TABLET SALUT GULADRADJAD PRIAMBODOTujuan Penyalutan Gula
Melindungi zat aktif terhadap pengaruh cuaca Menutupi rasa dan bau
yanbg tidak enak Menutupi penampilan core yang kurang baik
Melindungi tablet terhadap benturan mekanik Dapat mengontrol
pelepasan zat aktifPersyaratan Tablet Inti Harus dapat berputar
& bergerak dengan mudah Harus mempunyai kekerasan yang cukup
Kerapuhan tablet inti harus sekecil mungkin Ukuran tablet inti
harus seragam Tablet inti harus hancur dengan cepat sesudah lapisan
penyalut hancur Permukaan tablet intri harus licin dan halusBagan
Lapisan Tablet Salut Gula
KOMPOSISI LAPISAN PENYALUTA. LAPISAN PENUTUP:Fungsi :1. Mencegah
terjadinya penetrasi kelembaban air2. Memperkeras permukaan
tabletJenis dan jumlah lapisan ini tergantung pada :a. Bentuk
tablet intib. Higroskopisitas tablet intic. Sensitivitas tablet
inti terhadap airBahan penutup : Larutan schellac bebas arsen 15 -
30% Cellulose acetat phtalat (CAP) Polivinyl acetat phatalat (PVAC)
HPMCPelarut yang digunakan :- Air - Metilen klorid- Etanol -
Metanol- Aseton - Campuran etanol-air
B. LAPISAN PENDAHULUAN (SUBCOATING):Merupakan tahap awal
penyalutan:Fungsi : Menutup bagian sisi tablet inti/ membentuk
badan tablet Memperlicin permukaan tablet inti Penyalutan lapisan
warna Mencegah tablet retak selama pengerjaan dan penyimpanan
Digunakan pada suhu 70o C, karena :1. Meningkatkan konsentrasi2.
Menurunkan viskositas sirop gula3. Mempercepat penguapan air pada
saat membentuk badan tablet4. Mencegah pelengketan massa tablet
inti5. Mengurangi sebanyak mungkin terjadinya kontak antara udara
lembab dengan tablet intiUdara panas yang dihembuskan bersuhu
40-50o C dengan kelembaban 35 55%Lapisan ini biasanya terdiri dari
campuran Gom Arab, Gelatin, dan Gula
C. LAPISAN GULA :~ Hampir seluruhnya terdiri dari gula~ Dapat
dibuat tanpa atau dengan zat warna~ Pada pewarnaan digunakan
larutan gula dengan konsentrasi rendah, kemudian digunakan larutan
gula dengan konsentrasi makin tinggiMenurut Lachman proses
pelapisan gula dibagi menjadi 3 tahap:a. Grossing syrup Menggunakan
larutan gula encer Bertujuan menghaluskan dan membuat tablet dengan
ukuran yang dikehendaki Zat warna mulai ditambahkan untuk warna
dasar Penambahan larutan gula harus cukup hangat atau pada suhu
kamarb. Heavy syrup Menggunakan larutan gula kental Dilakukan
dengan aliran udara panas dan larutan gula dusahakan dalam keadaan
panasc. Regular syrupMerupakan langkah terakhir penyalutan gula
yang menentukan keindahan tablet termasuk meratanya warna dan
kehalusan permukaan tablet
D. LAPISAN PELICIN (SMOOTHING):Merupakan lapisan penting yang
mempengaruhi hasil akhir penyalutanFungsi : Melicinkan dan
meratakan permukaan setelah dilakukan penyalutan pendahuluan
Mencapai ukuran tablet salut yang dikehendaki Menyempurnakan bentuk
tablet Membuat dasar putihTerdiri dari campuran :Gelatin, CaCO3,
Gula, Talkum, TiO2 dan air
E. LAPISAN PENGKILAP :Merupakan lapisan terakhir dari proses
penyalutan gula, terdiri dari Cera Carnauba/Cera Alba atau campuran
keduanya dalam pelarut organik; alkohol atau benzolFungsi :
Melindungi tablet oleh pengaruh udara terhadap warna Melindungi
tablet dari pengaruh kelembaban Membuat tablet menjadi licin &
mengkilapProses pengerjaan dapat dilakukan dengan3 cara : Larutan
cera dipercikkan ke dalam tablet salut yang sedang diputar dalam
panci pemoles Campuran cera yang berbentuk gumpalan dimasukkan ke
dalam panci pemoles yang berputar dan berisi tablet salut Pada kain
yang ada dalam panci pemoles diberi lapisan cera, kemudian tablet
dimasukkan dan panci diputar
HASIL AKHIRTABLET SALUT GULA Tebal lapisan penyalut berkisar 0.4
0.8 mm Berat akhir lapisan penyalut umumnya hampir sama dengan
berat Core, berat maksimum tablet salut gula 2 kali Core Volume
tablet akhir bertambah 50% dari volume sebelum disalut Waktu yang
digunakan untuk proses penyalutan 6 12 jam, bahkan ada yang sampai
60 jam
Sugar coating Traditionally sugar coatings formed the bulk of
coated tablets but today film coatings are the more modern
technology in tablet coating. Description of tablets: Smooth,
rounded and polished to a high gloss. Process: Multistage process
involving 6 separate operations.6. Printing5. Polishing4.
Colouring3. Smoothing2. Sub coating1. Seal tablet core
Examples of sugar coated tabletsMultistage process1. Sealing
tablet core- application of a water impermeable polymer such as
Shellac, cellulose acetate phthalate and polyvinyl acetate
phthalate, which protects the core from moisture, increasing its
shelf life.2. Sub coating-by adding bulking agents such as calcium
carbonate or talc in combination with sucrose solution.3. Smoothing
process-remove rough layers formed in step 2 with the application
of sucrose syrup.4. Colouring- for aesthetic purposes often
titanium based pigments are included.5. Polishing- effectively
polished to give characteristic shine, commonly using beeswax,
carnauba wax.6. Printing indelible ink for characterisation.
Example of sugar coated tablets Brufen POMAvailable in 200 mg
and 400 mg strength Premarin POMConjugated oestrogens 625 mcg
(maroon) and 1.25 mcg (yellow) Colofac PMebeverine hydrochloride
100 mg Round, white, sugar coated Kalms GSL45mg Hops powder,90 mg
Gentian powdered extract, and 135 mg Valerian powdered extract
Simplified representation of sugar coating process
TABLET SALUT FILMDradjad PriambodoCellulose Derivative
:Hydroxypropyl MethylcelluloseAcrylic Copolimer :Aminoalkyl
Methacrylate CopolimerVinyl Copolimer :Polyninylacetal
DiethylaminoacetateTujuan penyalutan Melindungi zat berkhasiat
terhadap pengaruh lingkungan Perlindungan terhadap benturan mekanik
Meningkatkan penampilan Membantu dan mempermudah identifikasi
sediaan Menutupi bau dan rasa yang tidak enak Memberikan
perlindungan terhadap pasien Menghindari inkompatibilitas
Mempermudah proses pewadahan/pengemasan Memodifikasi profil dan
kecepatan disolusi dan tujuan pemakaianCara Penyalutan1. Penyalutan
gula (sugar coating)2. Penyalutan lapis Tipis (Film Coating)3.
Penyalutan kompresi (Compression coating)4. Penyalutan menurut cara
dan konsep2 baru
Keuntungan Penjalutan Bentuk yang dapat disalut beraneka ragam
Proses penyalutan lebih cepat Pertambahan bobot sedikit (2 5%)
Mempermudah identifikasi sediaan Dapat dilakukan secara otomatis
dan semiotomatis Tidak tergantung kepada keahlian operatorSifat dan
Karakteristik Tablet Inti Tablet harus mudah berputar dan bergerak
Tinggi permukaan tablet sedapat mungkin agak rendah Tablet inti
harus hancur dengan cepat di lambung atau usus sesuai yang
dikehendaki Tablet inti harus mempunyai resistensi dan kekerasan
yang cukupSkema Gerakan Tablet Dalam Panci Penyalut
Zona I : Tablet bergerak dengan lambat mengikuti putaran sumbu
tablet, gerakan kontinnyu dan tidak teraturZona II : Gerakan tablet
lebih longgar dengan kecepatan lebih tinggi; Aliran gerakan tablet
mengikuti pergerakan tiga dimensi dalam bentuk ellip dan gerakan
hanya terlihat pada permukaanZona III : Tablet akan jatuh secara
bebas. Daerah ini merupakan daerah dengan energi potensial dan
kecepatan pergerakan paling tinggi
PERALATAN PENYALUTAN 1. Panci penyalut konvensional
Schematic Diagram of Ordinary Pan
2. Panci Terbuka dibelakang (Rear Vented Pan) Contoh : Merek
Pelligrini
3. Panci Diperforasi. Contoh: Accela cota; Hi-coater; Dria
Coater
4. Sistem Penyalutan Suspensi Udara :Dasar dan prinsip ini
dikembangkan untuk melakukan penyalutan tablet terutama penyalutan
lapis tipis oleh Wurster
Alat Penyemprot ( Spray gun )1. Sistem atomisasi tanpa udara
(Airless atomization)
A. Larutan penyalut yang sudah diatomisasi tanpa udaraB.
Celah/Lubang2. Sistem atomisasi udara (Air atomization)
A. Larutan penyalut dengan tekanan rendahB. Aliran udara tekanan
tinggiC. Celah/lubang
POLIMERDikenal 3 kelompok besar polimer:1. Polimer yang terdapat
di alam (selulosa, pati, protein, karet dll.)2. Polimer yang
merupakan sintetis secara kimia3. Polimer semisintetisKeuntungan
penggunaan polimer:a. Sifat polimer sangat bervariasib. Penampilan
umumnya lebih baik dari salut gulac. Melindungi tablet inti yang
rapuhSyarat utama penggunaan polimer :- Kemampuan polimer membentuk
lapisan tipis yang koheran pada permukaan substrat yang akan
disalut ( tablet, granul, serbuk) pada kondisi proses
penyalutan.Macam daya yang bekerja : Kohesi : Daya diantara sesama
molekul polimer pembentuk film Adhesi : Daya antara pembentuk film
dan matriksUntuk mencapai kohesi maksimal ada 2 fenomena yang perlu
diperhatikan:1. Daya kohesi (autoadhesi) dari molekul polimer harus
relatif cukup besar2. Permukaan molekul yang berdekatan dari
polimer pembuat film haruslah bersatu pada titik pertemuan
(koalesensi)
Koalesensi: Hilangnya lapisan pembatas antara sesama molekul
polimer atau permukaan polimer
Faktor kohesi dapat dipengaruhi oleh:a. Peningkatan waktu kontak
antar permukaan polimerb. Suhu, Tekanan sprayer, Ketebalan
penyalutanc. Konsentrasi, solvasi dan viskositas larutan penyalutd.
Struktur polimer, sifat struktur polimer, pelarut, zat padat
terdispersi dan zat tambahan
Pembagian polimer berdasarkan kelarutan1. Polimer
Gastro-solublea. Hidroksi propil metil selulosa- Shin Etsu Chemical
Co Ltd.Pharmacoat 603, 606, 615, 645- Dow Chemical Co. Ltd.Methocel
E-3, E-5, E-15b. Eudragit : kopolimer Metakrilat- Eudragit E 100 :
granul- Eudragit E 12.5 : Larutan- Eudragit E 30 D : Suspensi
airPersyaratan HPMC (USP XXIII)Jenis SubstitusiMetoksi
%Hidroksipropoksi %
182816,5202332
22081924412
2906273047,5
29102830712
- 2910 : Kelarutan terbaik dalam pelarut organik- Jenis
substitusi yang lain digunakan dalam pelarut air
2. Polimer Gastro-resistena. Cellulose Acetate Phtalat (CAP)b.
Hidroksipropil metilselulosa phtalatc. Hidroksipropil metilselulosa
asetat suksinatd. Eudragit L dan S3. Polimer Gastro-insolublea.
Etilselulosa- Ethocel dari Dow Chemical- Aquacoat ECD dari FMC
Corp.b. Eudragit RL dan RS
PROSES PENYALUTAN TABLET
Gambar. Skema proses pembentukan lapis tipis penyalut pada
penyalutan lapis tipis
PELARUTYang perlu diperhatikan: Kemampuan untuk melarutkan
polimerPerubahan komposisi pelarut selama proses berlangsung
Pelarut yang sering digunakan:~ MTC - Etanol~ MTC - Metanol~ MTC
- Isopopanol~ Isopropanol - Aseton~ Etanol - Air~ Etanol~ Air~
Aseton
Dibeberapa negara penggunaan pelarut organik dilarang, karena:
Sulit dihilangkan secara sempurna dari sediaan yang disalut
Peraturan perundang-undangan Peraturan yang mengatur batasan ekspos
personel dlam industri terhadap pelarut organik & uapnya
semakin ketat Pertimbangan ekonomi
PLASTISAISERBerdasarkan cara kerjanya, dibagi 2:1. Plastisaiser
internal2. Plastisaiser eksternal
Penambahan 10% - 30% dr bobot polimer
Pertimbangan pemilihan plastisaiser:~ Viskositas~ Permeabilitas
& Kelarutan film yg terbentuk~ Kesesuaian dengan bahan lain yg
digunakan~ Rasa, toksisitas dan stabilitas
Plastisaiser yang sering digunakanYang larut dalam air:~
Propilenglikol~ Gliserin~ PEG 6000Yang tidak larut dalam air:~
Triasetin~ Monogliserida diasetilasi~ Minyak biji jarak~ Ester
phtalat
ZAT WARNATujuan penambahan:~ Meningkatkan estetika~ Mempermudah
identifikasiYang sering digunakan:~ Larut dalam air~ Tidak larut
dalam air/pigmen
MASALAH DALAM PENYALUTANLogo Bridging (Pembentukan jembatan) :
Terjadi karena pengaruh adhesi, pada permukaan tablet yang bergaris
tengah atau yang mempunyai embossedPencegahan :~ Penambahan PEG
6000 dalam jumlah 20 30% dari berat polimerLogo InfillingPenyebab :
Desain logo yang tidak sesuai Tidak terisinya logo oleh materi
penyalut semprot kering (spray dried) Hilangnya logo, bisa terjadi
karena erosi pada permukaan tablet di sekitar logo Pembentukan
jembatan (logo bridging).Penyelesaian : Lihat penyelesaian untuk
logo bridging Mengurangi potensi terjadinya erosi baik dengan
mereformulasi inti, mengubah desain logo atau memodifikasi
lengkungan pada permukaan tablet Mengurangi kekuatan pengeringan
penyemprotan (spray-drying) dengan: Meningkatkan kecepatan
penyemprotan. Mengurangi tekanan udara atomizer. Mengurangi inlet
(jalan masuk) temperatur udara atau aliran udara. Mengurangi jarak
antara alat penyemprot dengan permukaan alas
tablet.Picking/sticking (terkelupasnya permukaan tablet) :Penyebab:
kecepatan penyemprotan terlalu tinggi kondisi pengeringan yang
tidak mencukupi kecepatan panci penyalut terlalu rendah atomisasi
cairan penyalut yang tidak mencukupi distribusi cairan penyalut
yang burukPenyelesaian: mengurangi kecepatan penyemprotan
meningkatkan kondisi pengeringan meningkatkan kecepatan panci
penyalut meningkatkan tekanan udara atomizer atau volume menambah
jumlah alat penyemprot yang digunakan memilih formulasi Opadry II
untuk meningkatkan sifat adhesinya.TwinningPenyebab: Kecepatan
penyemprotan yang terlalu tinggi Kecepatan panci penyalut terlalu
rendah Bentuk tablet yang kurang sesuai Formulasi penyalutan yang
basah dan lengket Alat penyemprot terlalu dekat dengan alas
tablet.Penyelesaian: Mengurangi kecepatan penyemprotan dan atau
meningkatkan efisiensi atomisasi Meningkatkan kecepatan panci
penyalut Memilih bentuk tablet yang baru yang dapat meminimalisir
terjadinya kontak permukaan flat selama penggunaan cairan penyalut
(contoh: menghindari bentuk tablet kapsul dengan tepi lurus atau
sisi luar tebal) Memperdekat jarak alat penyemprot ke alas
tablet.Core erosion ( pengikisan inti)Penyebab: Tablet inti tinggi
terlalu halus atau friabilitasnya terlalu tinggi kecepatan panci
penyalut berlebihan pada proses penyalutan kecepatan penyemprotan
terlalu rendah isi larutan penyemprot yang berupa padatan
sedikit.
Penyelesaian: meningkatkan kekuatan mekanik tablet inti dengan
meningkatkan kekuatan kompresi, memodifikasi formulasi tablet inti
atau mengubah proses produksi tablet inti (contoh: menggunakan
proses granulasi sebagai pengganti metode cetak langsung)
mengurangi kecepatan panci penyalut meningkatkan kecepatan
penyemprotan memilih formulasi Opadry II yang mengandung banyak
bahan padat.Inter-tablet color variation (Variasi warna Tablet )
:Terjadi karena variasi antar tablet dari sejumlah tablet yang
disalutPencegahan :~ Pengaturan formulasi larutan penyalut~
Digunakan penyalutan dengan prinsip Fluidized BedCracking
(Keretakan) :Terjadi selama penyalutan atau penyimpanan tablet yang
sudah disalutPenyebab : Tegangan di dalam lapisan penyalut lebih
besar dari rentang dan adhesi dari lapisan penyalut Rendahnya
kekuatan mekanik penyalutan Diperburuk dengan tidak cukupnya
plastisizer atau pigmentasi yang berlebihan Tablet inti mempunyai
karakteristik suhu signifikan yang berbeda dengan suhu penyalutan
Memperluas perbaikan elastik tablet inti setelah proses pengempaan
Plastisizasi yang tidak cukupPencegahan :~ Penambahan plastisaiser
10% berat polimer~ Menggunakan HPMC viskositas lebih tinggi~
Memperbaruhi kerapuhan tablet inti~ Memilih formulasi Opadry II
yang dapat meningkatkan kekuatan mekanik dan sifat keelastisannya~
menghindari penggunaan zat pengisi mineral (contoh: kalsium
karbonat, kalsium sulfat, magnesium karbonat) sebisa mungkin~
memperlama periode pemegangan tablet sebelum proses penyalutan
meningkatkan plastisitas film.Edge chipping/ erosion (
cacat/sumbing pada pinggiran tablet):Penyebab : Rendahnya kekuatan
mekanik penyalutan Kecepatan panci penyalut berlebihan Kandungan
padat cairan penyalut sedikit Kecepatan penyemprotan rendah Tepi
tablet tajam Memperbaharui atau menggantikan punch.Penyelesaian :
Memilih formulasi Opadry II dengan kekuatan mekanik yang lebih
tinggi Memperbanyak kandungan padat cairan penyalut Meningkatkan
kecepatan penyemprotanm Mengganti atau gunakan desain punch yang
dimodifikasi (gunakan punch dengan ujung melengkung) Memperbaiki
atau mengganti punch Meningkatkan kekuatan mekanik dari tablet inti
dengan meningkatkan kekuatan pengempaan, mengubah bentuk tablet,
memodifikasi formula tablet inti atau mengubah proses produksi
tablet (misalnya menggunakan proses granulasi daripada cetak
langsung).Orange Peel Roughness (Pengelupasan) :Penyebab :~
Formulasi larutan penyalut tidak sesuai~ Operasi penyalutan yang
tidak baik~ Terjadi penetesan larutan penyalut dari Spray gun~
Viskositas cairan penyalut terlalu tinggi~ Rendahnya atomisasi dari
cairan penyalut.Pencegahan : Menurunkan konsentrasi polimer
Menurunkan kecepatan penyemprotan mengurangi kandungan padat atau
viskositas cairan penyalut meningkatkan atomisasi tekanan /volume
udara (atomisasi yang berlebihan dapat memperburuk pengeringan
penyemprotan)
PeelingPenyebab : Rendahnya kekuatan mekanik dari penyalutan
Buruknya daya adhesi penyalut pada permukaan tabletPenyelesaian :
Memilih Opadry II yang dapat meningkatkan kekuatan mekanik Memilih
formula Opadry II untuk meningkatkan sifat adhesi
Mottling (Burik) :Warna tidak terdistribusi secara homogen pada
permukaan tabletPencegahan :Zat warna harus terdispersi secara
homogen dalam larutan penyalut
Persyaratan tablet yang sudah disalut1. Permukaan tablet harus
licin/halus2. Lapisan penyalut harus stabil & tidak cacat3.
Warna harus homogen & tidak boleh terjadi migrasi zat warna ke
dalam inti tablet4. Lapisan penyalut tidak boleh mudah
pecah/retak5. Penyalutan harus mampu melindungi Core terhadap
pengaruh udara, kelembaban & cahaya6. Penyalut harus mempunyai
rasa yang netral atau menutupi rasa atau bau tidak enak dari Core7.
Lapisan penyalut harus melarut dalam media cairan lambung sesingkat
mungkin (kecuali untuk tablet salut enterik)8. Penyalutan dilakukan
setipis mungkin9. Penyalut yang dugunakan tidak boleh merusak atau
mengurangi aktivitas zat aktif10. Bentuk dan besar tablet yang
disalut harus sedemikian rupa sehingga mudah untuk ditelan
DISOLUSITaufik RosdianaPENDAHULUANFarmakope : FI Edisi III
(1979) : Uji Disolusi belum dicantumkan baik dalam Monografi Umum
maupun monografi masing-masing sediaan Tablet. USP XXI, BP 1980,
Farmakope lain : Uji Disolusi Telah Tercantum FI Edisi IV (1995) :
Uji Disolusi telah tercantum.Kegunaan Uji Disolusi : Disolusi
merupakan profil pelepasan zat aktif dari sediaan karena itu uji
ini merupakan suatu prosedur kontrol mutu yang biasa dilakukan
dalam cara produksi yang baik (GMP) Uji disolusi merupakan
pengujian mutu sediaan tablet dari batch ke batch. Jika hasil uji
disolusi sangat berbeda dari batch yang satu ke batch yang lain,
maka ini merupakan suatu peringatan, bahwa zat aktif, atau zat
eksipien, atau proses formulasi, atau proses pabrikasi mungkin di
luar kontrol Data uji disolusi penting untuk pengembangan mutu
sediaanHISTORY 1897: Noyes and Whitney mempublikasikan sebuah
makalah yang berjudul The Rate of Solution of Solid Substances in
Their Own Solution. Mereka menyarankan bahwa kecepatan disolusi
dikendalikan oleh kecepatan difusi dari lapisan sangat tipis
larutan jenuh yang terbentuk secara cepat disekitar partikel padat.
1900: Brunner and Toloczko, mengkaji faktor-faktor yang
mempengaruhi tetapan spesifik kecepatan disolusi, yakni tergantung
pada : struktur kimia fisik zat solid, luas permukaan yang
terekspos oleh media, jenis dan kecepatan pengadukan, suhu media,
dan desain peralatan disolusi itu sendiri. 1904: Nernst and
Brunner, menggunakan hukum Difusi Fick untuk mengenalkan hubungan
baru tetapan kecepatan disolusi dan koefisien difusi solut. Hal ini
memungkinkan mereka mengukur- untuk pertama kalinya- ketebalan
film/lapisan jenuh, yang sebelumnya diajukan Noyes and Whitney.
1931: Hixson and Crowell, mengembangkan model matematik untuk
menggambarkan proses disolusi. Hukum akar pangkat tiga mereka,
mengekspresikan kecepatan disolusi sebagai fungsi konsentrasi dan
luas permukaan (Hukum ini masih sangat sering dipakai untuk
perhitungan matematik disolusi. 1932 dan 1933: Klein dan Elliot,
parameter mekanik disolusi (alat: solvometer), cikal bakal uji
disolusi instrinsik. Percobaan in vitro disolusi dari bentuk
sediaan padat pertama kali dilakukan oleh Edwards (1951) :
Karakteristik disolusi tablet aspirin di dalam media air. Dia
menyimpulkan bahwa Karena kelarutannya yang buruk, kerja analgesik
tablet aspirin dipengaruhi kecepatan disolusinya di dalam lambung
dan usus. 1955 : Parrot, et. al., menyatakan bahwa waktu
disintegrasi dari tablet mempengaruhi kecepatan pelepasan obat pada
tubuh, sebagai aspek penting untuk proses absorpsi. 1957 : Nelson,
pertama yang meneliti hubungan antara bioavailabilitas dan
disolusi. Dia mencatat bahwa perbedaan yang berarti di dalam nilai
puncak dan durasi kadar plasma dari teofilin di pasaran yang
berbeda bentuk garamnya. Nelson juga dapat mengkonfirmasi bahwa
kec. disolusi instrinsik dari garam-garam ini merupakan faktor
pengendali yang menentukan konsentrasinya di dalam darah. 1959:
Shenoy mencoba menetapkan hubungan langsung antara pelepasan obat
secara in vitro dan in vivo dengan mengkaji tablet sustained
release. 1961: Levy mempublikasikan karakteristik disolusi aspirin
dan korelasinya dengan kecepatan absorpsi GI dari beberapa merk
dagang. Ahli-ahli lain yang mempelajari masalah ini adalah :
Wagner, W. Higuchi, T. Higuchi, Wuster dan Taylor yang
menggambarkan pengaruh sifat-sifat fisikokimia obat terhadap
kecepatan disolusi. Kinetika disolusi diperkenalkan oleh
Niebergall, Schwartz, Gibaldi, Finholt dan Solvang. Alat uji
disolusi tahap awal : Metode Beaker (Levy) Metode Botol Berputar
(Souder dan Ellenbogen) Keranjang Berputar (Pernarowski, 1968)
Metode Dayung/Paddle (Poole,1969) Sebelum tahun 1970 tidak ada uji
resmi yang berkaitan dengan uji disolusi. USP XIV : Uji
Disintegrasi untuk tablet tidak disalut. USP XVIII dan NF XIII
(1970), mencantumkan untuk pertama kali secara resmi uji disolusi
dari bentuk sediaan padat ( 6 produk USP dan 4 produk NF). Tipe
alat ada 3 : Tipe I (Metode Basket), Tipe II (Metode paddle), dan
Tipe III, modifikasi alat disintegrasi.PENGERTIANDefinisi Disolusi
: Proses suatu zat padat memasuki pelarut sehingga menghasilkan
larutan. Proses suatu zat padat melarut Proses dimana suatu zat
padat masuk ke dalam larutan (Hamed M Abdou, 1989)Kecepatan
Disolusi didefinisikan sebagai jumlah zat obat yang masuk ke dalam
larutan per unit waktu di bawah kondisi yang dibakukan dari
antarmuka cair-padat, suhu dan komposisi pelarut.Sebagai fenomena
yang fundamental, disolusi dikontrol oleh affinitas (daya tarik)
antara zat padat dan media (pelarut).Penetapan kecepatan disolusi
bukan untuk memprediksi ketersediaan hayatinya, tetapi lebih
menunjukkan potensi ketersediaan zat obat untuk proses/tahap
absorpsi.Sediaan farmasi padat atau dispersi padat-cair setelah
digunakan mengalami disolusi dengan cairan biologis, diikuti
absorpsi zat aktif ke dalam sirkulasi sistemikKonsep Teoritis
Pelepasan Obat dari Bentuk SediaanSkema Wagner :
.Bagan Cartensen : Kelambatan (lag) mekanis awal Pembasahan
(wetting) bentuk sediaan Penetrasi media disolusi ke dalam bentuk
sediaan Disintegrasi Deagregasi bentuk sediaan dengan mengeluarkan
granulgranul/partikel halus Disolusi Absorpsi partikel zat
aktifDari skema wagner, nyata bahwa kecepatan disolusi zat aktif
dapat menjadi pembatas kecepatan (tahap penentu) sebelum zat aktif
berada dalam darah.Apabila bentuk sediaan berada dalam saluran
pencernaan dalam bentuk padat. Bentuk padat mula-mula harus
terlarut dan zat aktif dalam larutan harus melewati membran saluran
pencernaan. ada dua kemungkinan tahap penentu kecepatan : Zat aktif
yang mudah larut dalam air akan cenderung mengadakan difusi pasif
atau transport aktif, maka disini tahap penentu kecepatan adalah
tahap absorpsi melalui membran saluran pencernaan. Sebaliknya
partikel yang sukar larut dalam air akan dibatasi kecepatannya oleh
kecepatan disolusi dari zat aktif tersebut.Urutan kecepatan
Disolusi dari tercepat ke terlambat : Serbuk Kapsul Tablet Tablet
SalutKonsep Matematik DisolusiNoyes & Whitney : (berdasarkan
Hukum Difusi Fick )
dc/dt = kecepatan disolusiK = konstanta proporsionalCs =
kelarutan maksimal (jenuh)Ct = konsentrasi zat yang terlarut pada
waktu tBrunner & Tolloczko : mengikutkan faktor luas permukaan
(S) dari rumus di atas :
Nernst menyatakan bahwa film tipis, yaitu lapisan penghambat
terbentuk disekeliling partikel. Difusi terjadi pada larutan h pada
antar permukaan partikel. Kemudian Brunner menyatakan bahwa faktor
yang mempengaruhi k1 adalah koefisien difusi D, ketebalan lapisan
jenuh h, volume media disolusi, v, sehingga persamaan menjadi :
Rumus ini dimodifikasi oleh Underwood dan Cadwallade (1918)
menjadi :
Disolusi InstrinsikSelama awal fase disolusi : Cs>>>Ct
dan pada dasarnya Cs sama dengan konsentrasi larutan jenuh. Luas
permukaan, S, dan volume media, V, dapat dibuat konstan, sehingga
rumusnya menjadi : dimana : K = D.S/h.VKecepatan Disolusi yang
dinyatakan dengan persamaan di atas disebut Kecepatan Disolusi
Instrinsik, dan bersifat khas untuk tiap zat dalam pelarut
tertentu, dalam kondisi hidrodinamik yang tetap.Disolusi Instrinsik
adalah disolusi dari suatu serbuk obat atau zat itu sendiri tanpa
pengaruh eksipien atau proses fabrikasi, yang dilakukan pada
kondisi luas permukaan yang konstanDinyatakan dengan = mg/cm2.
minPengetahuan tentang nilai disolusi instrinsik membantu
praformulator dalam meramalkan kecepatan absorpsi jika absorpsi
dibatasi oleh kecepatan disolusi.Kaplan mencatat bahwa : Senyawa
dengan KDI > 1 mg.men-1.cm-1 : tidak mengakibatkan masalah
absorpsi yang dibatasi kec. disolusi Senyawa dengan KDI < 0,1
mg.men-1.cm-1: akan mengakibatkan masalah absorpsi yang dibatasi
kec.disolusi Senyawa dengan KDI antara 0,11 mg.men-1.cm-1:
memerlukan informasi lebih banyak sebelum membuat formula.Penentuan
KDI dapat ditentukan dengan metode piring berputar (Rotating Disk
Method) [Wood, 1965]
Kondisi Hilang (Sink Condition)
Csat-Csol = gradien konsentrasi antara Konsentrasi solut pada
lapisan difusi yang mengelilingi partikel terlarut yang dianggap
sama dengan D larutan jenuh zat aktif dan Konsentrasi solut pada
media disekelilingnya.Parameter D adalah fungsi koefisian difusi
dari solut.Kecepatan Disolusi maksimal bila C S sol = 0, akibatnya
jika C sol meningkat maka kecepatan disolusi menurun.Kondisi ini
merupakan proyeksi terhadap situasi in vivo, yang menandakan
setelah pemberian, obat diabsorpsi usus halus menghasilkan C sol
yang sangat rendah, jadi menyebabkan kecepatan disolusi maksimum.
Kondisi seperti ini disebut KONDISI HILANG.Dalam in vitro, sistem
harus secara ideal dibuat kondisi hilang.Dalam praktek :Jika C sol
< 15% dari C sat, maka disolusi zat padat terjadi dalam kondisi
hilang (sink condition) Sehingga :
Pada umumnya Luas permukaan, S, tidak konstan, kecuali jika
jumlah zat aktif yang ada melebihi kelarutan jenuh atau pada
permukaan hanya terdapat sejumlah zat aktif yang terlarut.CONTOH
:Misal suatu zat aktif, bobotnya 2,5 g, Luas permukaan total 0,5
m2/g. Apabila zat aktif ditambahkan ke dalam 2000 ml air, 600 mg
dari zat itu terlarut setelah 1 menit. Jika tetapan K =7,5.10-5
cm/detik. Hitung berapa kecepatan disolusi (dW/dt) selama menit
pertama. Apakah percobaan ini dilakukan di bawah kondisi hilang
?Jawab :dW/dt = 600mg /60 det = 10 mg/detikLuas permukaan total zat
aktif, S = 2,5 x 0,5 = 1,25.104 cm2 C sol = 600 mg/2000 ml = 0,3
mg/mlC sol/ Csat = 0,3/10,67 = 2,8 % (masih dibawah 15 %)(Jadi
percobaan berada dalam kondisi hilang).Contoh lain :Jika volume
dissolusi misalnya 500 cc dan konsentrasi C sol pada waktu t
misalnya 5 mg/cc, maka Jumlah zat yang terdisolusi = 500 x 5 = 2500
mg.
Koefisien DifusiParameter D tergantung pada suhu dan viskositas
media, karena itu suhu dan viskositas media disolusi harus
dikendalikan dengan hati-hati.Persamaan Stoke-Einstein:D = RT/(6 r
N)r = radius molekulD = Koefisien difusi suatu radius molekul
tertentu= viskositas mediaAdanya elektrolit dan perubahan pH dapat
mempengaruhi difusi dengan mengubah ionisasi.Faktor tersebut
menyatakan secara tidak langsung agar media disolusi harus
sesederhana mungkinHambatan dalam mengadakan kondisi hilang dapat
diatasi secara eksperimental dari berbagai aspekDalam praktek
pengujian kecepatan disolusi kondisi hilang dapat diadakan dengan
meningkatkan volume media disolusi, kemudian mengambil zat aktif
terlarut secara partisi dalam fasa air media disolusi ke dalam fasa
organik atau melalui mebran yang ditempatkan di atas atau dibawah
media disolusi atau dengan pelarut organik. Atau dengan menggunakan
adsorben untuk zat aktif yang terlarut.ContohGranul zat aktif
dengan bobot 0,55 g mempunyai luas permukaan total 0,28 m2
(0,28.10-4 cm2), terdisolusi dalam 500 ml air pada suhu 25oC.
Setelah 1 menit terlarut 0,76 g. Jika kelarutan Csat = 15 mg/ml
(25oC). Berapakah K ?Cara 1 : maka :K. S. Csat = 12,67 K = 12,67/(
0,28 .10-4. 15) K = 3,02. 10-4 cm/det.
Cara 2 :Cari dulu nilai C sol, yaitu C sol = 0,76 g/ 500 ml =
1,5 mg/cc (10 %C sat)
TEORI DISOLUSIUmum :Disolusi adalah fenomena
fisiko-kimia.Kecepatan Disolusi didefinisikan sebagai jumlah zat
obat yang masuk ke dalam larutan per unit waktu di bawah kondisi
yang dibakukan dari antarmuka cair-padat, suhu dan komposisi
pelarut.Disolusi merupakan suatu jenis spesifik dari reaksi
heterogen menghasilkan transfer massa sebagai akibat dari pelepasan
dan pemindahan molekul solut pada permukaan padatReaksi Heterogen
dapat digolongkan dalam 3 kategori utama :1. Reaksi/Interaksi pada
antarpermukaaan lebih cepat dari transfer reaktan ke dan dari
antarpermukaan. Dalam hal ini laju dikendalikan oleh proses
transport. Untuk disolusi hal ini merupakan transport difusi atau
tranfer konvektif dari zat terlarut dari batas antar permukaan.2.
Reaksi pada antar permukaan lebih lambat atau proses transport dan
karena itu dalam hal ini laju dikendalikan oleh proses reaksi.
Dalam hal ini disolusi terjadi jika proses pelepasan dan penempatan
molekul solut pada permukaan merupakan tahap penentu.3. Konstanta
laju dari kedua proses (reaksi dan transfer) setara. Dalam hal ini
laju disolusi merupakan perbandingan dari laju reaksi pada antar
permukaan dan laju proses transport.Teori Disolusi yang terumum
adalah1. Teori Film2. Teori Pembaharuan Permukaan (Teori
Penetrasi)3. Teori Kecepatan Solvasi Terbatas4. Gabungan Teori 1
dan 2Teori FilmApabila partikel dicelupkan ke dalam cairan, akan
mulai melarutdan dikelilingi oleh film tak bergerak dari pelarut
yang tebalnya h, tergantung pada kondisi pengadukan partikel, yang
menjadi lebih tipis dengan adanya pengadukan yang lebih keras.
Gradien konsentrasi terjadi sepanjang lapisan film yang setara
dengan Csat-Csol. [C sat adalah konsentrasi jenuh zat
aktif/kelarutan jenuh; Csol adalah konsentrasi zat aktif dalam
larutan ruah, yang dimulai dari akhir batas film]Pada keadaan
mantap, berlaku Hukum Difusi Fick I :
dimana J = arus difusi (mg/cm2 . det-1)D = koefisien difusidc/dx
= gradien konsentrasiHal ini dianggap konstan sebagaimana
digambarkan dan secara jelas adalah setara dengan slope dari garis
(Csol- Csat)/hJika masa terlarut setara dengan m, volume disolusi,
v, dan luas permukaan zat padat, S, maka persamaan Fick I dapat
ditulis :
atau
K adalah konstanta kecepatan disolusi
Teori Pembaharuan Permukaan (Surface Renewal Theory)Teori ini
disebut juga Teori Penetrasi atau Model Danckwert
Berbeda dengan teori pertama (tradisional), pada teori ini
lapisan yg berdekatan dengan partikel tidak stagnan, tetapi
bergerak (selalu diperbaharui) sehingga konsentrasinya (CA) lebih
kecil dari CSHipotesis ini didukung oleh fakta bahwa molekul harus
tersolvasi sebelum melarut.Persamaaan pada Model Danckwert :
= Kecepatan Pembaharuan permukaan segarTeori Solvasi
TerbatasTeori ini menyatakan bahwa dalam proses disolusi terjadi
mekanisme solvasi dimana disolusi lebih merupakan fungsi kelarutan
dari pada fungsi difusi.Persamaan :
G = Kecepatan disolusi per unit luaski = tetapan tanfer
antarmuka efektifFAKTOR-FAKTOR YANG MEMPENGARUHI DISOLUSI OBATA.
FAKTOR TEKNOLOGIB. FAKTOR FORMULASIC. FAKTOR ZAT AKTIFD. FAKTOR
LINGKUNGAN UJI DISOLUSI
FAKTOR TEKNOLOGIGaya Kompresi dan Porositas (pada sed. Tablet)
Gaya kompresi yang makin besar akan menaikkan suhu selama kompresi.
Kenaikkan suhu akan mencairkan lubrikan lemak, sehingga menyalut
partikel zat aktif dengan suatu selaput hidrofob sehingga dapat
menghambat pembasahan dan disolusi. Pori merupakan saluran masuk
air, makin kecil porositas makin lama proses pembasahan sehinga
menghambat disolusi. Jadi harus dicari porositas yang optimal yakni
tidak terlalu kecil supaya air dapat masuk ke pori, tetapi tidak
terlalu besar karena akan menyebabkan mekanisme penggembungan yang
dapat menolak dinding pori.Jenis Mesin TabletHomogenitas tekanan
pons atas dan bawah harus dijaga, karena akan mengakibatkan
kekerasan yang berbeda.Metoda PabrikasiMetode yang dipakai
(granulasi basah, kering, kempa langsung) akan mempengaruhi
kecepatan pelepasan, sifat pembasahan, rekristalisasi bentuk amorf
zat aktif dan lain-lain.FAKTOR FORMULASIZat PengisiZat pengisi yang
bersifat adsorban (terutama utk zat aktif berkadar kecil) dapat
memperlambat pelepasan. Ada juga zat pengisi yang dapat membuat
tablet menjadi keras.Zat PengikatZat pengikat larut air akan
meningkatkan viskositas cairan disolusisehingga menghalangi
penetrasi cairan media ke dalam tablet.Bila Pengikat digunakan
>>> akan menghambat proses pecahnya tablet.Zat
DisintegranDapat meningkatkan waktu pecahnya tablet sehingga
meningkatkan kecepatan disolusi.Zat LubrikanPada umumnya zat ini
besifat hidrofob sehingga dapat menghalangi pembasahan dan disolusi
zat aktif.FAKTOR ZAT AKTIFUkuran PartikelUkuran partikel >
sehingga kec. Disolusi makin >>>Kelarutan Zat
AktifKelarutan zat aktif berkaitan dengan C sat. Jika Csatbesar
maka kec. disolusi >>>.FAKTOR LINGKUNGAN UJI
DISOLUSIPengadukanKecepatan Pengadukan berbanding lurus dengan
tetapan kec. DisolusiK = N (N adalah Kecepatan pengadukan)Sifat
Media Disolusi: pH, Suhu, Viskositas, Tegangan permukaanPERALATAN
UJI DISOLUSI (Menurut Farmakope IV '95)Alat Tipe 1 Wadah, berbentuk
silinder dengan dasar setengah bola, tinggi 160-175 mm, diameter
dalam 98-106 mm, kapasitas nominal 1000 ml. Pd bagian atas dpt
digunakan suatu penutup yg pas utk mencegah penguapan media. Wadah
tercelup pada waterbath 370,5oC Batang Logam dan keranjang, terbuat
dari baja tahan karat tipe 316. (Penyimpangan 2 mm dr sumbunya)
Kasa berukuran 40 mesh. Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan
keranjang adalah 25 mm 2 mm. Sediaan dimasukkan ke dalam keranjang
yang kering pada tiap awal pengujian
Alat Tipe 2 Sama dengan tipe 1, tetapi pengaduk yang digunakan
berupa dayung yang terdiri dari daun dan batang sebagai pengaduk.
Jarak antara dasar bagian dalam wadah dan alat dayung adalah 25 mm
2 mm. Sediaan dibiarkan tenggelam ke dasar wadah sebelum dayung
mulai berputar Bagaimana kalau sediaannya mengapung ???
UJI KESESUAIAN ALATLakukan pengujian masing-masing alat
menggunakan 1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis disintegrasi dan
1 tablet Kalibrator Disolusi FI jenis bukan disintegrasi sesuai
dengan kondisi percobaan yang tertera. Alat dianggap sesuai bila
hasil yang diperoleh menunjukkan kesesuaian dengan sertifikat dari
kalibrator yang bersangkutan.Pengambilan CuplikanPengambilan
Cuplikan / sample dilakukan pada pertengahan antara permukaan Media
disolusi dan bagian atas dari keranjang berputar atau daun dari
alat dayung, tidak kurang 1 cm dari dinding wadah.
Grafik Profil Disolusi
INTERPRETASI HASIL UJI DISOLUSIKecuali dinyatakan lain dalam
masing-masing monografi, persyaratan dipenuhi bila jumlah zat aktif
yang terlarut dari sediaan uji sesuai dengan tabel
penerimaan.Lanjutkan pengujian sampai tiga tahap kecuali bila hasil
pengujian memenuhi tahap S1 atau S2.Harga Q adalah jumlah zat aktif
yang terlarut seperti yang tertera dlm masing-masing monografi,
dinyatakan dalam persentase kadar pada etiketAngka 5% dan 15% dalam
tabel adalah persentase kadar pada etiket, dengan demikian
mempunyai arti yang sama dengan Q.
TABEL PENERIMAANTAHAPJumlah yang diujiKriteria Penerimaan
S16Tiap unit sediaan tidak kurang dari Q + 5%
S26Rata-rata dari 12 unit (S1+S2) adalah sama dengan atau lebih
besar dari Q dan tidak ada satu unit sediaan yang lebih kecil dari
Q 15%
S312Rata-rata dari 24 unit (S1+S2+S3) adalah sama dengan atau
lebih besar dari Q, tidak lebih 2 unit sediaan yang lebih kecil
dari Q 15% dan tidak satu unit pun yang lebih kecil dari Q -
25%.
Disolusi mungkin tidak menjadi segala-galanya bagi semua orang
pada setiap waktu, dan mungkin tidak menjadi jaminan efikasi
terapetik, tetapi dia merupakan alat terbaik yang ada pada hari ini
yang dapat mengungkapkan, setidaknya secara kualitatif, beberapa
informasi tentang ketersediaan obat secara fisiologis. (Abdou,
1989)
EVALUASI SEDIAAN PADATTaofik Rusdiana, PhD., AptPersyaratan
Serbuk atau GranulBilamana suatu serbuk/granul tersebut akan
dijadikan sediaanataupun sebagai produk antara, maka serbuk/ granul
tersebut sebaiknya : Mudah mengalir Mudah tercampurkan baik dengan
bahan lain Tidak mengalami interaksi dengan bahan lain yang
dicampur Memiliki sifat mekanik yang baik (terutama bila akan
dikempa) Mudah terdispersi dan larut di dalam cairan GITEvaluasi
karakteristik Serbuk atau GranulKarakteristik Aliran SerbukSifat
alir suatu serbuk sangat dipengaruhi oleh : Bentuk partikel Ukuran
partikel Sifat mekanik bahan yang dicampur (misal : kohesifitas)
Kandungan lembabEvaluasi Bentuk PartikelBentuk partikel akan
berpengaruh pada sifat alir sakibat kemampuan penyusunan (packing
property) dan luas permukaan partikel.Untuk mengetahui bentuk
partikel dapat dilakukan dengan membandingkan luas permukaan dengan
volume dari serbuk.Bentuk partikel yang paling mudah mengalir
adalah berntuk bola, dimana s=luas permukaan bola=d2 Dan v=volume
bola=d3/6untuk perbandingan bentuk bola rasio perbandingan s/v=6,
semakin asimetris bentuk dari partikel rasio perbandingan akan
>6.Penetapan Luas Permukaan Serbuk / GranulMetode
AdsorpsiPartikel dengan luas permmukaan yang besar merupakan
adsorben terbaik untuk das dan solut dari larutan. penetapan luas
permukaan adsorben ditetapkan berdasarkan jumlah das yang
diadsorpsi oleh permukaan partikel mengikuti type II isoterm atau
sesuai persamaan BET:
dimana:V: volume gas teradsorp per gram partikel dalam cm3p:
tekanan atmosferpo: tekanan uap jenuh gas N2b: konstanta perbedaan
panas antara adsorben dan adsorbatVm: volume gas N2 di setiap 1 g
serbuk saat monolayer
Contoh Alat :
Metode Permeasi UdaraPrinsipnya semakin luas permukaan serbuk,
Sw akan semakin besar tahanan aliran udara. Pada kenyataannya
tahanan aliran udara bergantung pada (a) derajat pengempaan dari
partikel dan (b) irreguler kapiler. Fenomena ini diuraikan dalam
persamaan Kozeny Carman :
Dimana : A : daerah serbuk yang dilewati udara : porositasK :
konstanta irreguler kapiler
Evaluasi Distribusi Ukuran Partikel
Skala Standar Tyler didasarkan pada ukuran lubang (0,0029") pada
kasa yang mempunyai 200 lubang pada setiap inci, yaitu
200-mesh.Skala Standar Amerika yang dianjurkan oleh Biro Standar
Nasional umumnya menggunakan perbandingan 2, tetapi didasarkan pada
lubang 1 mm (18-mesh).
Klasifikasi serbuk berdasarkan derajat halus (menurut FI)
Keterangan :1. Semua partikel serbuk melalui pengayak dengan
nomor nominal tertentu2. Batas persentase yang melewati pengayak
dengan ukuran yang telah ditentukan*Nomor pengayak : jumlah lubang
per 2.5 cm
Karakterisasi Aliran SerbukPenentuan karakter aliran serbuk
dapat dilakukan : Metode tidak langsung (indirect methods)
Pengukuran sudut istirahat (angle of repose) Shear cell method
Penentuan kerapatan ruah (bulk densityi) dan kerapatan mampat (tap
density) Critical Orifice Diameter Metode langsung (direct methods)
Laju alir dari corong (Hopper flow ratei) Perekaman dengan
flowmeterPengukuran sudut istirahat
Penafsiran : = 25-300 : granul sangat mudah mengalir= 30 -380 :
granul mudah mengalir> 380 : granul kurang mengalir.
Prosedur:Sejumlah 100 g granul dimasukkan ke dalam corong dengan
ukuran tertentu. Corong digetarkan sampai seluruh granul mengalir
keluar dari lubang corong.Baca waktu yang diperlukan untuk
mengalirkan seluruh granul keluar dari corong.Penafsiran Hasil:
Aliran granul baik jika waktu yang diperlukan untuk mengalirkan 100
g granul 10 detikKohesifitas dan sudut istirahat
Shear cell method
Consists of a base (1), a shearing ring on the base (2)and a
shearing lid (3) with a loading bracket (4) and a pin (5) attached
to it. Vertical load is appliedto the lid by means of a weight
hanger (6) with standard weights (7) on it. A horizontal force is
applied to the bracket by a mechanically driven measuringstem (8).
The results of shear tests are generally expressed in terms of
stresses. As the cells are loaded by weights and recorder gives
force values, the corresponding stress values is calculated by
considering the cross-sectional area of shear cell.
Bulk density & Tap density
Hausner ratios = Df /D0Mudah mengalir 1,2Sulit mengalir 1,6Carr
Index
Kerapatan Sejati (True Density)
a = bobot piknometer kosongb = bobot piknometer + 1 g granulc =
bobot piknometer + 1 g granul + cairan pendispersi (paraffin cair)d
= bobot piknometer + cairan pendispersi
Critical Orifice DiameterCritical orifice diameter is a direct
measure of powder cohesion and arch strength since: where r is the
particle radius and x is the orifice radius
where F' is the angle of form, which is the obtuse angle between
the contracting powder dome and the horizontal, and tan is a
coefficient of frictionKandungan Lembab (Loss On Drying)%
PERSYARATAN SEDIAAN PADATTABLETSuatu tablet harus memenuhi kriteria
sebagai berikut : Harus mengandung zat aktif dan non aktif yang
memenuhi persyaratan; Harus mengandung zat aktif yang homogen dan
stabil; Keadaan fisik harus cukup kuat terhadap gangguan
fisik/mekanik; Keseragaman bobot dan penampilan harus memenuhi
persyaratan; Waktu hancur dan laju disolusi harus memenuhi
persyaratan; Harus stabil terhadap udara dan suhu lingkungan; Bebas
dari kerusakan fisik; Stabilitas kimiawi dan fisik cukup lama
selama penyimpanan; Zat aktif harus dapat dilepaskan secara homogen
dalam waktu tertentu; Tablet memenuhi persayaratan Farmakope yang
berlaku.KAPSULSuatu kapsul memiliki kriteria sebagai berikut :
Bentuk menarik dan praktis Tidak berasa sehingga bias menutupi rasa
dan bau dari obat yang kurang enak Mudah ditelan dan cepat
hancur/larut di dalam perut, sehingga bahan cepat segera diabsorpsi
(diserap) usus. Dapat diberikan dengan kombinasi dari
bermacam-macam bahan obat dan dengan dosis yang berbeda-beda sesuai
kebutuhan seorang pasien Beberapa tidak memerlukan bahan penolong
seperti pada pembuatan pil atau tablet yang mungkin mempengaruhi
absorbsi bahan obatEVALUASI KUALITAS TABLETOfficial Standard1.
Microbiological contaminant limit2. Dissolution3. Friability4.
Abrassion5. Size uniformity6. Weight uniformity7. Content
uniformity8. Dessintegration timeNon-Official Standard1. Moisture
content2. Hardness3. Performance (smell, colour, taste)4. Drug
Stability on formula & packaging5. Photostability
OrganoleptisMeliputi penampilan tablet, cacat fisik, bau dan
rasaKeseragaman BentukDiameter (tidak lebih dari 3 x tebal tablet
dan tidak kurang dari 11/3 x tebal tablet)Ketebalan (perbedaan <
5%)Keseragaman BobotHitung bobot rata-rata tiap tablet dari 20
tablet, tidak boleh lebih dari dua tablet yang masing-masing
bobotnya menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih besar dari harga
yang ditetapkan kolom A, tidak satu tablet pun yang bobotnya
menyimpang dari bobot rata-ratanya lebih dari harga yang ditetapkan
kolom B.Jika tidak mencukupi 20 tablet dapat digunakan 10 tablet,
tidak satu tablet pun yang bobotnya menyimpang lebih besar dari
bobot rata-rata yang ditetapkan.
Keseragaman BobotHitung bobot rata-rata tiap tablet dari 20
tablet, lalu bandingkan berat tiap tablet dengan berat rata-rata.
Tidak lebih dari 2 tablet yang beratnya di luar batasan persentase,
tidak satu pun tablet yang beratnya lebih dari 2 kali batasan
persentase yang diizinkan.
Keseragaman SediaanKeseragaman sediaan dapat ditetapkan dengan
salah satu dari dua metode, yaitu keseragaman bobot atau
keseragaman kandunganPersyaratan Keragaman Bobot dapat diterapkan
pada produk kapsul lunak berisi cairan, atau produk yang mengandung
zat aktif 50 mg atau lebih yang merupakan 50% atau lebih dari bobot
dalam satuan sediaan. Keseragaman dari zat aktif lain, jika ada
dalam jumlah lebih kecil, ditetapkan dengan persyaratan Keseragaman
Kandungan.Untuk penetapan keseragaman sediaan dengan cara keragaman
bobot, pilih tidak kurang dari 30 satuan, dan lakukan sebagai
berikut untuk sediaan yang dimaksud TABLET TIDAK BERSALUT. Timbang
seksama 10 tablet, satu per satu, dan hitung bobot rata-rata. Dari
hasil Penetapan Kadar, yang diperoleh seperti yang tertera dalam
masing-masing monografi, hitung jumlah zat aktif dari masing-masing
dari 10 tablet, dengan anggapan zat aktif terdistribusi homogen.
KAPSUL KERAS. Timbang seksama 10 kapsul, satu per satu, beri
identitas tiap kapsul. Keluarkan isi tiap kapsul dengan cara yang
sesuai. Timbang seksama tiap cangkang kapsul kosong, dan hitung
bobot netto dari isi tiap kapsul dengan cara mengurangkan bobot
cangkang kapsul dari masing-masing bobot kapsul. Dari hasil
penetapan kadar , seperti tertera pada masing-masing monografi,
hitung jumlah zat aktif dalam tiap kapsul, dengan anggapan bahwa
zat aktif terdistribusi secara homogen.Catatan : contoh lain dari
satuan uji dapat diambil dari batch yang sama untuk Penetapan Kadar
KAPSUL LUNAK. Tetapkan bobot netto isi tiap kapsul sebagai berikut.
Timbang seksama 10 kapsul utuh satu persatu untuk memperoleh bobot
kapsul, beri identitas tiap kapsul. Kemudian buka kapsul dengan
alat pemotong bersih da kering yang sesuai seperti gunting atau
pisau yang tajam, dan keluarkan isi dan cuci dengan pelarut yang
sesuai. Biarkan sisa pelarut menguapdari cangkang kapsul pada suhu
kamar dalam waktu kurang lebih 30 menit, lakukan pencegahan
terhadap penarikan atau kehilangan lembab. Timbang cangkang kapsul,
dan hitung bobot netto isi kapsul. Dari hasil penetapan kadar
seperti yang tertera pada masing-masing monografi, hitung jumlah
zat aktif dalam tiap kapsul, dengan anggapan zat aktif
terdistribusi homogen. SEDIAAN PADAT DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL DAN
SEDIAAN PADAT STERIL UNTUK PARENTERAL. Lakukan seperti yang tertera
pada Kapsul keras menggunakan tiap satuan dengan cara seperti
tertera dalam uraian tersebut.Catatan : contoh lain dari satuan uji
dapat diambil dari batch yang sama untuk Penetapan KadarUntuk
penetapan keseragaman sediaan dengan penetapan kadar tiap satuan,
pilih tidak kurang dari 30 satuan dan lakukan sebagai berikut untuk
bentuk sediaan yang dimaksud.TABLET TIDAK BERSALUT DAN BERSALUT,
KAPSUL KERAS DAN LUNAK, SUPPOSITORIA, SISTEM TRANSDERMAL, SUSPENSI
DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, INHALASI BERTEKANAN DENGAN DOSIS
TERUKUR, SEDIAAN INHALASI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, DAN SEDIAAN
PADAT (TERMASUK SEDIAAN PADAT STERIL) DALAM WADAH DOSIS
TUNGGAL.Tetapkan kadar 10 satuan satu per satu seperti tertera pada
Penetapan Kadar dalam masing-masing monografi, kecuali dinyatakan
lain dalam uji Keseragaman kandungan.Keseragaman KandunganBila
prosedur khusus disebutkan untuk uji Keseragaman Kandungan dalam
masing-masing monografi, lakukan koreksi seperlunya terhadap hasil
uji yang diperoleh sebagai berikut :1. Buat campuran contoh dari
sejumlah satuan sediaan yang cukup untuk memberikan jumlah contoh
yang tercantum dalam Penetapan Kadar dalam masing-masing monografi
ditambah jumlah yang dibutuhkan untuk prosedur khusus dalam uji
Keseragaman Kandungan dalam monografi dengan menggerus halus tablet
atau mencampur isi kapsul atau suspensi atau bahan padat dalam
wadah dosis tunggal untuk memperoleh campuran homogen. Jika tidak
diperoleh campuran homogen dengan cara ini, gunakan pelarut yang
sesuai atau prosedur lain untuk membuat larutan berisi semua zat
aktif; dan gunakan sejumlah alikot yang sesuai dari larutan ini
untuk prosedur yang tertera.2. Lakukan penetapan kadar secara
terpisah, ukur seksama sejumlah campuran contoh dari kapsul atau
tablet atau suspensi atau inhalasi atau bahan padat dalam wadah
dosis tunggal, keduanya(a) seperti yang tertera dalam Penetapan
Kadar dan(b) menggunakan prosedur khusus yang tertera dalam
Keseragaman Kadar dalam monografi.3. Hitung bobot zat aktif setara
dengan rata-rata satu satuan sediaan dengan(a) menggunakan hasil
uji yang diperoleh pada prosedur Penetapan Kadar dan(b) dengan
menggunakan hasil uji yang diperoleh dari prosedur khusus.4. Hitung
faktor koreksi F, dengan rumus F=A/P, dimana A adalah bobot zat
aktif setara dengan satu satuan sediaan rata-rata diperoleh dari
prosedur Penetapan Kadar, P adalah bobot zat aktif setara dengan
satu satuan sediaan rata-rata yang diperoleh dari prosedur
khusus.jika (100[A-P])/A > 10, penggunaan faktor koreksi tidak
absah.5. koreksi yang absah dapat digunakan hanya jika F tidak
kurang dari 1,03 juga tidak lebih dari 1,010 atau tidak kurang dari
0,900 juga tidak lebih dari 0,970 atau jika F antara 0,970 dan
1,030 tidak diperlukan koreksi.6. Jika F terletak antara 1,03 dan
1,10 atau antara 0,900 dan 0,,970 hitung bobot zat aktif dalam tiap
satuan sediaan dengan mengalikan tiap bobot yang diperoleh
menggunakan prosedur khusus dengan F.Keseragaman KandunganKriteria
PenerimaanTABLET (BERSALUT ATAU TIDAK BERSALUT), SUPOSITORIA,
SUSPENSI DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, BAHAN PADAT (TERMASUK BAHAN
PADAT STERIL) DALAM WADAH DOSIS TUNGGAL, DAN BAHAN PADAT STERIL
UNTUK PARENTERAL.Kecuali dinyatakan lain dalam masing-masing
monografi, persyaratan keseragaman dosis dipenuhi, jika jumlah zat
aktif dalam masing-masing dari 10 satuan sediaan seperti yang
ditetapkan dari cara Keragaman Bobot atau Keseragaman Kandungan
terletak antara 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada etiket
dan simpangan baku relatif kurang dari atau sama dengan 6,0%.Jika
kedua kondisi tidak dipenuhi, lakukan uji 20 satuan tambahan.
Persyaratan dipenuhi jika tidak lebih dari 1 satuan dari 30
terletak di luar rentang 85,0% hingga 115,0% dari yang tertera pada
etiket dan tidak ada satuan yang satuan terletak di luar rentang
75,0% hingga 125,0% dari yang tertera pada etiket dan simpangan
baku relatif dari 30 satuan sediaan tidak lebih dari 7,8%.Kekerasan
Tablet Untuk menguji kekerasan tablet apakah cukup kuat mengalami
tekanan mekanik saat pengemasan, pengiriman maupun penanganan oleh
konsumen. Unit pengukuran : N (newton) 9,87 N = 1 kg atau kilopound
(kp)Friability & Abrasi
Drum berdiameter dalam 285 mm; tebal 39 mm, terbuat dari polimer
sintetik yang transparan (misalnya acrylic) dengan bagian dalam
licin Drum diputar pada porosnya dengan kecepatan 25 rpm.
Dengandemikian tablet akan bergulir dan jatuh pada ketinggian 130
mm.
Dimana : W0 = berat tablet awal W = berat tablet akhirnilai f =
nilai abrasi 0,8 sampai 1,0% dinyatakan sebagai batas tertinggi
yang dapat diterima Umumnya uji ini diputar dulu sekali. Jika
tablet retak, belah atau pecah sebelum berguling, sampel tidak
boleh diuji.Untuk tablet < 650 mg, tablet tersebut disimpan pada
alat sebanyak hingga berat tablet mencapai 6,5 g. Untuk tablet
dengan berat > 650 mg, tablet tersebut disimpan pada alat
sebanyak 10 tablet.Bila hasilnya meragukan atau kehilangan beratnya
lebih besar dari 1%, pengujian diulangi sebanyak 2 kali dan
tentukan rata-rata dari 3 kali pengujian. Maksimum kehilangan berat
tidak lebih dari 1% dari berat tablet sebelum diuji, adalah
dianggap memenuhi untuk kebanyakan tabletBeberapa faktor yang
mempengaruhi peningkatan kerapuhan tablet : kandungan lembab desain
bentuk tablet (tablet bikonkaf yang sangat cembung) tablet khusus
seperti tablet kunyah, effervescent (dikemas khusus) porositas dan
kompresibilitasWaktu Hancur Uji ini dimaksudkan untuk menentukan
kesesuaian batas waktu hancur yang tertera dalam masing-masing
monografi, kecuali pada etiket dinyatakan bahwa tablet atau kapsul
digunakan sebagai tablet hisap atau dikunyah atau dirancang untuk
pelepasan kandungan obat secara bertahap dalam jangka waktu
tertentu atau melepaskan obat dalam dua periode berbeda atau lebih
dengan jarak waktu yang jelas di antara periode pelepasan tersebut.
Uji waktu hancur tidak menyatakan bahwa sediaan atau bahan aktifnya
terlarut sempurna. Sediaan dinyatakan hancur sempurna bila sisa
sediaan, yang tertinggal pada kasa alat uji merupakan masa lunak
yang tidak mempunyai inti yang jelas, kecuali bagian dari penyalut
atau cangkang kapsul yang tidak larut.Alat terdiri atas : suatu
rangkaian keranjang, gelas piala berukuran 1000 ml, termostat untuk
memanaskan cairan media antara 35ohingga 39odan alat untuk
menaikturunkan keranjang dalam cairan media pada frekuensi yang
tetap antara 29 kali hingga 32 kali per menit melalui jarak tidak
kurang dari 5,3 cm dan tidak lebih dari 5,7 cm.
Rangkaian keranjang : terdiri atas 6 tabung transparan yg kedua
ujungnya terbuka, masing-masing dengan panjang 7,75 cm 0,25 cm, dlm
2 mm, tabung-tabung ditahan pada posisi vertikal oleh dua lempeng
plastik, masing-masing 24 mm dan berjarak sama darinpusat lempengan
maupun antara lubangnsatu dg lainya. Pada permukaan bawahnlempengan
dipasang SS 10 mesh nomorn23 (0,025 inci).Cakram. Tiap tabung
mempunyai cakram berbentuk silinder dengan perforasi, tebal 9,5 mm
0,15 dan diameter 20,7 mm 0,15 mm. Cakram dibuat dari bahan plastik
transparan yang sesuai, mempunyai bobot jenis antara 1,18 hingga
1,20. Terdapat lima lubang berukuran 2 mm yang tembus dari atas ke
bawah, salah satu lubang melalui silinder, sedangkan lubang lain
paralel terhadapnya dengan radius jarak 6 mm. Pada sisi silinder
luasnya 1,60 mm persegi dan pada bagian atas silinder lebar 9,5 mm
dan dalam 2,55 seluruh permukaan cakram licin.
Tablet tidak bersalut.Media : air bersuhu 37o2oC, kecuali
dinyatakan menggunakan cairan lain dalam masing-masing monografi.
Pada akhir batas waktu seperti yang tertera dalam monografi, angkat
keranjang dan amati semua tablet, semua tablet harus hancur
sempurna. Bila 1 tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi
pengujian dengan 12 tablet lainnya ; tidak kurang 16 dari 18 tablet
yang diuji harus hancur sempurna.Tablet bersalut bukan
enterik.Media : cairan lambung buatan LP bersuhu 37o2oC, Setelah
alat dijalankan selama 30 menit, angkat keranjang dan amati semua
tablet. Bila tablet tidak hancur sempurna, ganti dengan cairan usus
buatan LP bersuhu 37o2oC dan teruskan pengujian hingga jangka waktu
keseluruhan, termasuk pencelupan dalam air dan cairan lambung
buatan LP adalah sama dengan batas waktu yang dinyatakan dalam
masingmasing monografi ditambah 30 menit, angkat keranjang dan
amati semua tablet, semua tablet harus hancur sempurna. Bila 1
tablet atau 2 tablet tidak hancur sempurna, ulangi pengujian dengan
12 tablet lainnya ; tidak kurang 16 dari 18 tablet yang diuji harus
hancur sempurna.Tablet bersalut enterik.Media : cairan lambung
buatan LP bersuhu 37o2oC, jalankan tanpa cakram selama 1 jam,
angkat keranjang dan amati semua tablet tidak hancur. Ganti dengan
cairan usus buatan LP bersuhu 37o2oC, jalankan dengan cakram selama
2 jam ditambah dengan batas waktu yang dinyatakan dalam
masing-masing monografi, angkat keranjang dan amati semua tablet,
semua tablet harus hancur sempurna.Kapsul gelatin keras.Lakukan
pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada Tablet tidak
bersalut, tanpa menggunakan cakram. Sebagai pengganti cakram
digunakan suatu kasa berukuran 10 mesh seperti yang diuraikan pada
rangkaian keranjang, kasa ini ditempatkan pada permukaan lempengan
atas dari rangkaian keranjang. Amati kapsul dalam batas waktu yang
dinyatakan dalam masing-masing monografi, semua kapsul tidak hancur
sempurna, ulangi pengujian dengan 12 kapsul lainnya; tidak kurang
16 dari 18 kapsul yang diuji harus hancur sempurna.Kapsul gelatin
lunak.Lakukan pengujian dengan prosedur seperti yang tertera pada
Kapsul gelatin keras.
DISOLUSI kd Batas Kecepatan Disolusi
Diagram disolusi dan absorpsi dari sediaan padatmenuju sirkulasi
darahBiopharmaceutic Classication System (BCS)
Batas Kelarutan dan PermeabilitasKelarutan tinggi : rasio dosis
tertinggi (dalam mg) terhadap kelarutan (mg/ml) dalam medium air pH
1,2 6,8 pada suhu 37oC, kurang dari 250 mlPermeabilitas (zat aktif)
dalam usus tinggi, absorpsi pada manusia > 85% dibanding dosis
intravena dari pembandingnyaBatas Kecepatan DisolusiDisolusi sangat
cepat : Jika > 85% zat aktif yang tertera pada etiket melarut
dalam waktu < 15 menit dengan alat basket pada 100 rpm atau alat
dayung pada 50 rpm dalam volume < 900 ml di media pH 1,2 ; 4,5 ;
6,8 Disolusi cepat : idem di atas hanya waktunya 30 menitDisolusi
PartikelDisolusi partikel digunakan untuk mempelajari faktor yang
mempengaruhi disolusi dari ukuran partikel, area permukaan, dan
pencampuran dengan eksipien.ALAT 1
Lebih dianjurkan wadah disolusi berbentuk silinder dengan dasar
setengah bola, tinggi 160 mm hingga 175 mm, diameter 98 mm hingga
106 mm dan kapasitas nominal 1000 ml. Jarak antara dasar bagian
dalam wadah dan keranjang adalah 25 mm 2 mm.Catatan - Pada keadaan
keranjang terpasang, bila berputar pada sumbu E, pergeseran
maksimum yang diperkenankan pada titik A adalah 1.0 mmALAT 2
Jarak 25 mm 2 mm antara daun dan bagian dalam dasar wadah
dipertahankan selama pengujian berlangsung.Agar tak mengapung bahan
yang diuji dibungkus gulungan kawat berbentuk spiral.Catatan:(1).
Batang dan daun terbuat dari baja tahan karat berukuran 303 atau
yang setara(2). Bila alat berputar pada sumbu E, besarnya A dan B
tidak boleh menyimpang lebih dari 0.5 mmApakah Uji Disolusi dapat
menjamin ? Belum dapat menjamin Terbukti disolusi yang setara pada
suatu kondisi menghasilkan kadar obat dalam darah yang tidak
setara. Uji disolusi dapat menggantikan uji bioekivalensi jika ada
korelasi in-vitro in-vivo (IVIVC) yang baik.In-vitro In-vivo
CorrelationSetidaknya ada 3 batch berbeda untuk pengujian in-vivo
maupun in-vitroJika masing-masing batch memperlihatkan perbedaan
pada penampilan in-vivo, maka kondisi pengujian in-vitro dapat
dimodifikasikan menyesuaikan dengan data in-vivo agar tercapai
in-vitro in-vivo (IVIVC) yang baikJika tidak terdapat perbedaan
pada penampilan in-vivo dari masing-masing batch dan bila
penampilan in-vitro memberikan perbedaan, maka dimungkinkan untuk
memodifikasi kondisi pengujian agar tercapai penampilan disolusi
yang sama dengan batch yang diuji pada in-vivoFaktor Similaritas n
= jumlah titik samplingR (t) = persen rata-rata zat terlarut pada
waktu t untuk sediaan pembandingT (t) = persen rata-rata zat
terlarut pada waktu t untuk sediaan uji
Uji Disolusi Terbanding (Biowaiver)Uji disolusi pelengkap uji BE
yang dilakukan menggunakan batch produk uji dan produk pembanding
yang dinyatakan bioekivalenDinyatakan dalam profil disolusi yang
memberikan hasil similarJika tidak memberikan yang similar
(diskriminatif), data dalam beberapa kondisi uji disolusi dapat
disampaikan.Persyaratan Uji Disolusi Terbanding3 macam medium : pH
1,2 larutan HCl; dapar sitrat pH 4,5; dapar fosfat pH 6,8Waktu :
10, 15, 30, 45, 60 menitJumlah unit 12Pengadukan : dayung 50 rpm,
basket 100 rpm(Pedoman Uji Bioekivalensi BPOM)Kriteria Sediaan Obat
yang mengikuti Biowaiver menurut HHSFDA (WHO, working document
QAS/04.109/Rev.1) Should contain a class 1 substance Should be
rapidly dissolving, meaning it should be release at least 85% of
its content in 30 minute in three different buffers Should not
contain excipient which could influence the absorption of the drug
Should not contain a drug with a narrow therapeutic index Should
not be designed to be absorbed from the oral cavity BCS
classification system (class I, class II weak acid, class III);
Risk assessment; Dissolution requirement Excipient
considerations(Kriteria ini dinyatakan dalam Pedoman Uji
Bioekivalensi, kecuali risk assessment dan pertimbangan
excipient)Berbagai Permasalahan Uji Disolusi1. Pemeliharaan
alat/kalibrasi2. Proses penyaringan3. Baku pembanding dan
perhitungan4. Metode analisis dan interferensi bahan pembantu5.
Larutan dapar baku sudah kadaluarsa6. Ada obat yang belum ada
monografinya7. Ketiadaaan korelasi