration de substance toxique et le temps pour une exposition donnée indépendamment des effets Concentration = f(t) Toxicodynamique : Relation entre la dose de substance toxique et l’effet toxique indépendamment du temps Effet = f(dose)
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Toxicocinétique - centres-antipoison.net · Principal mécanisme de transfert au travers des membranes ... (adulte): 195 m2 canaux ... tapis muco-ciliaire ...
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Toxicocinétique
Pascal Andujar
Service de Pneumologie et Pathologie Professionnelle
CHI Créteil
Université Paris-Est
Quelques définitions
Xénobiotiques : Substances étrangère à l’organisme
Toxicocinétique :
Relation entre la concentration de substance toxique et le
temps pour une exposition donnée indépendamment des
effets
Concentration = f(t)
Toxicodynamique :
Relation entre la dose de substance toxique et l’effet
toxique indépendamment du temps
Effet = f(dose)
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Exposition
À un xénobiotique
Toxicocinétique et
toxicodynamique
Absorption
Distribution
Métabolisme
Elimination
Toxicocinétique
Effets sur la santé
Toxicodynamique
Devenir du xénobiotique dans l’organisme
Le devenir d’un xénobiotique dans l’organisme
est divisé en 4 phases:
Absorption, Distribution, Métabolisme et Excrétion
organisme
absorption distribution métabolisme
exposition
excrétion
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Toxicocinétique : ADME
Absorption = Pénétration du xénobiotique dans
l’organisme
Distribution = Répartition du xénobiotique dans
l’organisme
Métabolisme = Biotransformation du xénobiotique
Elimination = Elimination de l’organisme du xénobiotique
et de ses métabolites
Devenir et voies de pénétration des toxiques dans l’organisme
Xénobiotique
Tractus
gastro-intestinal
Peau
Muqueuse
Foie
Poumon
Cerveau
Cœur
Rein
Veine cave
Fèces Urine Air expiré
Bile
Veine porte
Aorte
Artère
pulmonaire
Veine
pulmonaire
Foetus
Distribution
Métabolisme
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Facteurs toxicocinétiques
Concentration du xénobiotique (pb de l’unité utilisée, cf PUF)
Quantité de xénobiotique
Durée d’exposition
Taille de la substance
Lipophilie de la substance
Vitesse d’absorption
Biodisponibilité
Distribution du xénobiotique et concentration dans chaque site
Absorption = pénétration du xénobiotique dans l’organisme
Elle se fait par passages transmembranaires successifs
Plusieurs voies de pénétration:
Pulmonaire
Digestive
Cutanée
Cas particuliers:
muqueuse (ophtalmique, nasale)
placentaire
barrière hémato-encéphalique
Les barrières physiologiques
Elles sont représentées par les membranes cellulaires
Elles sont constituées de : - bicouche phospholipide (pôle hydrophile-pôle hydrophobe) - protéines Caractéristiques : - perméabilité sélective - composition différente selon la cellule
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Phospholipides
Cholestérol
Modèle de la membrane plasmique
Glycophospholipide Glycoprotéine
7.5 nm
GLYCOCALYX
Protéines intégrées ou intrinsèques
Protéines extrinsèques
Structure trilaminaire de la bicouche lipidique
(microscopie électronique)
Membrane plasmique
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Leur franchissement dépend
Caractéristiques de la membrane
Epaisseur/surface
Composition lipidique
Présence de transporteurs
Présence de jonctions serrées
Propriétés physico-chimiques du toxique
Taille
Poids moléculaire
Structure
Charge/polarité
Degré d’ionisation (pH, pKa)
Liposolubilité/hydrosolubilité
Le taux d’absorption peut également dépendre du flux sanguin et de la distribution
Barrières physiologiques
Caractéristiques des membranes plasmiques
Surface : Microvillosités de l’épithélium intestinal
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Caractéristiques des membranes plasmiques
Une barrière perméable mais sélective
Figure 15-1
Molécules hydrophobes
Petites molécules polaires
non chargées
Grandes molécules polaires non chargées
Faible perméabilité
Forte perméabilité
Ions
Les protéines membranaires de transport sont indispensables pour le transport des molécules polaires et des ions.
Différents types de transports membranaires
Gradient de concentration
Membrane plasmique
Lipophilie Canal
(pore) Diffusion Simple
Diffusion facilitée
Transports passifs Transports actifs
Milieu intracellulaire
Milieu extracellulaire
Les principaux processus d’absorption se font par diffusion passive
ATP
Pompe à ATP
Co-transporteur Transporteur
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Transport par diffusion passive
Principal mécanisme de transfert au travers des membranes Transport : - Non saturable - Non spécifique Dépend de : Liposolubilité Gradient de concentration
La vitesse de diffusion (V) peut être modélisée par la loi de Fick:
(Cext-Cint) : gradient de concentration D : coefficient de diffusion du xénobiotique (taille et ionisation) S : surface de la membrane K : coefficient de partage du xénobiotique (lipophilie) E : épaisseur de la membrane
V = E
DSK (Cext – Cint)
D : Degré d’ionisation (équation d’Henderson-Hasselbach)
• Acides:
pKa élevé = acide faible => non ionisée à pH = 1 et ionisée à pH =7,4
pKa faible = acide fort
pH = pKa + Log [Forme ionisée]
[Forme non ionisée]
• Bases:
pKa élevé = base forte => ionisée à pH = 1 et non ionisée à pH =7,4
pKa faible = base faible
pH = pKa + Log
K : Coefficient de solubilité dans les lipides
K = coefficient de partage du composé (xénobiotique) entre une phase
aqueuse et une phase organique (octanol ou chloroforme)
Composés % absorbé Kchloroforme
Thiopental 67 100
Aniline 54 26,4
Acétanilide 43 7,6
Acide acétylsalycilique 21 2
Acide barbiturique 5 0,008
Mannitol <2 <0,002
[Forme non ionisée]
[Forme ionisée]
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1) Absorption de composés au niveau de l’estomac chez le rat.
2) Absorption de composés au niveau de l’intestin grêle chez le rat.
Exemple de taux d’absorption en fonction du pH de l’organisme et du pKa du composé
Dénomination pKa Absorption (%)
Acides
5 - sulfosalicylique acétylsalicylique
phénol
Acide fort 3,5 9,9
0 18 50
Bases
p - nitroaniline aniline
éphédrine
1 4,6 9,6
67 53 4
Dénomination pKa Absorption (%)
Acides
5 - sulfosalicylique acétylsalicylique
p - hydroxypropiophénone
Acide fort 3,5 7,8
0 35 55
Bases
acétanilide antipyrine aniline
0,3 1,4 4,6
36 14 6
Autres facteurs influençant l’absorption
Flux sanguin et distribution
A- + H+ AH
Forme Forme
ionisée non ionisée
AH
Mem
bra
ne c
ellu
laire
Flux sanguin de la circulation systémique
Différents organes
AH
Extérieur Intérieur
Distribution
A-Protéine A- + H+
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Autres mécanismes de transport
Diffusion facilitée
Caractéristiques : - Système protéique spécifique = canaux ioniques - changement de conformation pour permettre le passage d’une ou
quelques molécules spécifiques ; - extrêmement rapide ; - capacité de se fermer. - Pas besoin d’énergie - Transport selon le gradient de concentration - Transport saturable et spécifique - Compétition au niveau des sites de fixation sur le transporteur Exemple : GLUT (transporteur de glucose au niveau intestinal)…
Transports actifs : uniport, symport, antiport
Caractéristiques : - système protéique spécifique - Besoin d’énergie - Transport contre un gradient de concentration - Inhibition par des poisons métaboliques - Transport saturable et spécifique - Compétition au niveau des sites de fixation sur le transporteur Exemples : OCT, OATP, transporteurs d’acides aminés…
Autres mécanismes de transport
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Endocytose, (phagocytose, pinocytose)
C’est un mécanisme mineur pour l’absorption des xénobiotiques
Caractéristiques : - Implications de récepteurs spécifiques ou non - Besoin d’énergie - Concerne les cellules phagocytaires des muqueuses Exemples : Particules fibreuses ou non fibreuses
Autres mécanismes de transport
Voie respiratoire
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Appareil respiratoire (4 compartiments)
Voies aériennes supérieures = Région extrathoracique
Zone de conduction
Zone d’échange Région thoracique
Enveloppe (plèvre)
Appareil respiratoire (4 compartiments)
Voies aériennes supérieures = fosses nasales, nasopharynx et carrefour
Courbe de clairance pulmonaire avec sa phase initiale trachéo-bronchique et sa phase lente alvéolaire
Exemples de courbes de clairance muco-ciliaire après inhalation d ’un aérosol radiomarqué. La clairance muco-ciliaire est plus rapide quand le dépôt est proximal
(d’après D Pavia)
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Macrophage alvéolaire libre (p) présentant des inclusions au niveau d’une cloison interalvéolaire et cellule septale vacuolaire (flèche) (x 1100)