Page 1
T.C.
S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE
ARAŞTIRMA HASTANESİ
4. İÇ HASTALIKLARI KLİNİK
ŞEFİ: Uzm. Dr. Füsun ERDENEN
TİP 1 VE TİP 2 DİYABETES MELLİTUS HASTALARINDA ANTİKARDİYOLİPİN ANTİKOR SEVİYESİ
VE KAROTİS İNTİMA MEDİA KALINLIĞININ KARŞILAŞTIRILMASI
Dr. Özlem KAR
İç Hastalıkları Uzmanlık Tezi
İSTANBUL 2009
Page 2
i
TEŞEKKÜR
İç Hastalıkları ihtisasımda bizleri evlatları gibi gören, bitip tükenmeyen enerjisi,
meslek aşkı ve çalışkanlığı ile gıpta ile baktığım, meslek hayatım boyunca örnek alacağım
4. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Füsun ERDENEN başta olmak üzere;
İhtisasım sırasında klinik deneyim ve tecrübeleri ile desteğini esirgemeyen 1.
Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Cüneyt MÜDERRİSOĞLU’na, hekimlik mesleğinin
hasta ikna sanatı olduğunu fark etmemi sağlayan 2. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr
Mecdi ERGÜNEY’e, 5. Dahiliye Klinik Şefi Sayın Uzm. Dr. Esma ALTUNOĞLU’na, 3.
Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr. Emin PİŞKİNPAŞA’ ya, 6. Dahiliye Klinik Şefi Uzm. Dr.
Fettah SAMETOĞLU’ na, Sayın Uzm. Dr. Burhan BEDİR’ e,
Hastanemiz fizik koşulları düzeltilebilmesi ve daha kaliteli hizmet verilebilmesi
için uğraşan sayın başhekimimiz Uzm. Dr. Özgür Yiğit’e,
Rotasyonlarım süresince yetişmemde katkıları olan Klinik Mikrobiyoloji ve
Enfeksiyon Hastalıkları Klinik Şefi Uzm. Dr. Muzaffer FİNCANCI, Biyokimya Klinik
Şefi Uzm. Dr. Güvenç GÜVENEN, Yedikule Göğüs Hastalıkları Klinik Şefi Doç. Dr.
Güngör ÇAMSARI, Koşuyolu Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi Doç. Dr. Cevat
KIRMA’ya,
Her türlü sıkımtımda ilk yanına koştuğum ve yardımlarını esirgemeyen 1. Dahiliye
Klinik Şef Yardımcısı Sayın Uzm Dr. Hayri POLAT’a, eğitimime katkıda bulunan ve her
konuda destek olan uzmanlarımız Dr. Muharrem Coşkun, Dr. Bülent ÇAĞLAR, Dr.
Abdullah YÜKSEL, Dr. Hanife USTA, Dr. Savaş TUNA, Dr. Sedat IŞIK, Dr. Gökçen
GÖKCAN ve Dr. Ömür TABAK’a
Nefrologlarımız Dr. Mine BESLER ve Dr. Sinan TRABLUS’a, Hematologlarımız
Dr. Şebnem İZMİR GÜNER ve Dr. Güven ÇETİN’e, Endokrinologlarımız Dr. Nurhan
CANEROĞLU ve Dr. Ayşe KUBAT ÜZÜM’ e Geriatri Uzmanı Dr. Alper DÖVENTAŞ'a
Page 3
ii
Dostum Sayın Dr. Rabia Bilge ÖZGÜL ÖZDEMİR başta olmak üzere asistan
arkadaşlarım; Dr. Muharrem Doğan, Dr.Yasin KOCAÖZ, Dr. Nurettin TUNÇ, Dr. Zeynep
GÜRCAN, Dr. Çiğdem USUL AFŞAR, Dr. Ahmet Ercan TAŞ, Dr. Pınar DEMİR, Dr.
Selçuk ERGEN, Dr. Fahri AKGÜL, Dr. Akif ACAY, Dr. Fatih KUZU, Dr. Ahmet Suat
DEMİR, Dr. Ceren ÇALTI, Dr. Ebru PEKGÜÇ, Dr. İrfan İLTER, Dr. Celal CİVİL, Dr.
Feyza ŞEN’e,
İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesini tercih etmemi sağlayan, TUS dahil
asistanlık dönemim boyunca beni hep destekleyen, nöbetlerimde oğlumuza yokluğumu
aratmayan, tezimde emeği geçen sevgili eşim Hakan KAR’a, doğumu ile beraber hayatıma
neşe katan tatlı gülüşleri ile içimi ısıtan oğlum Mert Ali KAR’a, doktor olmama sebep
olan, verdiğim her türlü kararda bana destek olan, hayatımın her devresinde yanımda
görmekten mutluluk duyduğum anne ve babama çok teşekkür ederim.
Özlem KAR
İSTANBUL 2009
Page 4
iii
İÇİNDEKİLER
TEŞEKKÜR ......................................................................................................................................................İ
İÇİNDEKİLER ..............................................................................................................................................İİİ
KISALTMALAR ...........................................................................................................................................İV
TABLOLAR.....................................................................................................................................................V
GRAFİKLER .................................................................................................................................................Vİ
ÖZET ............................................................................................................................................................ Vİİ
SUMMARY.................................................................................................................................................Vİİİ
1. GİRİŞ VE AMAÇ ........................................................................................................................................ 1
2. GENEL BİLGİLER..................................................................................................................................... 3
2.1. DİABETES MELLİTUS ............................................................................................................................... 3 2.1.1. Tanım............................................................................................................................................... 3
2.1.2. EPİDEMİYOLOJİ ..................................................................................................................................... 3 2.1.3. TANI ..................................................................................................................................................... 4
2.1.4. Diabetes Mellitus Sınıflaması .......................................................................................................... 5 2.1.4.1. Etiyolojik Sınıflama ...................................................................................................................... 6 2.1.4.2. Tip 1 Diabetes Mellitus:................................................................................................................ 6 2.1.4.3. Tip 2 Diabetes Mellitus (NIDDM) ................................................................................................ 7 2.1.4.4. Tip 2 Diabetes Mellitus Klinik Dönemleri: ................................................................................. 12 2.1.4.5. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta İzlem Ölçütleri:................................................................................. 13 2.1.5. Klinik Bulgular :............................................................................................................................ 15 2.1.6. Diabetes Mellitus’ta Tedavi:.......................................................................................................... 16 2.1.7. Diyabetin Komplikasyonları:......................................................................................................... 18 2.1.7.1. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta Endotel Disfonksiyonu:..................................................................... 21 2.2. Antifosfolipid Antikorlar................................................................................................................... 22 2.2.1. Antifosfolipid Antikorların Tanı Yöntemleri................................................................................... 24 2.2.2. Antifosfolipid antikorların oluşum mekanizması:........................................................................... 25
3. MATERYAL VE METOD........................................................................................................................ 27
4. BULGULAR............................................................................................................................................... 29
TARTIŞMA.................................................................................................................................................... 36
SONUÇ ........................................................................................................................................................... 42
KAYNAKÇA.................................................................................................................................................. 43
Page 5
iv
KISALTMALAR
ACA: Anti kardiyolipin antikor
ADA: Amerikan Diyabet Birliği
AFA: Anti fosfolipid antikor
AFL: Antifoslipid
AKŞ: Açlık kan şekeri
BMI: Vücut kitle indeksi
ß2GPI: Beta 2 glikoprotein
CIMT: Karotis intima media kalınlığı
DM: Diabetes Mellitus
DKB: Diastolik kan basıncı
EKG: Elektrokardiyografi
FL: Fosfolipid
GAD: Glutamik asit dekarboksilaz
GLP-1: Glukagon benzeri peptid
GDM: Gestasyonel Diabetes mellitus
GIP: galanin intestinal peptit
ICA: Adacık hücre otoantikorları
IDDM: İnsülin bağımlı diabetes mellitus
IFG: Bozulmuş açlık glikozu
IGT: Bozulmuş glikoz toleransı
LADA: Erişkinin gizli otoimmun diyabeti
MODY: Gencin erişkin tipte başlayan diyabeti
NIDDM: İnsülin bağımlı olmayan diabetes mellitus
NGT: Normal glikoz toleransı
OAD: Oral Antidiabetik
OGTT: Oral Glikoz Tolerans Testi
SKB: Sistolik kan basıncı
SUR: Sülfonülüre Reseptörü
TKŞ: Tokluk kan şekeri
VDRL: Veneryal Disease Research Laboratory
WHO: Dünya Sağlık Örgütü
Page 6
v
TABLOLAR
Tablo 1 : DM tanı kriterleri (ADA 2004)
Tablo 2 : OGTT Endikasyonları
Tablo 3 : Glikoz toleransının sınıflaması
Tablo 4 : Diabetes Mellitus’un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003)
Tablo 5 : Tip 2 Diabetes Mellitus’un Etiyolojik Sınıflandırması
Tablo 6 : İnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği
Tablo 7 : Diyabetin Komplikasyonları
Tablo 8 : Demografik özelliklerine göre grupların dağılımı
Tablo 9 : Olgulara ait klinik veriler
Tablo 10.: Olgulara ait laboratuar parametreleri
Page 7
vi
GRAFİKLER
Grafik 1 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında AKŞ ve TKŞ seviyeleri kıyaslanması
Grafik 2 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında HbA1c seviyeleri kıyaslanması
Grafik 3 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında Mikroalbüminüri seviyeleri kıyaslanması
Grafik 4 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında CIMT seviyeleri kıyaslanması
Page 8
vii
ÖZET
Diyabet hastalarında fibrinolitik aktivite azalması, trombosit
aktivasyonunda gözlenen değişiklikler prokoagulan bir durum oluşumuna yol açar.
Hiperglisemi varlığında bozulan endotelden açığa çıkan fosfolipidler üzerinde
antikardiyolipin antikorların etkisi, bu antikorların diyabetin seyrinde izlenen
mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar ile olan ilişkisi araştırılmaktadır.
Çalışmadaki amacımız Tip 1 ve Tip 2 diyabet hastalarında karotis intima media kalınlığı
(CIMT) ile serum antikardiyolipin antikor (ACA) düzeyleri ve diğer rutin parametrelerle
ilişkisini saptamaktır.
Hastalar iki gruba ayrıldı; Grup 1: Tip 1 DM (n=15) ve Grup 2: Tip 2 DM (n=45).
Serum ACA IgG düzeyleri ELISA yöntemi ile ölçüldü (Trinity Biotech, USA). İstatistiksel
analizde Mann-Whitney U testi kullanıldı.
Diyabet süreleri açısından gruplar benzerdi (p=0,261). ACA düzeylerinde iki grup
arasında anlamlı fark bulunamadı. Spot idrarda mikroalbumin düzeyi ve CIMT, Tip 2 DM
hastalarında istatistiksel olarak yüksek bulundu (sırasıyla p=0,0001, p=0,001).
Antikardiyolipin antikor ile CIMT arasında korelasyon saptanmadı (p=0,258).
İkinci grupta hastalarda yaşın büyük oluşu, hipertansiyon ve metabolik sendrom
sıklığı nedeniyle endotel hasarına bağlı mikroalbuminüri ve CIMT yüksek bulunmuştur.
Diyabetik hastalarda serum ACA ile CIMT ilişkisini daha güçlü kanıt oluşturabilecek
geniş katılımlı prospektif çalışmalara ihtyaç vardır.
Anahtar kelimeler: antikardiyolipin antikor, diyabetes mellitus, karotis intima
media kalınlığı.
Page 9
viii
SUMMARY
Decreases of fibrinolytic activity and thrombocyte activation changes are seen in
diabetic patients which lets to procoagulant state. In presence of hyperglycemia, the role of
anticardiolipin antibodies on phospholipids from the degraded endothelium, and the
relation between these antibodies and microvascular and macrovascular complications in
diabetic survey are investigated. In our study we aimed to see the relation between Carotid
Intima Media Thickness (CIMT) and serum anticardiolipin antibodies (ACA) levels and
other routine parameters in type 1 and type 2 diabetic patients.
Patients were divided into two groups; Group I: Type 1 DM (n=15) and Group II:
Type 2 DM (n=45). Serum levels of ACA IgG were measured by using ELISA (Trinity
Biotech, USA). Mann-Whitney U test was used in statistical analysis.
The groups were similar with respect to duration of diabetes (p=0,261). There was
no significant difference between ACA levels of the two groups. Spot urine microalbumin
levels and CIMT were statistically higher in Group II (p=0,0001, p=0,001 respectively).
No correlation was found between anticardiolipin antibody and CIMT (p=0,258).
Since the patients were elder in the second group and had hypertension and
metabolic syndrome, microalbuminuria and CIMT values were higher in this groupe as
expected because of endothelial dysfunction. Large population -based prospective studies
are neded to provide stronger evidence about the relation of serum ACA and CIMT in
patients with DM.
Keywords: anticardiolipin antibodies, diabetes mellitus, carotid intima media
thickness.
Page 10
1
1. GİRİŞ VE AMAÇ
Diyabet hastalarında hemostatik sistemde önemli değişiklikler olmaktadır. İntrensek
koagulasyon sistemi etkilenmekte fibrinolitik aktivite azalmakta ve trombosit
aktivasyonunda değişiklikler izlenmektedir (1). Diyabetes mellitusta prokoagulan bir
durum oluşmaktadır (2).
Hemostatik sistemdeki bu değişikliklerin diyabetes melitusta izlenen mikrovasküler
ve özellikle makrovasküler komplikasyonlarla ilişkili olduğu ifade edilmiştir (3). Diyabetik
mikroanjiyopatide endotelyal hücre disfonksiyonu ve vasküler hasar izlenir (4).
Yetersiz glisemik kontrol makrovasküler komplikasyonlar için artmış bir risk
faktörüdür (5). Genetik, yaş, hipertansiyon, hiperlipidemi, sigara, obezite, düşük fiziksel
aktivite ve stres diyabet komplikasyonlarını arttıran önemli faktörlerdir.
Otoantikorlar endotelyal hücre yüzeyinde antijenlerle etkileşip mevcut olan vasküler
hasarlanmayı arttırırlar. Antifosfolipid antikorlar hücre membranındaki fosfolipidleri ve
fosfolipid bağlayan proteinleri hedef alırlar (6).
Antifosfolipid antikor ailesinin bir üyesi olan antikardiyolipin antikorlar koagulasyon
kaskadını ve trombosit fonksiyonlarını etkiler (7). Antikardiyolipin antikorlar trombosit
agregasyonunu arttırır, prostasiklin aktivasyonunu ve fibrinolizisi inhibe ederek trombüs
eğilimini arttırır (8).
Tip 1 ve Tip 2 diyabeti olan hastaların antikardiyolipin antikor seviyelerinin yüksek
olduğu daha önce yapılan çalışmalarda gösterilmiştir. Yine yapılan çalışmalarda
antikardiyolipin antikorlarla yaş, diyabet yılı, kan basıncı, üre, kreatinin, total kolestrol,
trigliserid, HDL, LDL, HbA1c, mikroalbüminüri düzeyleri arasındaki ilişki araştırılmıştır
(9).
Bu çalışma TİP 1 ve TİP 2 diyabetes mellitus hastalarında antikardiyolipin antikor
seviyelerini diyabette görülen makrovaküler komplikasyonların erken tespitinde kullanılan
Page 11
2
karotis intima media kalınlığı, mikrovasküler komplikasyonların belirteci mikroalbüminüri
ve diğer parametrelerin ilişkili olup olmadığını göstermeyi amaçlamaktadır.
Page 12
3
2. GENEL BİLGİLER
2.1. Diabetes Mellitus
2.1.1. Tanım
Diabetes mellitus, insülin sekresyonu, insülinin etkisi veya her ikisindeki
bozukluklardan kaynaklanan, özellikle hiperglisemi ile karakterize, karbonhidrat, lipid ve
protein metabolizmasi bozuklukları ve hızlanmış aterosklerozla birlikte mikrovasküler ve
makrovasküler komplikasyonlarla seyreden kronik, metabolik bir hastalıktır.
Diabetes mellitus klinik olarak polidipsi, poliüri, polifaji ve kilo kaybı gibi klinik
belirtiler ile ortaya çıkar. Kimi zaman da retinopati, nöropati, nefropati gibi
komplikasyonları ile karşımıza gelir (10). Ayrıca emosyonel ve sosyal açıdan hastada
belirgin psikososyal sorunlara yol açar.
2.1.2. Epidemiyoloji
Diabetes mellitusun tanınması, tedavi programlarının belirlenmesi, erken dönemde
tanı konulabilmesi ve bu konuda toplumsal sağlık politikalarının oluşturulabilmesi için
hastalığın epidemiyolojik özelliklerinin bilinmesi şarttır.
Diyabet sinsi seyirli bir hastalık olduğundan prevalansının saptanması da güçlük
yaratmaktadır. Hemen hemen tüm toplumlarda görülmesine karşın diyabet prevalansı ırka
bağlı olarak anlamlı farklılıklar göstermektedir. Papua Yeni Gine’deki kabilelerde,
Eskimolar arasında veya Çin’de % 1 olan prevalans, Avustralya yerlilerinde,
Naurulularda veya Arizona’daki Pima Kızılderililerinde %20-45’e kadar çıkabilmektedir
(20). Bugün yeryüzünde diyabet prevalansı en yüksek topluluk Pima yerlileridir. Aksine,
Alaska yöresi Eskimolarında prevalans oldukça düşüktür. Hastalık ilk yıllarda genellikle
asemptomatik seyrettiğinden, gelişmiş ülkelerde bile diyabetiklerin bilinmeyen
diyabetlilere oranı 2/1’dir. Dünya Sağlık Örgütü (WHO, World Health
Organization)’nün yaptığı çalışmalara göre 100 milyon civarındaki diyabetli sayısının
Page 13
4
önümüzdeki on yılın sonunda 200 milyona ve 21. yüzyılın başlarında da 300 milyona
ulaşması beklenmektedir (11).
Amerika’da 20-74 yaş grubunda toplumda diyabet prevalansı %6,6 bulunmuş ve
bilinmeyen diyabet olgularının oranının %50 civarında olduğu bildirilmiştir (12).
Ülkemizde ise 1997-1998 yıllarında yapılan Türkiye Diyabet Epidemiyoloji çalışması
(TURDEP)’na göre 20-80 yaş grubunda diyabet sıklığı %7,2 olarak bulunmuştur (13).
Tip 2 diabetes mellitus genel olarak orta yaş grubunun ve yaşlıların hastalığıdır. Ancak,
son yıllarda genç erişkin ve adolesan yaş gruplarında da sıklığı artmaktadır (14).
2.1.3. Tanı
Amerikan Diyabet Birliği’ne (ADA) göre diyabet tanısı, açlık kan şekerinin venöz
plazmada ardışık en az iki ölçümde 126 mg/dl veya üzerinde olması ile konur. Ayrıca
günün herhangi bir saatinde açlık ve tokluk durumuna bakılmaksızın venöz plazmada
ölçülen kan şekerinin 200 mg/dl’nın üzerinde olması ve buna polidipsi, poliüri, polifaji,
kilo kaybı gibi diyabet semptomlarının eşlik etmesi de tanı koymak için yeterlidir (15)
(Tablo 1).
Tablo 1. DM tanı kriterleri (ADA 2004)
Normal Bozulmuş Açlık Glikozu (IFG)
Bozulmuş Glikoz Toleransı (IGT)
Diabetes Mellitus
Açlık plazma Glikozu
< 100 mg/dl 100 – 125 mg/dl ≥ 126 mg/dl
Postprandial 2.saatte
Plazma glikozu < 140 mg/dl 140 – 199 mg/dl
≥ 200 mg/dl veya
DM bulguları ile beraber herhangi bir zamanda alınan kan şekeri >
199 mg/dl olması
2.1.3.1. Bozulmuş Glikoz Toleransı (IGT) ve Bozulmuş Açlık Glikozu (IFG)
IGT ve IFG terimleri normal glikoz dengesi ile diyabet arasındaki evreleri
açıklamaktadır. IFG açlık glikoz seviyeleri >100 mg/dl, fakat <126 mg/dl olan hastaları;
IGT ise oral glikoz tolerans testi (OGTT) sonrası 2. saat plazma glikozu >140 mg/dl ve
Page 14
5
<200 olan hastaları içermektedir. IGT’li kişilerde standart OGTT’ nde verilen glikoz
sonrası hiperglisemi gelişir (16).
Tablo2 : OGTT Endikasyonları
Tablo 3 : Glikoz toleransının sınıflaması
Açlık plazma glikozu
< 100 mg/dl (5.6 mmol/l)……………...Normal glisemi
100-125 mg/dl (5.6-6.9 mmol/l)………Bozulmuş açlık glikozu (IFG)
≥126 mg/dl (7.0 mmol/l)………………Diabetes mellitus
OGTT’ de 2. saat plazma glikozu
< 140 mg/dl (7.8 mmol/l)……………...Normal glisemi
140-199 mg/dl (7.8-11.1 mmol/l)……..Bozulmuş glikoz toleransı (IGT)
≥200 mg/dl (11.1 mmol/l)…………… .Diabetes mellitus
2.1.4. Diabetes Mellitus Sınıflaması
WHO, 1985 yılında diyabet hastalığını insüline bağımlı diyabet (IDDM) ve insüline
bağımlı olmayan diyabet (NIDDM) olarak ayırmış ve klinik bir sınıflama yapmıştır.
Ancak bu sınıflamanın sınırlayıcı yönleri söz konusuydu çünkü diyabet heterojen bir
• Ailede DM hikayesi
• Obezite
• Tarama testlerinde açlık kan şekerlerinin 100 mg/dl ‘nin üzerinde olması
• İzah edilemeyen retinopati, erken ateroskleroz, hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi, koroner arter hastalığı,
periferik arter hastalığı, serebrovasküler hastalık ve özellikle bu patolojilere 50 yaşın altında rastlanması
halinde
• Açlık kan şekeri normalken glukozüri olması
• Yüksek bir postprandial kan şekeri varlığı
• Anemnezde spontan abortus, prematüre doğum, ölü doğum, neonatal ölüm, büyük bebek ( doğum ağırlığı 4
kg’ın üzerinde ), hidramnios veya toksemi olan kadında hamilelikte
• Gestasyonel diyabetin araştırılması amacıyla
• MODY tipi diyabetli kişi bulunan ailelerde
• Operasyon, stres, travma, infarktüs, steroid kullanımı veya gebelik esnasında hiperglisemi veya glukozüri
saptanan olgularda
• Reaktif hipoglisemiyi düşündürecek semptomlar varlığında
Page 15
6
hastalıktır; iki sınıf arasında ve kendi içlerinde etiyolojik ve fenotipik farklılıklar söz
konusudur.
1998 yılında ADA etiyolojik bir sınıflama yaparak (tablo 5) Tip 1 ve Tip 2
diyabet sınıflamasını önermiştir (17).
2.1.4.1. Etiyolojik Sınıflama
Tablo 4 : Diabetes Mellitus’un Etyolojik Sınıflaması (ADA 2003)
1. Tip 1 diyabet (Genelde mutlak insülin eksikliğine sebep olan β-hücre yıkımı vardır.) a. İmmün aracılıklı b. İdyopatik 2. Tip 2 Diyabet ( İnsülin direnci zemininde ilerleyici insülin sekresyon defekti ile karakterizedir.)
Diğer spesifik diyabet tipleri; a. Beta hücre fonksiyonunda genetik defektler - MODY 3 ( kromozom 12, HNF-1 a ), MODY 2 ( kromozom 7, glukokinaz ), - MODY 1 ( kromozom 20, HNF-4 a ), Mitokondrial DNA, Diğerleri b. İnsülin etkisinde genetik defektler * Tip A insülin rezistansı, leprechaunism, Rabson- Mendenhall Sendromu, Lipoatrofik diyabet, diğerleri
c. Ekzokrin pankreas hastalıkları * Pankreatit, travma/pankreatektomi, neoplazi, kistik fibrozis, hemokromatozis, fibrokalkülöz
pankreatopati, diğerleri
d. Endokrinopatiler * Akromegali, Cushing sendromu, glukagonoma, feokromositoma, hipertiroidizm, somatostatinoma,
aldosteronoma, diğerleri
e. İlaç ya da kimyasal ajanlar * Vakor, pentamidin, nikotinik asit, glukokortikoidler, tiroid hormonu, diazoksit, beta-adrenerjik
agonistler, tiazidler, dilantin, alfa-interferon, diğerleri
f. İnfeksyonlar * Konjenital rubella, CMV, diğerleri
g. İmmün aracılıklı nadir görülen diyabet formları * Stiff-man sendromu, anti-insülin reseptör antikorları, diğerleri
h. Diyabetle birlikte olan diğer genetik sendromlar * Down sendromu, Klinefelter sendromu, Turner sendromu, Wolfram sendromu, Friedreich ataksisi,
Huntington koresi, Laurence-moon-biedl sendromu, myotonik distrofi, porfiri, Prader – willi sendromu,
diğerleri
3. Gestasyonel diyabetes mellitus
2.1.4.2. Tip 1 Diabetes Mellitus:
Diyabetik hastaların %10-20’sini oluşturan Tip 1 Diabetes Mellitus, pankreas beta
hücresinin selektif ve ilerleyici harabiyetine bağlı tüm diyabet hastalarını kapsamaktadır.
Tip 1 Diabetes Mellitus’un etyolojisinde genetik eğilim ve çevresel faktörler sorumlu
Page 16
7
tutulmaktadır. Hastalık genellikle çocukluk ve adolesan yaşta başlamaktadır. Vakaların
çoğunluğu tanı anında 30 yaşın altında bulunmaktadır.
Tip 1 Diabetes Mellitus’un otoimmün tipinde pankreas beta hücresinin çeşitli
komponentlerine karşı otoantikorlar bulunmaktadır: Adacık hücresi otoantikorları (islet cell
antibody, ICA), glutamik asit dekarboksilaz (GAD) antikorları, insülin antikorları, tirozin
fosfataz, 38 K ve 52 karboksipeptdaz H (K-CPH) antikorları gibi. Bunlar hastaların büyük
bir kısmında tanı anında tespit edilirler ve pankreasın harabiyetiyle birlikte ortadan
kaybolurlar.
İmmün kaynaklı Tip 1 Diabetes Mellitus hastaları sıklıkla ilk belirti olarak
ketoasidozla başvururlar, diğerlerinde ise enfeksiyon veya diğer stres durumlarında ciddi
hiperglisemi ve/veya ketoasidoza dönüşebilen orta derecede açlık hiperglisemisi vardır
(18). İdyopatik Diabetes Mellitusta otoimmün beta hücre harabiyeti ve immünolojik
bulgular görülmez. İnsülin düzeyleri düşüktür ve insülin direnci yoktur (19). Bu diyabet
formu kuvvetli kalıtımsaldır. Hastalar epizodik ketoasidoz atakları ve ataklar arasında
çeşitli derecelerde insülin eksikliği gösterirler (20).
Tip 1 Diabetes Mellitus, genellikle hızlı gelişir. Bazı hastalarda ise yıllar süren yavaş
bir gelişim gösterebilir. Böyle hastalar Tip 2 Diabetes Mellitus gibi seyreder. Yıllar içinde
insülin eksikliği yavaş yavaş artarak oral anti diyabetiklere cevap vermez bir hale gelir.
Böyle vakalar yavaş seyirli bir otoimmünite gösterebilir (latent autoimune diabetes in
adults, LADA veya slow onset diabetes in adults, SODA).
2.1.4.3. Tip 2 Diabetes Mellitus (NIDDM)
Tip 2 diyabet gerek yaygınlığı gerekse neden olduğu akut ve kronik
komplikasyonlardan dolayı günümüzde hala en önemli mortalite ve morbidite
nedenlerinden biridir. Tip 2 diyabetliler, tüm diyabetiklerin ortalama %85’ini
oluşturmaktadır (21). Uzun sürebilen asemptomatik bir dönem çoğunlukla mevcuttur.
Yakınmalar genellikle 45 yaş civarında başlar. İlk tanı konulduğunda kronik
komplikasyonlar çoğu zaman vardır (22).
Diyabetik hiperglisemi patogenezinde 3 önemli faktör rol oynar: Beta hücre insülin
salgısının bozulması, insülin direnci, karaciğerde glikoz üretiminin artması.
Page 17
8
Tip 2 Diabetes Mellitus’un Etiyolojik Sınıflandırması
Tablo 5 : Tip 2 Diabetes Mellitus’un Etiyolojik Sınıflandırması
A- İnsülinin Etkisine Göre 1- Glikoz klirensinde intrasellüler defektler
2- İnsülin reseptör fonksiyonunda bozukluklar
a) İnsülin reseptör antikorları
b) İnsülin reseptör mutasyonu (kromozom 19 p)
3- İnsülin yapısında bozukluk
a) İnsülin gen mutasyonu (kromozom 11 p)
b) Proinsülinin insüline dönüşümünde bozukluk
4- İyatrojenik
a) Glikokortikoidler
b) Büyüme hormonu
c) Nikotinik asit
d) Diğerleri
B- İnsülin Sekresyonuna Göre 1- Sinyal defekti: Glikokinaz mutasyonu (kromozom 7 p)
2- Beta hücre kitlesinin yıkımı
a. Otoimmun beta hücre yıkımı
b. Pankreatit
c. Diğer sebepler
C- Bilinmeyen Patogenez Malnütrisyon, DM Kistik fibrozis, Talasemi, Hemakromatozis
D- SınıflandırılamayanIar: İnsülin sekresyon ve etkisinde bilinmeyen nedenlerle azalma
Tip 2 Diabetes Mellitus Patogenezi
Tip 2 diyabet patogenezinde beta hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve
hepatik glikoz üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk rol oynar. Primer defekt
olarak insülin direnci ve/veya insülin eksikliği ön plandadır (22).
Tip 2 diyabette primer patolojinin beta hücre fonksiyon bozukluğu veya insülin
direnci olmasında yaş, etnik farklılıklar, obezite ve diyabetin heterojenitesinin kısmen de
olsa belirleyici olduğu ileri sürülmektedir (23). Hem insülin direnci hem de bozulmuş
insülin sekresyonu Tip 2 diyabetin patogenezinde genetik olarak kontrol edilen faktörler
olup bunlardan hangisinin primer ağırlıkta rol oynadığı henüz açık değildir. Aile öyküsü
hemen hepsinde olmasına karşın hastalık henüz tek bir genetik zemine oturtulamamıştır.
Yine de Tip 2 diyabetin çoğu formları genetik yüklülük ile ilişkilidir.
Page 18
9
Son yıllarda bunlara eklenen dördüncü bir görüş, primer defektin hiperinsülinemi
olduğu ve insülin direncinin hiperinsülinemiye bağlı olarak oluştuğu hipotezidir.
Hiperinsülineminin nonoksidatif glikoz kullanımını veya glikojen sentezini bozarak tıpkı
Tip 2 diyabette olduğu gibi insülin direncine yol açabileceği ileri sürülmektedir (24).
Beta Hücre Fonksiyon Bozukluğu
Açlık glikoz düzeyi 80 mg/dl’den 140 mg/dl’ye yükseldiğinde insülin düzeyi 2-2,5
kat artar. Açlık glikoz düzeyi 140 mg/dl yi geçtiğinde ise beta hücresi daha fazla insülin
salgılayamaz. Sonuçta açlık hiperglisemisi arttıkça insülin salgısı da kademeli olarak
azalmaya başlar. İnsülin salgısındaki bu azalmaya karşılık hepatik glikoz üretimi artmaya
başlar ve açlık glisemisinin yükselmesine katkıda bulunur. 250-300 mg/dl arasindaki
açlık glisemi düzeyinde ise insülin salgısı ciddi olarak azalır (22).
İnsülin salgılanmasında bozukluğa yol açan etiyolojik faktörler:
(a). İnsülin Salgısında Kantitatif Bozukluklar
Preklinik dönemde varolan insülin direnci, normale göre daha fazla insülin
salgılanarak aşılmaya çalışılır normal glikoz toleransı ancak bu şekilde sürdürülebilir (22).
(b). İnsülin Salgısında Kalitatif Bozukluklar
- Birinci Faz İnsülin Salgısında Bozulma
İntravenöz glikoz verilmesini izleyen ilk 10 dakikada insülin salgısında hızlı artış
olur ve 2-4 dakika arasında bu artış pik yapar. 6. dakikadan itibaren hızını kaybeder.
Birinci faz insülin salgısının kaybolması ile glukagonun hepatik glikoneogenezi arttırıcı
etkisi belirginleşir (22).
- Pulsatil İnsülin Salgılanmasında Bozukluk
Normalde her 5-15 dakikada bir periyodik olarak salgılanan insülin hedef dokularda
insülin reseptörlerinin down regülasyonunu önleyerek insülin sensitivitesinin normal
sınırlarda kalmasını sağlar. Pulsatil olmayan sürekli insülin salgılanması ise reseptörlerde
down regülasyona yol açarak insülin direncine sebep olur. Tip 2 diyabetli ve obez
hastalarda bu defektler kilo verilmesi ve metabolik kontrol ile büyük oranda düzelmekle
beraber tamamen normalleşmez (22).
Page 19
10
(c) Proinsülin Salgılanmasında Anomaliler
Proinsülin insülinin ancak %5’i kadar biyolojik aktiviteye sahip olup insülin
immünoreaktivitesinin normal bireylerde %2-4’ünü, Tip 2 diyabette ise %8- 10’unu
oluşturur. Proinsülinin %70’ini 32-33 split (kırılmış) proinsülin oluşturur. Proinsülin ve
kırılmış proinsülinlerin klirensi yavaş olduğundan ve de ölçümde kullanılan RIA
(RadioİmmunAssay) yöntemleri insülinin yanında proinsülini de (sağlam ve kırılmış)
ölçtüğünden insülin düzeyleri olduğundan yüksek çıkar.
İnsülin direnci ve kronik hiperglisemi, beta hücrelerinin sürekli uyarılması ile
proinsülin sentezini artırarak 32 ve 33. aminoasitler arasından kırılmış proinsülin/insülin
oranının artmasına neden olur. Tip 2 Diabetes mellitusta açlık total immünoreaktif insülin
artışı ortaya çıkar bu da normal insülin düzeyleri üzerine eklenmiş olan artmış proinsülin
düzeyi sonucu olarak hiperinsülinemiyi gösterir. Ancak bu hiperinsülinemi gerçek
olmayıp, artmış proinsülin/insülin göz önüne alındığında aslında insülopeni söz
konusudur (22). Yakın zamanda yapılmış bir çalışmada açlık parçalanmamış proinsülin
düzeyinin ilerlemiş beta hücre disfonksiyonunun ve insülin direncinin oldukça spesifik
bir belirteci olduğu bildirilmiştir (25).
(d) Düşük Doğum Ağırlığı (Thrity-İdareli Fenotip Hipotezi)
Sadece beta hücre yetmezliği olan bireylerin Tip 2 diyabete yakalanacağını öne
süren bir hipotez olmakla birlikte son yıllarda yapılan çalışmalar düşük doğum ağırlığı ile
erişkin yaşta ortaya çıkan bozulmuş glikoz toleransı ve Tip 2 diyabet arasında da böyle
bir bağlantının olabileceğini göstermektedir. İn-utero malnütrisyon sonucunda glikozu
idareli kullanmak için karaciğer ve pankreas gibi daha az hayati organların daha az
beslenmesine yol açar (22).
(e) Glikoz Toksisitesi
Hipergliseminin beta hücreleri üzerine olan olumsuz etkisine glikoz toksisitesi adı
verilmektedir. Hiperglisemi hem beta hücresi üzerine etki ederek insülin salgılanmasını
baskılar hem de periferik dokularda insülin kullanılmasını azaltır. Ayrıca yüksek glikoza
sürekli maruz kalan beta hücresinde insülin gen transkripsiyonunun bozulduğu; bunun da
insülin sentezini ve sekresyonunu azalttığı gösterilmiştir (22).
Page 20
11
(f) Amilin (Adacık Amiloid Polipeptid, IAPP)
Beta hücrelerindeki insülin salgı granüllerinde insülin ile birlikte üretilip beraberce
salgılanan bir hormondur. Normalde akut hiperglisemi sırasında veya diğer uyaranlara
karşı insülin ile birlikte salgılanır. Kanda insülinden çok düşük seviyede bulunmaktadır
(insülinin 1:10-50 oranında). Obez, glikoz intoleransı olan bireylerde, Tip 2 diyabetli
bireylerin glikoz intoleransı bulunan birinci derece yakınlarında yüksek bulunmuştur.
Amilinin hücre dışında beta hücresine bitişik olarak birikmeye başlayarak besinlerin
plazmadan beta hücresine girişini engellediği ve sonuçta beta hücresinin ölümüne yol
açtığı ileri sürülmektedir (22).
(g) Calcitonin Gene Related Peptid, CGRP
Amilin ile moleküler olarak %46 oranında benzemektedir. Ancak hayvan
deneylerinde intravenöz olarak verildiğinde insülin salgılanması üzerine herhangi bir etkisi
görülmemiştir (22).
(ğ) İnkretinler (GLP-1, GIP, Galanin)
Oral glikoz verildiğinde insülin sekresyonunun artmasına neden olan faktörlerdir.
Glukagon like peptide 1 (GLP-1) ince barsakta sentezlenen potent insülin salgılatıcısıdır.
Besin maddeleri ile uyarılarak beta hücresi üzerinde spesifik reseptörüne bağlanır ve
insülin salgılanmasına yol açar. Tip 2 Diabetes mellitusta GLP-1’e karşı beta hücre
rezistansı bulunmuştur. Güçlü bir insülin salgılatıcısı olan gastrik inhibitör polipeptid
(GIP) farmakolojik dozda verildiğinde post prandiyal insülin salgılanması üzerine
herhangi bir etkisi görülmemiştir. Nöral uyaranlara bağlı olarak pankreastaki sempatik
sinir uçlarından salgılanan galaninin yapılan hayvan deneylerinde bazal ve öğün sonrası
insülin salgısını inhibe ettiği gösterilmiştir. İnsan galanininin ise insülin salgısı üzerine bir
etkisi gözlenmemiştir (22).
(h) Lipotoksisite
Bozulmuş glikoz toleransından Tip 2 diyabete geçişte beta hücre fonksiyonlarında
azalmayı açıklamak için glikotoksisite gibi lipotoksisite kavramı üzerinde de
durulmaktadır. Yüksek düzeyde serbest yağ asitlerine maruz kalma sonucunda beta
hücresinde trigliserid birikerek apopitozise yol açmaktadır. Yağ asitleri aynı zamanda
proinsülinin insüline çevrilmesinde rol alan enzimlerin posttranslasyonel işlemini de
Page 21
12
azaltmaktadır (22).
(ı) İnsülin Salgılanması Bozukluğunda Genetik Nedenler
Glikozun beta hücresi tarafından tanınmasında, insülin sentezi ve
salgılanmasında rol oynayan spesifik proteinlerdeki mutasyonlar beta hücre
disfonksiyonundan sorumlu tutulmaktadır. Glikokinaz geninde çeşitli defektlerin
görüldüğü MODY tipi diyabette olduğu gibi. Bu mutasyonlar oldukça nadir olup Tip
2 diyabetlilerin %1-2’sini oluşturmaktadır (22).
(i) Hepatik Glikoz Üretiminde Artış
Diabetes mellitus patogenezinde üçüncü ana metabolik bozukluktur.
Karaciğerde glikoz yapımı glikojenoliz veya glikoneogenez yoluyladır.
Hepatik glikoneogenezdeki artışın nedeni henüz kesin olarak bilinmemekle birlikte
hiperglukagonemi ve laktat, alanin ve gliserol gibi glikoneojenik prekürsörlerin artışı söz
konusudur. Sonuçta açlık hiperglisemisine neden olur. Hatta açlık hiperglisemisinin
tamamının karaciğer glikoz yapımındaki artışa bağlı olduğu kabul edilmektedir. Hepatik
glikoneogenez artışının diyabetiklerde primer defekt olduğunu gösteren pek az bulgu
vardır. Bu faktörün sekonder olay olduğu ancak glikoz toksisitesini daha da artırdığı
düşünülmektedir (22).
2.1.4.4. Tip 2 Diabetes Mellitus Klinik Dönemleri:
Tip 2 diyabette klinik dönemler bozulmuş açlık glikozu (IFG), bozulmuş glikoz
toleransı (IGT), Tip 2 Diabetes Mellitus olarak özetlenebilir. Açlık plazma glikoz düzeyi
110–126 mg/dl arasında olmasına rağmen OGTT ile 2. saat plazma glikoz düzeyi 140
mg/dl’nin altında bulunan hastalarda açlık glisemi homeostazisinin bozukluğu söz
konusudur. Ancak bu durum diyabet tanısı için yeterli değildir.
Bu grup hastalar açlık glisemi yüksekliği olarak sınıflandırılır ve genellikle IGT
şekline dönüşür. Bu hastaların bazılarında ise OGTT’de 2. saat plazma glikoz düzeyi 140–
200 mg/dl arasındadır ve glikoz tolerans bozukluğu söz konusudur ancak klinik diyabet
henüz ortaya çıkmamıştır. Yapılan çeşitli çalışmalarda, bozulmuş glikoz toleransı olan
hastalarda diyabetin kardiyovasküler komplikasyonlarının görülme riskinin %26, 10 yıl
içinde diyabet gelişme riskinin ise %30 civarında olduğu gösterilmiştir. Bu dönemin de
Page 22
13
tanıdan önce yaklaşık 2–12 yıl önce oluştuğu ileri sürülmektedir.
Tip 2 diyabetlilerde ise açlık hiperglisemisi ve postprandial glisemide artış
karakteristiktir. Bu duruma hepatik glikoz üretiminin baskılanamaması ve periferik
kullanımın azalması neden olmaktadır. Daha sonraki dönemlerde insülin direncinin artışı
ve beta hücre fonksiyonundaki azalmaya bağlı olarak diyabetin tüm semptom ve kinik
bulguları ortaya çıkmakta, çevresel faktörlerin etkisi ile de hiperglisemi ağırlaşmaktadır.
Faz 1 adını alan bu dönemde yaşam tarzı değişiklikleri (kilo kaybı, beslenme planı,
egzersiz vb.) ve bazı oral ilaçlar uygulanarak glisemik kontrol elde edilmeye çalışılmakta,
daha sonraki faz 2 döneminde glisemik kontrol sağlanması çeşitli oral ilaç
kombinasyonları ile mümkün olabilmektedir. Son dönemde ise beta hücre fonksiyonlarının
progresif azalması nedeniyle insülin replasman tedavisine gerek duyulur (24).
2.1.4.5. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta İzlem Ölçütleri:
Diyabet klinik semptomlarının başladığı insülin rezistansı ile birlikte açlık plazma
glikozunun 126 mg/dl’nin üzerinde veya 75 g glikoz ile ilk iki saat içinde plazma
glikozunun 200 mg/dl’nin üzerine çıktığı günden itibaren henüz beta hücre uyaranlarına
veya insüline gereksinim duyulmadan, glisemi ayarının diyet ve egzersizle sağlanabildiği
zamana kadar geçen süreç Tip 2 diyabette erken klinik dönem olarak kabul edilir. Uzun
süre sonra beta hücre yedeği tükenebilir ve hasta insüline bağımlı hale gelir. Buna geç
klinik dönem denir. Kesin tanı klinik semptomların olması, metabolik ve insülin
rezistansının varlığını araştıran tetkiklerle konur (25).
İlk Vizit
a) Ayrıntılı anamnez, hastanın özgeçmişinin, soygeçmişinin ve soyağacının incelenmesi
b) Fizik muayene
1. Sistemik muayene, boy ve vücut ağırlığının ölçülmesi
2. Oftalmolojik muayene
3. Nörolojik muayene
4. Diş ve periodontal hastalık yönünden inceleme
Page 23
14
5. Cilt ve ayak muayenesi
c) Laboratuar incelemeleri
1. Açlık, tokluk plazma glikoz düzeyi
2. HbA1C
3. İdrar analizi ve gerekiyorsa idrar kültürü
4. Açlık lipid profili
5. Serum kreatinin, kan üre nitrojeni (BUN)
6. Mikroalbuminüri ve glomerül filtrasyon hızı (GFR) tayini
7. EKG
Sürekli İzlem
a) Vizit sıklığı 2–3 ayda bir, insülin kullanıyorsa her ay bir kez
b) Fizik muayene yılda bir kez sistemik, her yıl oftalmolojik muayene
c) Laboratuar incelemeleri
1. Açlık ve postprandiyal glisemi (her vizitte görülmek üzere ve haftanın bir günü en az
günde 4 kez hasta tarafından ölçülüp izlem defterine kaydedilmiş olmalıdır)
2. İdrar analizi (her vizit)
3. HbA1c (3 ayda bir)
4. Mikroalbuminüri (başlangıç mikroalbuminüri varsa her 6 ayda bir, yoksa yılda bir
kez)
5. Serum kreatinin, BUN, GFR (her yıl, sürekli proteinüri saptandıktan sonra 3 ayda bir)
6. EKG (yılda bir kez)
7. Lipid profili (yılda 1 kez, hiperlipidemisi olan ve ilaç tedavisi verilenlerde 2-3 kez)
Page 24
15
2.1.5. Klinik Bulgular :
Tip 2 diyabetin başlangıcı yavaş ve sinsidir. Bu nedenle hastaya kan şekerinin belli
bir değeri geçmesinden sonra ortaya çıkan belirtilerle başvurur ya da akut veya kronik
komplikasyonlar başvuru nedeni olur. Diyabetik ketoasidoz tablosu ile başvurma Tip 1
diyabette daha sık olmasına karşın daha az olmakla birlikte Tip 2 diyabet hastalarında da
görülebilir. Ailede diyabet öyküsü çoğunlukla vardır. Çoğunlukla ortaya çıkış yaşı kırkın
üzerindedir. Ancak daha erken yaşlarda ortaya çıkan erişkin diyabet tipleri de vardır (26).
Klinik belirtiler insülin eksikliği veya etkisizliğine ya da glukagonun rölatif
fazlalığına bağlı olarak gelişir. Glukagonun insüline olan molar oranının yükselmesi, her
iki hormonun plazma düzeyleri düşük bile olsa metabolik dekompansasyona yol açar.
Bunun sonucunda lipoliz kontrolü kaybolur ve hiperglisemi gelişir (27).
Hiperglisemiye bağlı olarak ortaya çıkan belirtiler çoğunlukla hastaların doktora
başvurmasına neden olan belirtilerdir. Poliüri, plazma glikoz değerinin 170 mg/dl’nin
üzerine çıkması sonucunda, plazma glikozunun idrar geçmesi ile oluşan ozmotik diüreze
bağlı olarak gelişir. Özellikle noktüri sayısında artış ile hastanın ve doktorun diyabetten
şüphelenmesine yol açar. Polidipsi, poliüri nedeniyle oluşan hiperozmolariteye bağlıdır.
Bulanık görme, hiperozmolar sıvının lensi etkilemesi ve retina fonksiyonlarının
bozulmasına bağlıdır.
Parestezi, kronik hiperglisemiye bağlı nörotoksisite ile duyu sinirlerinin geçici
disfonksiyonu ile oluşur ve normoglisemi sağlanmasıyla düzelir. Ortostatik hipotansiyon
ve taşikardi, hastalığın başlangıcında ve uzun süre tedavisiz veya kontrolsüz kalınan
durumlarda dehidratasyon ve hipovolemiye; ilerlemiş evrelerde ise otonomik nöropatiye
bağlı olarak gelişir. Halsizlik, ortostatik hipotansiyon ve hipopotasemi nedeniyle oluşur.
Şuur bulanıklığı, dehidratasyon sonucunda hiperosmolarite gelişince ve özellikle plazma
osmolaritesinin 330 mOsm/L’i geçtiği durumlarda oluşur. Kilo kaybı, iştahın iyi olması ve
polifajiye rağmen görülür; dehidratasyon ve glikozun yeterince kullanılamaması
sonucunda başlangıçta karaciğerden glikojen, adipöz dokudan ise trigliserid kaybı
sonucunda oluşur.
Anoreksi ve kusma, tedavinin yapılmadığı veya metabolik kontrolü bozan
koşullarda, diyabetik ketoasidoz geliştiği durumlarda, lipoliz kontrolsüz hale gelince
ortaya çıkan keton cisimciklerinin dolaşımda artmasına bağlı olarak görülür. Bu durumda
Page 25
16
nefeste aseton kokusu belirir. Asidoz da gelişmişse Kussmaul solunumu izlenir.
Dehidratasyona bağlı olarak mukozalarda kuruluk, deride turgor azalması hemen göze
çarpar.
Lipid metabolizmasının bozulması nedeniyle gelişen şilomikronemi ve 2000 mg/dl’e
varan hipertrigliseridemi sonucunda hepatosteatoza bağlı olarak yumuşak bir
hepatomegali, lipemi retinalis ve ekstremitelerin fleksör yüzlerinde ksantomatozis
oluşabilir (28, 29).
2.1.6. Diabetes Mellitus’ta Tedavi:
Diabetes Mellitus tedavisi çeşitli basamaklardan oluşmaktadır. Bunlar diyet,
egzersiz, oral antidiyabetikler ve insülin şeklinde sınıflandırılabilir.
Kan şekeri kontrolünü sağlamak için belirli besinlerin yenilmemesi ile ilişkili
önerilere ilk kez Mısır Papiruslarında rastlanmış ve günümüze kadar bilimsel çalışmalarla
desteklenen çeşitli öneriler “Tıbbi Beslenme Tedavisi” adı altında diyabet tedavisindeki
yerini almıştır (30).
Tıbbi beslenme tedavisinin hedefleri, komplikasyon riskini azaltacak veya önleyecek
düzeyde glisemi kontrolünü elde etmek, kardiovasküler hastalık riskini azaltacak düzeyde
lipid ve lipoprotein profilini sağlamak, vasküler hastalık riskini azaltacak hedef kan
basıncına erişmektir. Böylece dislipidemi, hipertansiyon, kardiyovasküler hastalıklar,
nefropati, nöropati gibi kronik komplikasyonları önlemek veya tedavi etmek, sağlıklı bir
yaşam için uygun besin seçimini ve fiziksel aktivite düzeyini sağlamak şeklinde olmalıdır
(31).
United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) çalışmasının sonuçlarına
göre 3 aylık tıbbi beslenme tedavisi ile HbA1c düzeylerinde %1.9, vücut ağırlığında %5
oranında azalma sağlanmıştır (32). Karbonhidrat açısından düşük glisemik indeksli
gıdaların seçimi, protein bakımından kilogram başına 0.8–1 g düzeyinde protein
tüketilmesi, LDL-kolesterol düzeyi 100 mg/dl veya daha fazla olan bireylere doymuş
yağdan, trans yağ asitlerinden ve kolesterolden sınırlı beslenme tarzı önerilmesi esas
alınmalıdır (33).
Egzersiz diyabet tedavisinin önemli bir basamağını oluşturur. Egzersiz, vücut hücrelerinin
insüline duyarlılığını, insülin reseptör sayısını, reseptörlerin duyarlılığını, hücrelerin
Page 26
17
glikozu depolama yeteneğini artırır. Karaciğer tarafından oluşturulan glikozu ve vücut
yağını azaltır, adale kütlesini artırır. Kolesterol, trigliserid seviyelerini ve kan basıncını
düşürür (34).
Oral antidiyabetik ilaçlar Tip 2 Diabetes Mellitus’lu hastalarda insülin sekresyonunda
bozukluk, periferik dokularda insülin direnci ve karaciğerden glikoz çıkışının artışı ile
ortaya çıkan hipergliseminin ve metabolik bozukluğun diyet ve egzersiz tedavileri ile
kontrol altına alınamadığı durumlarda denenen ilaç grubudur. Bu grup ilaçlar içinde
sülfonilüreler, biguanidler, alfa glikozidaz inhibitörleri, thiazolidinedionlar ve meglitinid
analogları yer alır.
Sülfonilüreler beta hücre membranı üzerindeki bir reseptöre bağlanarak, ATP’ye
duyarlı potasyum kanallarını etkileyerek insülin salgılanmasını uyarırlar. İnsülin
biyosentezinde bir artış yapmazlar. Ayrıca periferik dokular üzerine de insülin
hassasiyetini artırıcı bir etkiye sahip oldukları bilinmektedir (35).
Biguanidler periferik glikoz alımını artırırlar. Karaciğerde glikoneogenezisi
azaltarak periferik dolaşıma daha az glikoz çıkmasına neden olurlar. Periferik etkilerini
insülinin bağlanmasını etkilemeksizin hücre içi otofosforilizasyon ve post insülin reseptör
aktivitesini artırarak yaptığı düşünülmektedir.
Alfa glikozidaz inhibitörlerinden akarboz emilmez, sukraz ve maltazı inhibe eder.
Sukroz, nişasta, maltoz ve kompleks karbonhidratların sindirimini belirgin olarak azaltır
(36).
Thiazolidinedionlar, periferik kas ve yağ hücrelerinde insülin duyarlılığını ve
ütilizasyonunu artırırlar. Hepatik glikoz üretimini azaltırlar. Yağ hücrelerinde PPAR γ
agonistidirler (36).
Meglitinid analogları, SUR 1 alt birimlerine bağlanmak yoluyla potasyum-ATP
kanalı kompleksinin kapanmasına yol açar. Sonuçta voltaja bağlı kalsiyum kanallarının
aktivasyonu sonucu insülin salınımına yol açar. Yani sülfonilüreler ile benzer etki
mekanizmasına sahiptirler (36).
İnkretinmimetikler grubunda GLP-1R (glukagon like peptide-1 reseptör)
agonistlerinden Exenatide, Sülfonilüre ve Metformin tedavisine yanıt alınamayan tip 2
diabetlilerde kullanım endikasyonu ile piyasaya sürülmüştür.
Page 27
18
DPP-4 (Dipeptidil peptidaz-4) inhibitörleri grubundan ise endojen inkretinlerin (
GLP-1 ve GIP) yıkılmasını önleyen Vidagliptin ve Citagliptin kullanıma sunulmuştur.
İnsülin, Tip 1 Diabetes Mellitus’lu hastaların tümünde ve bazı Tip 2 diyabetiklerde
kullanılmaktadır.
İnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği tablo 6’da gösterilmiştir.
Tablo 6. İnsan insülinlerinin ve analoglarının farmakokinetiği
Etki başlangıcı (sa) Pik (saat) Etki süresi (saat)
İnsan insülini
Regüler 0.5–1 2–4 6–10
NPH 2–4 4–8 12–16
Lente 2–4 4–8 12–16
Ultralente 4–6 Öngörülemez 18–20
İnsülin analoğu
Lispro 5 dk- 15 dk 1 4–5
Aspart 5 dk- 15 dk 1 4-5
Glargin 1–2 Düz ~ 24
Detemir 2–3 6–8 24
2.1.7. Diyabetin Komplikasyonları:
Diyabetin hem kendisi hem de oluşan uzun süreli komplikasyonları (tablo 7)
yalnızca hastayı değil, aynı zamanda hasta yakınlarını, çevresini ve toplumu da sosyal ve
ekonomik yönden ilgilendiren sonuçlar doğurmaktadır.
Page 28
19
Tablo 7.: Diyabetin Komplikasyonları
Akut Komplikasyonları: Kronik Komplikasyonları:
- Diyabetik ketoasidoz
- Non ketotik hiperozmolar koma
- Hipoglisemi (tedaviye bağlı)
- Laktik asidoz
* Makrovasküler komplikasyonlar
* Mikrovasküler komplikasyonlar
- Diyabetik nöropati
- Diyabetik retinopati
- Diyabetik nefropati
Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) çalışmasının sonuçları ve
deneysel çalışmalar, iyi bir glikoz kontrolünün diyabetin komplikasyonlarını azaltıcı
etkisinin olduğunu göstermiştir. Uzun süreli olarak HbA1c düzeylerinin < %7.1 olması
sonucu mikrovasküler komplikasyonlar retinopati, nöropati ve nefropati %50-70 oranında
azalmıştır. Bu düzey makrovasküler komplikasyonlar yönünden de yararlı olmaktadır (37).
Kronik hiperglisemi sonucunda oluşan değişiklikler:
A. Biyokimyasal değişiklikler
1. Polyol yolunun işletilmesi
2. Glikasyon/oksidasyon
3. Protein kinaz C aktivasyonu
4. Gen ekspresyonunun değişmesi
B. Fonksiyonel değişiklikler
1. Sinir iletiminin bozulması
2. Glomerüler filtrasyonun değişmesi
3. Kapiller sızma
4. Büyüme faktörlerinin artması
Page 29
20
5. Lipoprotein metabolizmasında değişiklik
C. Organ değişiklikleri
1. Akson yapısında bozulma
2. Glomerüler yapıda bozulma
3. Matriks değişimi
4. İntimal proliferasyon
5. Endotelde değişiklikler
D. Kliniksel yansıma
1. Anjiyopati, retinopati, nefropati, nöropati
2. Deri değişiklikleri ve infeksiyona eğilim
3. Aterosklerozis
Kronik hipergliseminin bu sonuçlara yol açmasında ilk basamak olarak
glikozillenmiş son ürünlerin (advanced glycation end products-AGEs) artışı önemli rol
almaktadır. Oksidasyon ve glikasyon reaksiyonu sürdükçe yüksek derecede reaktif
karbonil gruplarının oluşması irreversibl hale gelir. Yani inaktif metabolitler oluşamaz
(deoksidifikasyon kaybı). Glikoz alımı insüline bağımlı olan dokularda (lens, nöron,
endotel) ise ancak glikoz sorbitole dönüştürülerek enerji için kullanılabildiğinden polyol
yolunun aktivitesi artar. Protein kinaz C, glikoz fosforilasyonunun anahtar enzimlerinden
biridir. Yüksek glikoz konsantrasyonunda retina endotel hücrelerinde ve renal
glomerulusta artmış, nöronda azalmış olarak bulunur. Protein kinaz C aktivitesi doku
proliferasyonu ve anjiyogeneze yol açar. Kronik hiperglisemi sonucu oluşan AGE
proteinleri arter duvarındaki kalınlaşmadan sorumludur. Bu AGE’ler ve lipoproteinler
arteryel duvardan immobilize olur ve köpük hücrelere taşınır. Interlökin-1, TNF (tümör
nekroz faktör), IGF-1(insülin benzeri büyüme faktör-1) birlikte intimal kalınlaşma,
kollagen sentezinde artma aterosklerozun erken değişiklik ile başlatırlar (38).
Konumuzla daha yakından ilgili olduğundan sadece endotelyal disfonksiyon ve
seyrinden bahsedilecektir.
Page 30
21
2.1.7.1. Tip 2 Diabetes Mellitus’ta Endotel Disfonksiyonu:
Diyabet gelişimi öncesinde belirgin arteriopati oluşur, öyle ki endotel disfonksiyonu
belki de bu durumun en erken gözlenebilen belirtisidir. Endotel hücreleri tek tabaka
halinde kan damarlarının iç yüzeyini döşer. Bu tabaka lümen ile damar duvarı dokusu
arasında hayat bir “bariyer” olarak görev yapar ve damar homeosatazında çok önemli bir
rol oynar.
Normal endotele bağlı biyolojik fonksiyonlar; kan akımının düzenlenmesi, hemostaz,
besin dağıtımı, lökosit hareketi, vasküler düz kas hücre proliferasyonu ve göçü şeklinde
sıralanabilir. Normal endotel hücre fonksiyonunun kaybının, ateroskleroz gelişiminin
erken habercisi olduğu düşünülmektedir. Bunu takiben de novo ateroskleroz gelişir.
Tip 2 diyabet, hiperglisemi, hipertansiyon, dislipidemi, insülin rezistansının bir
sonucu olarak erken endotel hasarına yol açar. Bu nedenle, endotel disfonksiyonu, Tip 2
diyabetin hem mikro hem de makrovasküler komplikasyonlarının erken bir belirtecidir.
Bozulmuş endotel disfonksiyonu, yalnızca ateroskleroz gelişiminin habercisi
değildir. Aynı zamanda Tip 2 diyabetin erken evrelerinde bile görülebilmekte ve
çoğunlukla mikroalbuminürinin de habercisi olmaktadır (39).
Tip 2 diyabetli bireylerde bozulmuş endotel disfonksiyonunun neden olduğu
mekanizmalar çeşitlilik gösterebilir ancak şüphesiz ki, bu biyolojik mekanizmalar, NO
üretiminin azalması, reaktif oksijen radikalleri ile artan inaktivasyon ve bozulmuş sinyal
iletimini de içeren çoklu nitrik oksit yolları ile bağlantılıdır (39). Oksidatif stresin
diaçilgliserol üretimi ya da ileri glikasyon son ürünleri (AGE) ile hipergliseminin protein
kinaz C’yi aktive ettiği gösterilmiştir. Endotel disfonksiyonunun dolaşımdaki inflamatuvar
sitokinlerle bağlantılı olduğu düşünülmektedir. Interlökin-6 ve C-reaktif protein bazal
seviyelerindeki artışın hem Tip 2 Diabetes Mellitus hem de santral obezite gelişimi ile
bağlantılı olduğu gösterilmiştir (40).
Endotel disfonksiyonunun değerlendirilmesi:
Endotel fonksiyonunun klinik kantitatif değerlendirilmesinde altın bir standart
olmamasına rağmen vasküler reaktiviteyi ölçmek için birçok model kullanılmaktadır.
Kantitatif koroner anjiyografi ya da Doppler akım ölçümü gibi invazif yöntemler sınırlı
kullanım alanına sahip olduklarından daha az invazif veya non invazif yöntemler
Page 31
22
geliştirilmiştir.
2.2. Antifosfolipid Antikorlar
Antifosfolipid (aFL) antikorlar başta lupus olmak üzere çeşitli otoimmün
hastalıklarda, enfeksiyonlarda, bazı ilaçların kullanımı sırasında ve bazı malignitelerde
görülebilen heterojen yapıdaki bir grup antikordur.
Kardiyolipin, fosfotidilserin, fosfotidilinozitol gibi anyonik ve fosfotidil etonalamin
gibi nötral fosfolipid (FL)’lere bağlanabilirler. Ayrıca VDRL gibi nonspesifik sifiliz
testlerinde ve FL’e bağımlı in-vitro koagulasyon testlerinde kullanılan FL’lere de bağlanır.
Bundan dolayı VDRL’nin yalancı pozitifliğine ve ilgili koagulasyon testlerinin de
uzamasına neden olurlar.
Bazı lupuslu hastalarda hem VDRL’nin yalancı pozitif çıkması, hem de FL’e
bağımlı in-vitro kaogulasyon testlerinin uzadığının gözlenmesi aFL antikorlarının
bulunmasında bir dönüm noktası olmuştur. Her iki olaydan da FL’lere karşı antikorların
sorumlu olabileceğini düşünen Hughes ve arkadaşları, 1983 yılında geliştirdikleri solid faz
RIA ile, bu hastaların serumunda ilk kez aFL antikorlarının bir alt grubu olan
antikardiyolipin antikorları göstermişlerdir (41).
aFL antikorları normal bireylerde görülebilmekle beraber, olguların yaklaşık
1/3’ünde arteriyel/venöz tromboz eğilimi, yineleyen fetal kayıplar ve trombositopeni gibi
tipik klinik özelliklerin gelişmesinden yola çıkarak, 1986’da aynı grup tarafından "Anti
Kardiyolipin Sendrom" tanımlanmıştır. Bir yıl sonra bu isim “Anti Fosfolipid Sendromu”
olarak değiştirilmiştir.
aFL antikorlar yalnızca romotologları değil tromboz eğilimi nedeniyle
hematologları, genç yaşta stroklar nedeniyle nörologları, fetal kayıplar nedeniyle
obstetrisyenleri de ilgilendiren bir konudur (42).
“Ko-Faktör kavramının ortaya atılması ve aFL antikorlarla ilgili son
çalışmalar:
1990’lı yıllarda, üç değişik araştırıcı grubu birden, aFL antikorların, anyonik
yapıdaki FL’lere direk olarak bağlanamadığını ve bağlanmanın olabilmesi için, ortamda
ko-faktör denilen bazı proteinlerin gerektiğini göstermiştir. Ko-faktör olarak ilk ortaya
Page 32
23
atılan protein ise Beta 2 Glikoprotein I (ß2GPI)’dir. ß2GPI, 50 kd’luk bir polipeptiddir.
Normal plazmada 200 mcg/ml konsantrasyonundadır. Kompleman kontrol protein süper
ailesindendir. Tüm majör lipoprotein fraksiyonları ß2GPI içerir; ß2GPI’in diğer adı
apolipoprotein-H’dir.
ß2GPI, in-vitro olarak, protrombinaz aktivitesini (sonuçta, protrombin’in trombin’e
dönüşümü), temas yol aktivasyonunu, ADP’ye bağlı trombosit agregasyonunu ve Faktör-
X’un aktivasyonunu inhibe eder. Ayrıca, aktive trombosit ve hasarlı endotel hücre
membranlarındaki prokoagulan anyonik FL’lere bağlanarak, tromboz gelişimini önlediği
öne sürülmüştür. Bu bilgilere göre, ß2GPI bir doğal antikoagulandır, ancak homozigot ve
heterozigot eksikliği, tromboz riskini arttırmaktadır.
Klasik antikardiyolipin antikor (ACA) ELISA’sında ko-faktörün kaynağı, non-
spesifik bağlanmayı önlemek için kullanılan sığır serumu ve test edilecek hasta serumudur.
Öncelikle, ß2GPI kardiyolipine bağlanır. ACA’larda kardiyolipin ß2GPI kompleksine veya
bu iki molekülün birbirine bağlanmasıyla üzerinde beliren yeni bir epitopa bağlanır.
Tanımlamadan da anlaşılabileceği gibi ß2GPI, FL bağlayan bir proteindir ve aFL
antikorların en azından bir kısmı, anyonik FL’lere değil, FL bağlayan proteinlere
bağlanmaktadır.
aFL antikor alt gruplarının temel özellikleri ve birbirinden farkları: aFL antikorları
heterojen bir gruptur. Lupus gibi otoimmun hastalıklarda görülen patojenik, sifiliz gibi
enfeksiyonlarda saptanan non-patojenik, otantik aFL antikorlardan oldukça farklıdır:
otoimmun aFL antikorların titresi sürekli yüksektir; IgG2-IgG4 izotipleri en sıktır. Ko-
faktör’e gereksinimleri vardır. Oysa sifiliz gibi enfeksiyonlarda saptanan otantik aFL
antikor titreleri, genelde düşük titrede ve gelip geçicidir. Genellikle; IgG1, IgG3 ve IgM
izotipindedirler, Lupus anti koagulan aktivitesi göstemezler ve klinik önemleri azdır.
Bunlar, yalnızca kardiyolipine bağlanırlar. Ko-faktöre gereksinim duymazlar ve ortamda
ko-faktörün bulunması, kardiyolipine bağlanmayı azaltır.
IgG izotipinde olan ve monospesifik aFL antikorlar daha patojendir. ACA IgG
izotipi ile tromboz gelişimi arasında yüksek bir korelasyon olduğu gösterilmiştir.
Page 33
24
2.2.1. Antifosfolipid Antikorların Tanı Yöntemleri
1. Biyolojik yalancı pozitif serolojik sifiliz testleri: Temeli aglutinasyona dayalı VDRL
testi ve kompleman fiksasyonuna dayalı Wasserman testi, sifiliz tanısı için kullanılan
nonspesifik testlerdendir. Bu testlerde antijen olarak kullanılan karışım, FL içerdiği için
aFL antikor varlığında, bu testler yalancı olarak pozitif bulunur. Spesifik sifiliz testleri ise
normaldir.
2. Lupus antikoagulan tayini: İlk kez 1952’de, in-vitro koagulasyon testleri uzamış olan ve
normal plazmayla karıştırıldıktan sonra da düzelmeyen iki lupuslu olgu tanımlanmış ve
koagulasyon inhibitörü bir antikorun bu durumdan sorumlu olduğu düşünülmüştür. İlk kez
Lupuslu hastalarda bulunduğu ve in-vitro koagulasyon testlerini uzattığı için, bu antikora
1972 yılında Feinstain ve Rapaport tarafından, “lupus antikoagulan” denilmiştir. Ancak
lupus antikoagulan lupusa spesifik olmadığı ve hemorajiden çok tromboz eğilimi ile
seyrettiği için, bu terminoloji hatalıdır. Lupus antikoagulan, FL’e bağımlı in-vitro
koagulasyonu testlerini uzatan bir aFL antikor alt grubu anlamında günümüzde de
kullanılmaktadır.
Lupus antikoagulan aktivitesini gösterebilmek için, öncelikle, FL’e bağımlı in-vitro
koagulasyon testlerinde uzama olması ve bu uzamanın, faktör eksikliği değil, FL blokajına
bağlı olduğu gösterilmesi gerekir. Bu amaçla testte uzama saptanırsa, hasta plazması
normal plazmaya eşit oranda karıştırılır ve test tekrar edilir. Testteki uzama düzelirse faktör
eksikliği düşünülür; Lupus antikoagulan tanısından uzaklaşılır. Oysa normal plazmayla
karıştırma sonrasında, testteki uzama düzelmeyip ortama eklenen ko-faktöründe etkisiyle
daha da artarsa, Lupus antikoagulan tanısına bir adım daha yaklaşılır. Emin olmak için
ortama endojen bir FL kaynağı eklendiğinde, testteki uzamanın düzelip düzelmediğine de
bakılır. Uzamanın düzelmesi Lupus antikoagulan varlığını kesinleştirir. Lupus
antikoagulan tayini için içinde FL miktarı azaltılmış APTZ (aktive parsiyel trombooplastin
zamanı) gibi duyarlı testler kullanılabilir.
3. Anyonik veya nötral fosfolipidlerin antijen olarak kullanıldığı ELISA testler: Rutinde
en sık kulanılanı, antikardiyolipin ELISA’sıdır. ACA ELISA'sında, sonuçlar GPL ve MPL
üniteleri olarak verilir. 1 mcg/ml ağırlıkta saf ACA'nın bağlanma aktivitesi; IgG ACA için
GPL, IgM ACA için MPL ünitesi olarak bilinir. Genelde o toplumda normal bireylerin
ortalamasının 5 standart sapma üzeri pozitif kabul edilir.
Page 34
25
4. aFL antikorların bir alt grubu olan antifosfotidilkolin antikorları, bromelain ile işlem
görmüş eritrositler kullanılarak tanınabilir. Rutinde kullanılmaz.
AFA’larla ilgili hızlı gelişmelerin bugün için geldiği son nokta FL’lerin
kullanılmadığı ß2GPI ELISA’larıdır. Gama ışınları verilerek bağlama kapasitesi arttırılan
polisterin ELISA pleytlerine, ß2GPI kaplanmış ve hasta serumunda, buna bağlanan
antikorlar aranmıştır. Saptanan antikorların tanım gereği, anti-ß2GPI antikorlarıdır. IgG
ACA gibi, IgG anti-ß2GPI antikorlar da, tromboz için yüksek risk taşırlar ve ikisinin
korelasyonu çok iyidir. Klasik ACA ELISA’sında hem anti-ß2GPI antikorlar (ko-faktör
bağımlı patojenik ACA’lar), hem de daha az miktardaki, direkt kardiyolipine bağlanan, ko-
faktörden bağımsız non-patojen ACA’lar ölçülür.
2.2.2. Antifosfolipid antikorların oluşum mekanizması:
aFL antikorların ortaya çıkış mekanizmaları, lupusta diğer otoantikorların gelişimi
ile büyük benzerlik gösterir. Antijenin indüklediği ve T hücre aracılı bir immünolojik süreç
söz konusudur. Normalde anyonik FL’ler hücre membranının iç yüzünde lokalizedir.
Apoptozis geliştiğinde, fosfotidil serin gibi anyonik FL’ler yer değiştirerek hücre
membranının dış yüzeyine taşınırlar. Sonuçta pıhtılaşma sistemi aktive olur. Eritrosit gibi
hücreler ise bu süreç sonucunda makrofajlarca daha kolay tanınıp dolaşımdan
temizlenirler. Normalde iç yüzeyde bulunan fosfotidil serin oto antijenlerin, hücre
membranı dış yüzeyine taşınmasının bir başka sonucu da, serbest radikallerin ve
oksidasyonun gelişimi ve sonuçta otoantijenlerin yapısının değişmesi ve yeni epitopların
oluşumudur. aFL antikorların, bu yeni epitoplara karşı oluştuğu düşünülmektedir. ACA’lar
ile oksitlenmiş düşük yoğunluklu lipoproteinlere (ox-LDL) karşı antikorlar arasında çapraz
reaksiyon olması ve ACA’ların oksitlenmiş kardiyolipine bağlandığının gösterilmesi de bu
düşünceyle destekleyebilir (43).
aFL antikorlar, hangi mekanizmayla tromboz yapmaktadır?
aFL antikorların yalnızca tanısal olmadığı ve patogenezde direkt rolleri, deneysel
modellerde gösterilmiştir. Antikorların ve T hücrelerin pasif transferleri ile hastalık
oluşturulabilir. Patogenetik mekanizmalar bilindiği kadarıyla şu şekilde özetlenebilir:
Tromboze damar duvarlarında histolojik olarak vaskülit bulguları saptanmadığı
için, tromboz gelişimde vaskülitin rolü olmadığı kabul edilir; aFL antikorların,
Page 35
26
koagulasyon diyatezi yaratarak tromboza neden olduğu düşünülmektedir. Bu konuda öne
sürülen hipotezler, endotel hücresinden prostosiklin üretiminin inhibisyonu, aktive
trombositlerden tromboksan üretiminin uyarılması, protein C, protein S, ß2GPI gibi doğal
antikoaguların aktivasyonunun inhibisyonu ve monositlerde doku faktör ekspresyonunun
artışı şeklinde özetlenebilir.
AFA’lar, trombosit membran FL’lere bağlanarak, trombosit aktivasyonu ve
agregasyonuna ve tromboza yol açabilirler. Hasarlı endotel hücresinde, hücre membran
yüzeyinde taşınan prokoagulan anyonik FL’lere doğal bir antikoagulan olan ß2GPI’nin
bağlandığı; bu bağlama sonucunda, ß2GPI’nin antijenik özelliği kazandığı ve kendisine
karşı anti-ß2GPI antikorların oluştuğu ve antijen-antikor etkileşimin, tromboz sürecini
başlattığı da öne sürülmektedir.
Tekrarlayan arteriyel ve/veya trombozlar: Özellikle, IgG ACA’ların sürekli ve
yüksek titrede pozitif olduğu hastalarda, tromboz olasılığı daha fazladır. Venöz tromboz en
sık alt ekstremitelerin derin/yüzeyel venlerinde olur. Tromboflebit gelişebilir ve pulmoler
emboliye neden olabilir. Tekrarlanan pulmoler emboliler ise, pulmoner hipertansiyonla
sonuçlanabilir. Renal ve hepatik venlerde, vena kava inferiorda ve serebral venöz
sinüslerde de tromboz olabilir. Ayrıca venöz staz ülserine benzer deri lezyonları gelişebilir.
Arteriyel dolaşımda da intrakraniyal arterlerin trombozu en sıktır (43).
Page 36
27
3. MATERYAL VE METOD
Çalışmaya S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet ve Dahiliye
Polikliniklerine Ekim 2008 – Aralık 2008 tarihleri arasında başvuran daha önce DM
tanısı almış 1 5 T i p 1 D M ve 4 5 T i p 2 D M hasta alındı.
Çalışmaya alınan hastaların yaş, diyabet yılı, kullandığı ilaçlar, boy, kilo, sistolik
kan basıncı (SKB), diyastolik kan basıncı (DKB) ölçümleri yapıldı, bu bilgileri içeren
formlar düzenlendi. Bu ölçümler ve muayeneler aynı doktor tarafından yapıldı.
Metabolik parametreleri etkileyebileceği için, daha önceden tanı konulan bağ
dokusu hastalığı olanlar, malign hipertansiyon olanlar (180/100 mm Hg ve üstü) malignite
hastaları, son üç ay içerisinde akut koroner sendrom geçirenler çalışma dışı bırakıldı.
AKŞ, TKŞ, Üre, Kreatinin (Kr), Total Kolesterol, LDL, HDL, Trigliserid, HbA1c,
mikroalbüminüri düzeyleri hastanemiz Merkez Biyokimya Laboratuarında çalışıldı.
Çalışmaya dahil edilen hastalardan 12 saatlik açlık sonrası sabah kan örneği alındı.
Antikardiyolipin antikor haricindeki testler aynı gün çalışıldı. Tokluk kan şekeri için
hastalardan aynı gün yemeği takiben 2. saatte yeniden kan örneği alındı.
AKŞ, TKŞ, Üre, Kr, Total Kolesterol, LDL, HDL, Trigliserid, HbA1c değerleri
Abbott Aeroset otoanalizöründe spektrofotometrik olarak ölçüldü.
Mikroalbüminüri düzeylerine, hastanemizde Abbott Diagnostic Aeroset 2.0 USA
otoanalizör cihazında turbidimetrik olarak bakıldı.
Serum Antikardiyolipin IgG antikor düzeyi ölçümleri için 12 saatlik açlık kan
örnekleri kuru tüpe alındı. Kanlar oda sıcaklığında 30 dakika bekletildikten sonra 5000
devirde 10 dakika santrifüj edildi. Üst fazdan serum alınarak daha sonra çalışılmak üzere
ependorflara konularak -80 derecede saklandı,
Serum Antikardiyolipin antikor IgG düzeyleri, ELISA prensibe dayanan ticari kit
Page 37
28
(Captia Cardiyolipin IgG Trenecity Blodech -Ireland- cat no:2338400) kullanılarak ELX
800 UV model ELISA okuyucusunda okunarak belirlendi. Sonuçlar GPL/ml
(immunglobulin G fosfolipid ünite) cinsinden hesaplandı.
Tüm hastaların karotis arter renkli Doppler Ultrasonografisi yüksek rezolüsyonlu B-
mod ultrasonografi (Logic 9, Milwaukee, United States) ile 10 MHz’lik lineer transduser
kullanılarak yapıldı. Ölçümlerin hepsi, hastaların en az 15 dakikalık istirahati sonrasında,
sırtüstü pozisyonunda incelenerek tek bir radyolog tarafından gerçekleştirildi. CIMT
ölçümleri de sağ ve sol karotis arter baz alınarak yapıldı. Bilateral ana karotid arter
bulbusundan itibaren ilk 3 cm lik bölge içinde ölçümler yapıldı. Günümüze kadar yapılan
bildirilerde standardize edilmiş bir referans değeri olmamakla beraber çalışmamızda 1,2
mm ve üzeri olanlar patolojik kabul edildi.
Bu çalışmada istatistiksel analizler NCSS 2007 paket programı ile yapılmıştır.
Verilerin değerlendirilmesinde tanımlayıcı istatistiksel metotların (ortalama, standart
sapma) yanı sıra ikili grupların karşılaştırmasında Mann-Whitney-U testi, nitel verilerin
karşılaştırmalarında ki-kare testi kullanılmıştır. Sonuçlar, anlamlılık p<0,05 düzeyinde
değerlendirilmiştir.
Page 38
29
4. BULGULAR
Çalışmaya S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Diyabet ve Dahiliye
Polikliniklerine Ekim 2008 – Aralık 2008 tarihleri arasında başvuran daha önce DM
tanısı almış 1 5 T i p 1 D M ve 4 5 T i p 2 D M hasta alındı.
Tablo 8 : Demografik özelliklerine göre grupların dağılımı
Tip 1 DM n:15 Tip 2 DM n:45 MW p
Yaş 26,2±6,34 52,49±9,1 MW:14 0,0001
Erkek 6 (%40) 23 (%51,1)
Cinsiyet Kadın 9 (%60) 22 (%48,9) χ²:0,55 0,456
Tip 2 DM grubunun yaş ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı
derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının cinsiyet dağılımları arasında istatistksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemiştir (p=0,456).
Tablo 9 : Olgulara ait klinik veriler
Tip 1 DM n:15 Tip 2 DM n:45 MW p
DM Süresi 4,69±4,52 5,58±4,18 272 0,261
Kilo 65,8±11,21 75,93±9,96 172,5 0,005
Boy 169,87±10,02 166,82±6,17 297,5 0,493
BMI 22,7±2,5 27,29±3,36 82,5 0,0001
Sistolik Kan Basıncı 119,33±15,34 130,56±16 209,5 0,027
Diastolik Kan Basıncı 76±9,86 82,44±9,51 220,5 0,034
Page 39
30
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının DM süresi ortalamaları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,261).
Tip 2 DM grubunun kilo ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı
derecede yüksek bulunmuştur (p=0,005)
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının boy ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemiştir (p=0,493).
Tip 2 DM grubunun BMI ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı
derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001)
Tip 2 DM grubunun Sistolik Kan Basıncı ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel
olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001)
Tip 2 DM grubunun Diastolik Kan Basıncı ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel
olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).
Tablo 10. Olgulara ait laboratuar parametreleri
Tip 1 DM n:15 Tip 2 DM n:45 MW p
AKŞ (mg/dl) 188,53±93,57 184,84±72,08 315 0,701
TKŞ (mg/dl) 250,87±103,49 253,49±81,43 292,5 0,442
Üre (mg/dl) 30,6±12,71 33,44±10,7 279 0,318
Kreatinin (mg/dl) 1,19±1,34 0,89±0,23 331 0,910
T.Kolesterol (mg/dl) 196,53±53,41 210,11±50,01 266,5 0,225
LDL (mg/dl) 120,27±39,87 125,64±38,76 302 0,544
HDL (mg/dl) 46,2±14,23 39,62±8,21 253 0,149
Trigliserid (mg/dl) 145,53±112,67 231,04±199,89 192,5 0,013
HbA1c (mg/dl) 8,33±2,42 7,6±1,59 281 0,335
Mikroalbuminüri (ml/dk) 32,27±28,58 163,89±159,18 133 0,0001
CIMT 1,23±2,16 1,88±3,8 142,5 0,001
ACA (GPL/ml) 4,22±1,01 4,25±1,02 168 0,258
Page 40
31
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının AKŞ ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemiştir (p=0,701).
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının TKŞ ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemiştir (p=0,442).
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının Üre ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemiştir (p=0,318).
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının Kreatinin ortalamaları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,910).
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının Total Kolesterol ortalamaları arasında istatistiksel
olarak anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,225).
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının LDL ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemiştir (p=0,544).
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının HDL ortalamaları arasında istatistiksel olarak anlamlı
farklılık gözlenmemiştir (p=0,149).
Tip 2 DM grubunun Trigliserid ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,013)
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının HbA1c ortalamaları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,335).
Tip 2 DM grubunun Mikroalbumin ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001)
Tip 2 DM grubunun CIMT ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı
derecede yüksek bulunmuştur (p=0,001)
Tip 1 DM ve Tip 2 DM gruplarının ACA IgG ortalamaları arasında istatistiksel olarak
anlamlı farklılık gözlenmemiştir (p=0,258).
Page 41
32
Grafik 1 : Tip1 ve Tip 2 DM hastalarında AKŞ ve TKŞ seviyeleri kıyaslanması
0
50
100
150
200
250
300
AKŞ TKŞ
Tip I DM Tip II DM
Çalışmaya katılan Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında AKŞ ve TKŞ seviyeleri
arasındaki fark manalı değildir.
Grafik 2 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında HbA1c seviyeleri kıyaslanması
7,2
7,4
7,6
7,8
8
8,2
8,4
Tip I DM Tip II DM
HbA1c
Çalışmaya katılan Tip 1 DM hastalarında HbA1c seviyeleri, Tip 2 DM hastalarında
HbA1c seviyeleri arasındaki fark %0,8 olarak bulunmuştur (p=0,335).
Page 42
33
Grafik 3 : Tip1 ve Tip 2 DM hastalarında Mikroalbüminüri seviyeleri kıyaslanması
0
50
100
150
200
Tip I DM Tip II DM
Mikroalbüminüri
Çalışmaya katılan Tip 2 DM hastalarında Mikroalbüminüri seviyeleri, Tip 1 DM
hastalarına göre daha yüksek değerde gözlemlenmiştir (p=0,0001).
Grafik 4 : Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarında CIMT seviyeleri kıyaslanması
0
0,5
1
1,5
2
Tip I DM Tip II DM
CIMT
Çalışmaya katılan Tip2 DM hastalarında CIMT seviyeleri, Tip 1 DM hastalarına
göre daha yüksek değerde gözlemlenmiştir (p=0,001).
Page 43
34
Antikardiyolipin antikor değerleri ile yaş arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,703).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile DM yılı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,807).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile boy arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,276).
Antikardiyolipin antikor ile kilo değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,298).
Antikardiyolipin antikor ile BMI değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir(p=0,103).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile SKB arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,489).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile DKB arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,379).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile AKŞ arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,802).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile TKŞ arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,204).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile üre arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,422).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile kreatinin arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,218).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile T.Kolesterol arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki gözlenmemiştir (p=0,872).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile trigliserid arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,171).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile LDL arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,840).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile HDL arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,266).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile HbA1c arasında istatistiksel olarak.anlamlı ilişki
gözlenmemiştir(p=0,103).
Page 44
35
Antikardiyolipin antikor değerleri ile mikroalbüminüri arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki gözlenmemiştir (p=0,161).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile CIMT arasında arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki gözlenmemiştir (p=0,258).
Page 45
36
TARTIŞMA
Diyabet hastalarında uzun süreli hipergliseminin damarlarda olumsuz değişiklikler
yaptığı birçok araştırma ile gösterilmiştir. Tip 1 ve Tip 2 diyabetik hastalar, diyabetin geç
komplikasyonları denilen, çeşitli organ hasarına uğrarlar. Bu değişiklikler, başlıca
makrovasküler ve mikrovasküler komplikasyonlar olmak üzere 2 grup altında incelenir.
Diyabetik makrovasküler komplikasyonlar aterosklerozla oluşan kardiyovasküler
değişikliklerin aynısı olup, hiperglisemi varlığında daha ivmelenmiş ve erken olarak ortaya
çıkarlar. Mikrovasküler komplikasyonlar ise, diyabete özgü değişiklikler olup, organsal
hasar, sinir sistemi, böbrek, retinada daha belirgin olarak mevcut olduğundan sırası ile
diyabetik nöropati, nefropati, retinopati olarak adlandırılır.
Diyabet hastalarında hemostatik sistemde de önemli değişiklikler olmaktadır.
İnterensek koagulasyon sistemi etkilenmekte fibrinolitik aktivite azalmakta ve trombosit
aktivasyonunda değişiklikler izlenmektedir. Diyabetes mellitusta prokoagulan bir durum
oluşmaktadır.
Hemostatik sistemdeki bu değişikliklerin diyabetes melitusta izlenen mikrovasküler
ve özellikle makrovasküler komplikasyonlarla ilişkili olduğu ifade edilmiştir. Diyabetik
mikroanjiyopatide endotelyal hücre disfonksiyonu ve vasküler hasar izlenir.
Antifosfolipid antikor ailesinin bir üyesi olan antikardiyolipin antikorlar koagulasyon
kaskadını ve trombosit fonksiyonlarını etkiler. Antikardiyolipin antikorlar trombosit
agregasyonunu arttırır, prostasiklin aktivasyonunu ve fibrinolizisi inhibe ederek trombüs
eğilimini arttırır.
1952 yılında ilk kez Conley ve Hartman tarafından Sistemik Lupus Eritematoz
hastalarında Lupus antikoagulanı tespit edilmiştir (44). Lupus antikoagulanı ile ilişkili
diğer bir antikor Antikardiyolipin antikordur. Carreras ve Vermylen antikardiyolipin
antikorların araşidonik asit üzerinden prostasiklini azalttığını ve bu mekanizma ile
trombosit agregasyonunu arttırdığını öne sürmüşlerdir (8).
Page 46
37
Triolo ve ark. ACA IgG ve IgA nın fosfotidil serin üzerinden vasküler endotelin
tromborezistan özelliğini bozarak trombosit agregasyonu arttırdığını ve diyabetin
patogenez ve progresyonunda önemli bir rol oynadığını göstermişlerdir (45).
Bizim çalışmamıza daha önceden bilinen makrovasküler ve mikrovasküler
komplikasyonu olmayan 15 Tip 1 ve 45 Tip 2 DM hastası alındı. Hastalarda mikrovasküler
komplikasyonlarının göstergesi olması amacı ile mikroalbüminüri, makrovasküler
komplikasyonlarının göstergesi olması amacı ile aterosklerozun erken belirteci olan karotis
intima media kalınlığına bakıldı. Antikardiyolipin antikorlar ölçülerek bu iki parametre ile
ilişkisi incelendi.
Galtier-Dereure ve ark. nöropati ve makroanjiopati bulunan Tip 1 DM ve Tip 2 DM
hastalarında antifosfolipid antikor prevalansını sırası ile %9,4 ve %9,5 olarak bulmuşlardır
(46). Yaptığımız çalışmada Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarının ACA IgG seviyesini inceledik.
Tip 1 DM olan hastalarımızda ortalama değer. 4,22 GPL/ml olarak saptandı. Tip 2 DM
olan hastalarımızda ortalama değer. 4,25 GPL/ml olarak saptandı. Bütün hastaların ACA
IgG değeri referans değer olan 10 GPL/ml den düşük saptandı.
Hendra ve ark. ACA IgG ların düşük titrelerde bile Tip 2 DM hastalarında kontrol
gruplarına göre makrovasküler komplikasyonlar ve diğer komplikasyonlarla ilişkili
olduğunu ifade etmişlerdir (47). Biz ACA düzeylerinin klinik komplikasyonları ile
ilişkisini değerlendirmedik.
Birkaç çalışma analizi Tip 2 DM de mikrovasküler komplikasyonlarla antifosfolipid
antikor seviyesi arasında anlamlı ilişki bulmuştur. Vinik ve ark. nöropati tespit ettikleri Tip
1 ve Tip 2 DM hastalarında antifosfolipid antikor bakmışlardır. Nöropati olan hastalarda
antifosfolipid antikor seviyesi istatiksel olarak anlamlı bulunmuştur (48).
Alagözlü ve arkadaşlarının çalışmasında diyabetik ayak gelişen Tip 2 DM hastalarda
ölçülen antikardiyolipin antikor seviyesi yüksek tespit edilmiştir. İstatiksel anlamlılık
olmamakla beraber diyabetik ayak gelişen hastalardaki ACA seviyesi komplikasyon
gelişmeyen Tip2 DM hastaları ve sağlıklı kontrol grubuna göre yüksek bulunmuştur (49).
Bu çalışmaların aksine özellikle tekrar eden kardiyovasküler olay izlenen hastalarda
ACA ilişkili olarak bulunmamıştır. Çalışmaya alınan kontrol grubu ve koroner arter
Page 47
38
hastalığı geçiren Tip 2 DM hastalarının ACA IgG ve IgM arasında farklılık izlenmemiştir
(50).
H. Shigeta ve ark. hafif ve şiddetli nöropatileri olan DM hastalarında pozitif
antikardiyolipin antikorlar ile diabetik nöropati, retinopati, mikroalbüminüri arasında bir
ilişki saptamamışlardır (51).
Şili'de yapılan ve Tip 1 ve Tip 2 DM hastalarının sağlıklı kontrol grubu ile
karşılaştırıldığı bir çalışmada ACA IgG, IgM ve IgA, anti-ß2 glikoprotein, antiprotrombin
antikor, lupus antikoagulan seviyelerine bakılmış olup antifosfolipid antikorlarla diyabetin
vasküler komplikasyonları arasında ilişki saptanmamıştır (52).
İ. Tarkun ve arkadaşları Tip 2 DM hastalarında ACA IgG, IgM ve anti-ß2
glikoprotein I antikorların diyabetin mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonları ile
ilişkili olmadığını sonucuna varmışlardır (53). Hastaların yaş, diyabet yılı, BMI, SKB,
DKB, Üre, kreatinin, Total kolesterol, Trigliserid, HDL, LDL, HbA1c, Mikroalbüminüri
sonuçları ile ACA IgG lar arasında anlamlı istatiksel ilişki saptayamamışlardır.
Biz de yaptığımız çalışmada Tip 1 DM hastaları ve Tip 2 DM hastalarının yaş,
diyabet yılı, kilo, boy, BMI, SKB, DKB, AKŞ, TKŞ, Üre, Kreatinin, Total kolesterol,
Trigliserid, HDL, LDL, HbA1c, Mikroalbüminüri, CIMT seviyelerini kıyasladık. Ayrıca
hastaların ACA seviyeleri ile bu parametreler istatistiksel olarak değerlendirildi.
Beklendiği üzere Tip 2 diyabet hastalarının yaşı daha fazla idi. Çalışmamızda Tip 1
DM ve Tip 2 DM hastalarının yaş ortalamaları sırası ile 26,2 ve 52,4 tespit edildi, istatiksel
olarak anlamlılık saptandı (p=0,0001). Tip 1 DM hastaları ve Tip 2 DM hastaların diyabet
yılı ortalamaları sırası ile 4,69 ve 5,58 tespit edildi ve iki grup arasında istatiksel
anlamlıklık izlenmedi (p=0,261). Antikardiyolipin antikor değerleri ile yaş arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,703). Antikardiyolipin antikor
değerleri ile DM yılı arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,807).
Tip 2 DM hastalarının çoğu obezdir ve obez olmayanlarda da daha çok abdominal
bölgede olmak üzere vücut yağ yüzdesi artmıştır (54). Beklendiği gibi çalışmamızda Tip 2
DM grubunun kilo ortalamaları Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede
yüksek bulunmuştur (p=0,005). Benzer şekilde Tip 2 DM grubunun BMI ortalamaları Tip
1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).
Page 48
39
Antikardiyolipin antikor ile BMI değerleri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
izlenmemiştir (p=0,103).
Hipertansiyon prevelansı Tip 2 diyabetiklerde Tip 1 diyabetiklere oranla 2 misli daha
fazladır. Bu hastalarda obezite ve ayrıca insülin resistansı düz kas hücre proliferasyonunu
stimüle ederek hipertansiyon oluşmasında etkili olmaktadır (55). Çalışmamızda Tip 2 DM
grubunun Sistolik Kan Basıncı ve Diyastolik Kan Basıncı ortalamaları Tip 1 DM
grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile SKB arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
izlenmemiştir (p=0,489). Antikardiyolipin antikor değerleri ile DKB arasında istatistiksel
olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,379).
Hastaların açlık ve tokluk kan şekeri seviyeleri birbirine yakın bulunmuştur. Her iki
grubun AKŞ istatiksel ortalaması (p=0,701) ve TKŞ istatiksel ortalaması (p=0,442) olarak
bulunmuş ve istatiksel anlamlılık izlenmemiştir. Hastaların kan şekeri regülasyonu
takibinde kullanılan HbA1c ortalamaları arasında istatiksel anlamlılık izlenmemiştir
(p=0,335). Antikardiyolipin antikor değerleri ile AKŞ arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki izlenmemiştir (p=0,802). Antikardiyolipin antikor değerleri ile TKŞ arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,204). Antikardiyolipin antikor
değerleri ile HbA1c arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,103).
Diyabet sıklıkla ateroskleroz risk faktörleri ile birliktedir; hiperlipidemi hipertansiyon
ve obezite gibi önemli bir faktördür (56). Tip 2 DM grubunun trigliserid ortalamaları Tip 1
DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,013).
Çalışmamızda Tip 1 DM ve Tip 2 DM hastalarında bakılan total kolesterol ortalamaları
arasında istatiksel bir farklılık saptanmadı (p=0,225). LDL ortalamaları arasında istatiksel
bir farklılık saptanmadı (p=0,544). HDL ortalamaları arasında istatiksel bir farklılık
saptanmadı (p=0,146). Antikardiyolipin antikor değerleri ile T.Kolesterol arasında
istatistiksel olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir (p=0,872). Antikardiyolipin antikor
değerleri ile trigliserid arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir (p=0,171).
Antikardiyolipin antikor değerleri ile LDL arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki
gözlenmemiştir (p=0,840). Antikardiyolipin antikor değerleri ile HDL arasında istatistiksel
olarak anlamlı ilişki gözlenmemiştir (p=0,266).
Page 49
40
Diyabetik nefropati insidansı Tip 1 ve Tip 2 DM da birbirine yakındır. Tip 2 DM
toplumda Tip 1 DM ye göre 10-15 kat daha fazla görülmektedir ve bu nedenle Tip 2 DM
da nefropati prevelansının daha yüksek görülmesine neden olur (57). Diyabetik
nefropatinin en erken belirtisi > 30 mg/gün veya 20 µg/dk albuminürinin olmasıdır.
Mikroalbuminürisi olan Tip 2 diyabetiklerde klinik olarak %20-40 oranında aşikar
nefropatiye gidiş gözlenir. Diyabette mikroalbuminüri, ileri böbrek hastalığı riski
oluşturmasının yanında, kardiyovasküler mortalite ve morbiditenin de önemli bir işaretidir.
Mikroalbuminüri ile ilişkili kardiyovasküler ölüm oranı 2,4 bulunmuştur (58).
Çalışmamızda mikrovasküler komplikasyonlardan nefropatinin belirteci olarak bakılan
Mikroalbuminüri ortalamaları Tip 2 DM grubunda Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak
anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (p=0,0001). Antikardiyolipin antikor değerleri ile
mikroalbüminüri arasında istatistiksel olarak anlamlı ilişki izlenmemiştir (p=0,161).
Epidemiyolojik çalışmalar karotis intima media kalınlığını arteriyal hastalıkların
subklinik markırı olarak tanımlamışlardır (59). Son zamanlarda kantitatif B-mod
ultrasonografi ile CIMT nın ölçülmesinin ateroskleroz tanısı ve karotis arter duvarındaki
morfolojik değişikliklerin erken tanısında duyarlı ve tekrar edilebilir bir metod olduğu
gösterilmiştir (60).
Karotis arter yeterince büyük ve yüzeysel yerleşimli olmasından dolayı non invaziv
prosedürlerle kolayca incelenecek yapıdadır. CIMT farklı vasküler alanlardaki
aterosklerotik değişikliklerin varlığı ile korelasyon göstermektedir (61). Karotis arterdeki
lezyonların tespit edilmesi makrovasküler olayların gelişimi için yüksek risk taşıyan
kişilerin tanısı ve dolayısıyla komplikasyonların önlenmesinde faydalıdır (62).
Diyabet Kontrol ve Komplikasyon Çalışmasının (DCCT) uzun süreli bir kolu olan
Diyabetik Girişimler ve Komplikasyonlarının Epidemiyolojisi (EDIC) çalışmasında, tip 1
diyabetik 1229 hastanın 1994-1996 yılları arasında ve sonra 1998-2000 yıllarında karotis
arterlerine B-mode USG uygulanmıştır. Başlangıçta ve birinci yılın sonunda yaş ve
cinsiyet uyarlanmış diyabeti olmayan popülasyon ile diyabetik grupta CIMT ölçümleri
arasında anlamlı bir fark bulunmazken, 6. yılda cinsiyet ve sigara içiciliği uyarlandıktan
sonra CIMT diyabetik grupta, diyabetik olmayan gruba göre anlamlı derecede yüksek
bulunmuştur (63).
Page 50
41
Literatürde yapılan birçok çalışmada özellikle Tip 2 DM hastalarında artmış CIMT
nın miyokardiyal enfarktüs ve inme gibi çeşitli makrovasküler olaylarla yakından ilişkili
olduğu gösterilmiştir. Koehler ve ark. yapmış oldukları çalışmada kontrol gruplarına göre
Tip 2 diyabetiklerde karotis intima media kalınlığı daha yüksek tespit edilmiştir ve bu
yükseklik makrovasküler komplikasyonlarla ilişkili bulunmuştur (64).
Çalışmamıza daha önceden bilinen makrovasküler komplikasyonları olmayan
diyabetik hastalar alındı. Kontrol grubu alınmadı. Ortalama CIMT değeri Tip 1 DM
hastalarında 1,23 mm ve Tip 2 DM hastalarında 1,88 mm olarak tespit edildi. Her iki
gruptada CIMT ortalama değeri diğer literatürlerde yayınlanan genellikle referans alınan
1,2 mm den yüksek bulundu. Yaptığımız çalışmada Tip 2 DM grubunun CIMT
ortalamaları, Tip 1 DM grubundan istatistiksel olarak anlamlı derecede yüksek
bulunmuştur (p=0,001). Tip 2 DM hastalarında BMI, sistolik ve diastolik kan basıncı,
mikrovasküler komplikasyon göstergesi olan mikroalbüminüri değerleri ve bununla
korelasyon gösteren CIMT değerleri daha yüksek saptanmıştır. Bu farklılık yaşları belirgin
olarak Tip 1 diyabetli hastalardan fazla olan Tip 2 diyabetiklilerde aterosklerotik sürece
katkıda bulunmaktadır; mikro ve makrovasküler komplikasyonları arttırmaktadır.
Antikardiyolipin antikor değerleri ile CIMT arasında arasında istatistiksel olarak anlamlı
ilişki gözlenmemiştir (p=0,258). Antikardiyolipin antikorların diyabetli hastalarda bu
komplikasyonların gelişimi ile ilişkisini saptamadık.
Page 51
42
SONUÇ
Diyabet hastalarında hiperglisemi ve hiperinsülineminin neden olduğu endotel
hasarı ve hemostatik sistemdeki değişiklikler nedeni ile prokoagulan bir durum oluşmakta,
mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlar gelişmektedir. Antikardiyolipin
antikorlar endotel hücresindeki fosfolipidler üzerinden etki eden otoantikorlardır ve
tromboz eğilimini arttırarak vasküler hasara yol açarlar.
Çalışmadaki amacımız diyabet hastalarında antikardiyolipin antikor seviyesini
tespit etmek, endotelyal disfonksiyon ve arteriyal hastalıkların subklinik markırı olarak
tanımlanan CIMT ile diğer paremetrelerle ilişkisini araştırmaktı.
Biz çalışmamızda TİP 2 DM hastalarında sistolik ve diyastolik kan basıncı,
trigliserid, mikroalbüminüri ve karotis intima media kalınlığını diyabet yaşından bağımsız
olarak Tip 1 DM hastalarına göre daha yüksek saptadık. ACA IgG değerlerini Tip 1 ve Tip
2 DM hastalarında referans değer olan 10 GPL/ml den düşük olarak sırası ile 4,22 ve 4,25
GPL/ml olarak saptadık. Hastaların ACA IgG seviyesi ile diğer parametreler arasında bir
korelasyon izlemedik.
Diyabet hastalarında artan hiperglisemi varlığında, bozulan endotelden açığa çıkan
fosfolipidler üzerinde antikardiyolipin antikorların etki edip etmediğini, diyabette oluşan
prokoagulan durumun tromboza yatkınlık yaratıp yaratmadığını araştırmak için daha
büyük hasta grupları ile diğer trombofili parametrelerini içeren araştırmalar yapılması
gerekmektedir.
Page 52
43
KAYNAKÇA
1. A.Ceriolla, Coagulation activation in diabetes mellitus: The role of hyperglycemia and
therapeutic prospects, Diabetologia 1993;36:1119-1125.
2. J.A. Colwell, R.Jokıl, Vascular thrombosis in diabetes, fifth. ed. Appleton and Lange,
Norwalk, CT,1996.
3. G.L. King , N.K. Banskoto, mechanisms of diabetic microvascular complications, 13th
ed. Lea and Febier, Philadelphia, 1994.
4. A.H.Barnett, Pathogenesis of diabetic micro angiopathy: an overwiev, Am. J.Med.
(Suppl.6A) 1991;90:67-74.
5. B.E.Sobel ,Heart disease and diabetes, fourth ed.American Diabetes Association, 2004
6. J.A.McIntrye, D.R.Wagenknecht, T. Sugi, Phospholipid plasma binding protein required
for anti phospholipid antibody defection. An overwiev, Am.J.Reprod.Immunol.
1997;37:101-110.
7. J.Nimpf, H.Wurm, G.M.Kostner, B2-glycoprotein I inhibits the relase action of human
platelets during ADP-inducet aggregation, atherosclerosis 1987;63:109-114.
8. L.O.Carreras, J.G.Vermylen, Lupus anticoagulant and thrombosis-possible role on
inhibition of prostacyclin formation, Thromb. Haemostasis 1982;48:849-854.
9..İ.Tarkun A.Hacıhanefioğlu Anticardiyolipin and anti_ß2glycoprotein I antibody
concentrations in patiens with type 2 diabetes mellitus Diabetes Research and Clinical
Practise 2005;68:181-187.
10. Koloğlu S. Diabetes Mellitus Koloğlu S. (ed), Endokrinoloji Temel ve Klinik. Birinci
Baskı. Ankara, Medical Network & Nobel 1996;368-85.
11. King H, Rewers M. WHO Ad Hoc Diabetes Reporting Group: Global estimates for
prevalence of diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in adults. Diabetes Care
1993;16:157-77.
12. Haris MI, Flegal KM, Cowie CC, Eberhardt MS, Golstein DE, Little RR,
Page 53
44
Wiedmeyer H-M, Byrd-Holt DD. Prevalence of diabetes, impaired fasting glucose and
impaired glucose tolerance in U.S. Adults. The Third National Health and Nutrition
Examination Survey. 1988-1994. Diabetes Care 1998;21:518-24.
13. Satman I, Yılmaz MT, Baştar I, Şengül A, Sargın M, Salman F, Salman S,
Karşıdağ K, Dinççağ N, Yıllar G, Tütüncü Y and TURDEP Group. Diabetes
Epidemiology Study in Turkey: First step data result. Diabetes 1998;47(supply 1)
A:384,1480.
14. Eastman RC, Cowie CC, Haris MI. Undiagnosed diabetes or impaired glucose
tolerance and cardiovasculer risk. Diabetes Care 1997;20:127-8.
15. Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Report of
the Expert Committee on the Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus. Diabetes
Care 1997;20:1183-97.
16. Büyükdevrim M.T., Yılmaz I, Satman, N.Dinççağ, K.Karşıdağ, Y. Altuntaş,
Diabetolojiye giriş, laboratuar ve klinik tanı kriterlerinin standardizasyonu. 1996;156-160.
17. Alberti KGMM, Zimmet PZ. Definition, diagnosis and classification of diabetes
mellitus and its complications. Part1: diagnosis and classification of diabetes mellitus
Provisional Report of a WHO Consultation. Diabet Med 1998;15:539-53.
18. Zimmet PZ, Tuomi T, Mackay R et al. Latent autoimmune diabetes mellitus in adults
(LADA): the role of antibodies to glutamic acid decarboxylase in diagnosis and prediction
of insulin dependency. Diab Med 1994;11:299-303.
19. Orhan Y. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları,
ed. Sencer E, Nobel, İstanbul, 2001;246-86.
20. Banerji M, Lebovitz H, Insulin sensitive and insulin resistant variants in IDDM. Diab
Med 1989;38:784-92.
21. Laakso M. Tip 2 diyabetin epidemiyolojisi ve tanısı. In: Goldstein BJ, Müler-Wieland
D. (eds), Textbook of Type 2 Diabetes. New York, Martin Dunitz Group 2003. çeviri Ed:
Akman AC. I.Baskı. AND Yayıncılık, Düzey Matbaası İstanbul 2004;1-12.
22. Yenigün M. Her Yönüyle Diabetes Mellitus. 2. Baskı. İstanbul, Nobel Tıp Kitabevi
2001;51-61, 63-7, 69-81, 215-17, 237-43.
23. Groop LC, Widen E, Ferrannini E. İnsulin resistance and insulin deficiency in
Page 54
45
pathogenesis of type 2 diabetes: errors of metabolism or of methods. Diabetologia
1993;36:1326-31.
24. De Fronzo RA, Bonadonna RC, Ferrannini E. Pathogenesis of NIDDM.
In: Alberti KGMM, Zimmet P, De Fronzo RA, Keen H (eds), International Textbook of
Diabetes Mellitus. Second edition. Chichester, John Wiley & Sons Ltd. 1997;81:635-89.
25. Pfüntzer A, Kunt T, Hohberg C, Mondok A, Pahler S, Konrad T, Lübben G, Forst
T. Fasting Intact Proinsulin Is a Highly Specific Predictor of Insulin Resistance in Type 2
Diabetes. Diabetes Care 2004;27:682-7.
26. İliçin G, Biberoğlu K, Süleymanlar G, Ünal S. İç Hastalıkları, Göksun A: Diabetes
Mellitus’ta klinik bulgular. Güneş Kitabevi, Ankara, 2003;2279-2341.
27. Orhan Y. Diabetes Mellitus. In: Endokrinoloji, Metabolizma ve Beslenme Hastalıkları,
ed. Sencer E, Nobel, İstanbul, 2001;246-86.
28. Gill G. Diabetes Mellitus. Diabetes 2000;32:321-34.
29. Bennett PH and Knowler W. Definition, diagnosis and classification of diabetes
mellitus and glucose homeostasis. In: Kahn CR, Weir GC, King GL, Jacobson AM, Moses
AC, Smith RJ. Joslin’s Diabetes Mellitus, 14th ed, Philadelphia, PA, Lippincott
Williams&Wilkins 2005; 331-341.
30. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta tıbbi beslenme
tedavisi. In: Diabetes Mellitus 2000, Gri Tasarım, 2000;53-64.
31. Özer E. Diyabette tıbbi beslenme tedavisi. Türkiye Klinikleri Endokrinoloji
2003;1:198-201.
32. UK Prospective Diabetes Study-7: Response of fasting plasma glucose to diet therapy
in newly presenting type 2 diabetic patients, UKPDS Group. Metabolism 1990;39:905-12.
33. Pastors JG, Warshaw H, Daly A, Franz M, Kulkarni K. The evidence fort he
effectiveness of medical nutrition therapy in diabetes management. Dabetes Care
2002;25:608-13.
34. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta egzersiz
tedavisi In: Diabetes Mellitus 2000, 2000, Gri Tasarım, 2000;65-71.
Page 55
46
35. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta oral
antidiyabetik tedavi. In: Diabetes Mellitus 2000, Gri Tasarım, 2000;85-97.
36. Yenigün M, Altuntaş Y. Her Yönüyle Diabetes Mellitus , Nobel Tıp Kitabevleri, 2001.
37. Writing Team for the Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of
Diabetes Interventions and Complications Research Group. The Diabetes Control and
Complications Trial (DCCT). Design and methodologic considerations for the feasibility
phase. The DCCT Research Group. Diabetes. 1986 May;35(5):530-45.
38. Candeğer Yılmaz, Temel Yılmaz, Şazi İmamoğlu. Diabetes Mellitus’ta kronik
komplikasyonların patogenezi. In: Diabetes Mellitus 2000, Gri Tasarım, 2000;135-138.
39. Lim SC Caballero AE, Smakowski P et al. Soluble intercellular adhesion molecule,
vascular cell adhesion molecule, and impaired microvascular reactivity are early markers
of vasculopathy in type 2 diabetic individuals without microalbuminura. Diabetes Care
1999;22:1865-70.
40. Tomai F, Crea F, Gaspardone a et al. Unstable angina and elevated C-reactive protein
levels predict enhanced vasoreactivity of the culprit lesion. Circulation 2001;104:1471-6.
41. Hughes GRV; Harris EN, Gharavari AE: The Anticardioliopin Syndrome. J
Rheumatol. 1986;13 (3):486-89.
42. Hughes GRV: Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant. Br
Med J 1983;287:1088-9.
43. G.Gümüşdiş, E.Doğanavşargil, G.Keser Klinik Romatoloji Deniz Matbaası 1999;303-
307.
44. C.L.Conley, R.C. Hartman, A haemorrhagic disorder caused by circulating
anticoagulants in patients with diseminated lupus erythematosus, J.Clin. İnvest.
1952;31:612.
45. G.Triolo, E.Giardina et al. Detection of anti phospholipid antibodies in the serum of
patients with non insulin dependent (type 2) diabetes mellitus and macroanjiopathy.
Coexistense of anti platelet reactivity, Diabetes Res. 1989;10:63 -67.
Page 56
47
46. Galtier-Dereure, F.Biron, C.Vies et al. Vascular Complications of diabetes mellitus;
what role for phospholipid-binding antibodies Lupus 1998;7:469-474.
47 T.J.Hendra E.Baguley et.al. Anticardioliopin antibody levels in diabetic subjects with
and without coronary artery disease, Postgrad. Med.J. 1989;65:140-143.
48. A.I. Vinik, S.B. Leicther, G.L. Pittenger et al. Phospholipid and glutamic asid
decarboxylase autoantibodies in diabetic neuropathy, Diabetes Care 1995;18:1225-1232.
49. Alagözlü H, Bakici Z et al. Anticardioliopin antibody positivity in diabetic patients
with and without diabetic foot. J Diabetes Complications. 2002 Mar-Apr;16(2):172-5.
50. B.Eber, H.Brousse, et al. Anticardioliopin antibodies are no marker for survived
myocardiyal infarction, Klin Wochenschr. 1990;68:594-596.
51. H.Shigeta, M.Yamaguchi et al.Serum autoantibodies aganist sulfatide and phospholipid
in NİDDM patients with diabetic neuropathy, Diabetes Care 1997;20:1896-1899.
52. Palomo .I.G, Alorcon M.L. et al.Prevalence of antiphospholipid antibodies is not
different in Chilean diabetic patients and normal individuals. J of Diabetes in Comp
2005;19:133-137.
53. Tarkun İ.,Hacıhanefioğlu. A et al. Anticardiolipin antibody anti-ß2 glycoprotein I
antibody concentrations in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research and
Clinical Practise 2005;68:181-187.
54. Koloğlu S. "Diabetes Mellitus". Selahattin Koloğlu editör. Endokrinoloji "Temel ve
Klinik". Medical Network 1. Baskı 1996;367-386.
55. Marks JB, Raskin P. Nephropathy and Hypertension in Diabetes. Med Clin North
Am.1998;82:887-907.
56. Abbott RD, Donahue RP, Kannel WB et al. The impact of diabetes on survival
following myocardial infartion in man and woman. The Framingham Study. JAMA
1998;260:3456-60.
57. Benbow SJ. Painfull diabetic neuropathy. Bailliere's Clin Endoc Meta 1999;13:295-
308.
58. Mogensen CE. Microalbuminuria, blood pressure and diabetic renal disease: origin and
development of ideas. Diabetologica 1999;42:263-285.
Page 57
48
59. Hodis HN. Mack WJ et al. The role of carotid arterial intima media thickness in
prediciting clinical coronary events. Ann Intern Med 1998;128:262-69.
60. Bond MG, Wilmoth SK, Enovold GI, et al. Detection and monitoring of asyptomatic
atherosclerosis in clinical trial. Am J Med 1989;86:33-36.
61. Enderle MD, Sshroder S, et al. Heart 1998;80:349-354.
62. Lo CS,Relf IR Myers KA , et al. Doppler ultrasound recognition of preclinical changes
in arterial wall in diabetic subject: Compliance and pulse wave damping. Diabetes Care
1986;9:27-31.
63. Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) Research Group.
Epidemiology of Diabetes Interventions and Complications (EDIC) desing,
implementation, and preliminari results of a long term follow up of the Diabtes Control
and Complications Trial Cohort. Diabetes Care 1999;22:99-111.
64. Koehler C,Leonhardt W,et al. Increased intimal-medial thickness in newly detected
type 2 diabetes: risk factor Diabetes Care 1999;22:333-338.