La toxicocinétique dans l’évaluation des risques Alain Bousquet-Mélou Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles ECOLE NATIONALE VETERINAIRE T O U L O U S E
La toxicocinétiquedans l’évaluation des risques
Alain Bousquet-Mélou
Département des Sciences Biologiques et Fonctionnelles
ECOLENATIONALEVETERINAIRET O U L O U S E
Les étapes de l’analyse des risques
3. Communication sur le risque
2. Gestion du risque
Identification des dangers
Évaluation de l’expositionCaractérisation du danger
Caractérisation du risque
1. Évaluation des risques
Évaluation qualitative et/ou quantitative de l’exposition
relation dose/réponseTKTK Estimation quantitative de la
fréquence des effets adverses susceptibles de se produire
dans une population
Apports de la toxicocinétique
1. Apports qualitatifs ou semi-quantitatifs• Y-a-t-il exposition?• Le profil d’exposition chez l’espèce expérimentale est-il
représentatif de celui de l’espèce d’intérêt?• Interprétation minimale des données
2. Apports quantitatifs: dosimétrie/modélisation• Relation dose/exposition/effet• Extrapolations interspécifiques• Évaluer ou moduler les facteurs d’incertitude• Estimer une dose de référence en prenant en compte
les différentes sources de variabilité (Monte Carlo)
Apports de la toxicocinétique
Apport de la toxicocinétique à l’évaluation de l’exposition
(au sens pharmacocinétique)
Les principales voies d’exposition aux polluants
Sources d’émission
IngestionInhalation Percutané
IngestionInhalation Percutané
Air Eau Sol Aliment
Ingestion InhalationPercutané
Dose interneExposition
Dose externe
Les paramètres pharmacocinétiques qui contrôlent l’exposition
Introduction_PK/PD
click
click
Intro-8
Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets
Dose externe vs dose interne pour expliquer les effets
DOSE
EFFET EFFET
Une moindre dispersion est attendue dans la relation AUC/effet que dans la relation dose/effet
Dose externe Dose interne
AUC=dose*biodispo/clairance
Intro-9
Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris
Toxicité aiguë des anticancéreux: homme vs. souris
0
2
4
6
8
10
12
14
0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4 0
2
4
6
8
10
12
14
0-1 0.4-0.6 0.6-1.2 2.0-3.0 >4
Rapport des Dose externe Dose interne
Rapport des AUC
Fre
qu
ency
Intro-10
Comment passer de la dose externe à la dose interne:L’approche PK/PD (TK/TD)
Comment passer de la dose externe à la dose interne:L’approche PK/PD (TK/TD)
Intro-11
Dose titration
Doseexterne
RéponseBoite noire
Doseexterne
RéponsePK PD
Plasma concentrationdose interne:AUC
corps cibles
PK/PD
Une relation fondamentale
Dose = Clairance plasmatique x concentration de référence
Biodisponibilité
Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé
Dose de référence (BMD)Dose journalière admissibleDose journalière tolérable Dose sans effet observéDose sans effet nocif observé
PKTKPKTK
PDPD
DL10 =
DL10 - est une variable hybride (PK and PD) et non un paramètre PD
Clairance x EC10
Bioavailability
PD
PK
Détermiation d’une dose de référence 10% (DL10%)
PKPK
De la dose externe à la dose interne ou exposition
Clairance
DosebilitéBiodisponiAUC
Paramètre PKParamètre PK
Variable PKVariable PK
Dose externeDose externe
Dose interneexposition
Dose interneexposition
Intro-15
L’approche PK/PD (TK/TD):un outil d’extrapolation
L’approche PK/PD (TK/TD):un outil d’extrapolation
Intro-16
PK/PD: de l’in vitro à l’in vivo
RéponsePlasmaconcentration
Corps
Medium concentratio
n
Test system
Réponse
In vivo
In vitro
Extrapolation in vitro in vivo
Intro-17
PK/PD: d’une espèce à une autre
RéponsePlasmaconcentration
Espèce1
Plasma concentratio
n
Espèce2Réponse
Modèle animal
Homme
Extrapolation interspécifique
Le fait de reconnaître qu’une dose est une variable PK/PD
donne un outil d’extrapolation interspécifique sous réserve de
faire l’hypothèse que les principaux facteurs de variation
interspécifiques sont PK
• Objectif : Obtenir la même exposition (AUC) chez les 2 espèces pour obtenir les mêmes effets
• Dose = AUC x Cl
AUChomme= AUCrat = =
Dose homme =
Dose rat
Clrat
Dose homme
Clhomme
Clhomme x Dose rat
Clrat
Extrapolation interspécifique
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Dose espèce2 = Dose espèce1 x Cl espèce2
Cl espèce1
• Que faire quand la clairance
de l’homme est inconnue?
• Approche allométrique
Extrapolation de l’animal à l’homme
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Relation allométriqueL
og
par
amet
re
Log PoidsLog y = a + b Log Poidsy = coefficient xPoidsb
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Extrapolation interspécifiqueExtrapolation interspécifique
Dose espèce2 = Dose espèce1 x a.Pb esp.2
a.Pb esp.1
Extrapolation interspécifiqueLa « loi » des surface
• Le métabolisme du xénobiotique est fonction de la surface corporel ou du poids métabolique
• Dosehomme = sf Dosesouris
– sf = (BWhomme/BWsouris)1-b
– b est fixé empiriquement à 0.75
Apport de la TK et de la TD à la sélection des facteurs
d’incertitude
KINETICS DYNAMICSKINETICS DYNAMICS
Différences interspécifiques
Variabilité interindividuelle
Extrapolation d’un groupe d’animaux d’expérience à l’homme
moyen et de l’homme moyen aux sous-groupes de population
potentiellement sensible
10 10
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité
Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) Les facteurs d’incertitude (ou de sécurité) pour fixer une marge de sécuritépour fixer une marge de sécurité
Les facteurs d’incertitude(de variabilité, de sécurité…)
• Valeur par défaut: 100 ou plus
• Doivent refléter:– La variabilité PK & PD au sein des populations
humaines– L’incertitude de l’extrapolation animal/homme (=10)– Incertitude dans les extrapolations liées à la durée
des études (souvent plus courtes que pour l’espace d’inférence)
– Incertitudes liées dans les extrapolations d’une DMENO (LOAEL) à une DSENO (NOAEL)
Les facteurs d’incertitude par défaut:Remplacement par des données expérimentales
• Initiative de l’IPCS en 2001: utilisation des Chemical-specific adjustment factors (CSAF) c’est-à-dire de données expérimentales pour moduler ou remplacer les facteurs par défaut
1. CSAF pour le passage toxicocinétique animal/homme– Données PK
2. CSAF pour le passage toxicodynamique– Données PK/PD ex: animal/homme (ex: EC10animal vs. EC10homme)
3. CSAF pour la variabilité PK chez l’homme– PK de population
4. CSAF pour la variabilité PD chez l’homme– PK/PD de population
Toxicolgy letters 2003 138 151-160
Prediction de la variabilité TK ou TK/TD au sein de la population humaine avec des simulations
Monte Carlo
Modèles probabilistes (stochastiques)
• Prise en compte des différentes sources de variabilité et d’incertitude dans l’estimation de l’exposition
Simulations Monte Carlo
– Modèle déterministe
– Modèle Stochastique
Prend en compte la moyenne ou tout autre simple valeur fixée (point estimate)
Donne une seule valeur possible
Prend en compte la variance des paramètres et les covariances entre paramètres
Donne une étendue de valeurs probables
moyenneCClairanceDose
Les simulations MC permettent d’introduire de la variabilité dans un modèle
Estimation d’une dose par simulation de type Monte Carlo
(valeurs en points fixes remplacées par des distributions
%F
CmoyenneClairanceDose
Dose pour atteindre un certain critère
Log normal distribution:
Uniform distribution:
Distribution des doses
Dose distribution
Distribution des doses
Probabilité d’un effet indésirable (PEI)
• Modèle de régression logistique pour relier l’exposition à la probabilité d’occurrence de l’effet indésirable
Clairance
externeDoseFbfa
e
PEI_
1
1
Dependent variable
Placebo effect
sensitivityIndependent variable
2 parameters: a (placebo effect) & b (slope of the exposure-effect curve)
Peut être prédite par un modèle d’exposition(enquêtes,
surrogates etc)
Peut être prédite par un modèle d’exposition(enquêtes,
surrogates etc)
Variabilité de paramètres physiologiques
• An add-in design to help Excel spreadsheet modelers perform Monte Carlo simulations
• Others features– Search optimal solution (e.g.
dose) by finding the best combination of decision variables for the best possible results
Monte Carlo - Home Page
McNamara et al.Design, development and validation of software for modelling dietary exposure to food chemicals and nutrients
Food additives and contaminants 2003 vol20 ppS8-S26
Analyse de sensibilité
• Consiste à identifier les facteurs (paramètres, entrées) (X) qui interviennent le plus sur la variabilité de la réponse (Y(X)) et si certains facteurs interagissent entre eux.
• Aide au gestionnaire
Analyse de sensibilité
Contribution la plus importante à
la variabilité
Limites de l’approche Monte Carlo:absence de connaissance a priori sur les
distribution PK & PD
• Connaissances d’expert pour générer des distributions considérées comme typiques
Conclusions
• Apports évidents de la TK
• Mauvaise compréhension de certains concepts fait parfois rejeter l’approche
• Extension des concepts aux biomarqueurs (longues expositions)