Testosterone e apparato cardiovascolare

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L'Endocrinologo ISSN 1590-170X L'EndocrinologoDOI 10.1007/s40619-014-0068-z

Testosterone e apparato cardiovascolare

Antonio Aversa, Davide Francomano,Andrea M. Isidori, Andrea Fabbri,Emmanuele A. Jannini & Andrea Lenzi

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L’EndocrinologoDOI 10.1007/s40619-014-0068-z

R A S S E G NA

Testosterone e apparato cardiovascolare

Antonio Aversa · Davide Francomano ·Andrea M. Isidori · Andrea Fabbri ·Emmanuele A. Jannini · Andrea Lenzi

© Springer International Publishing AG 2014

Sommario Le malattie cardiovascolari (CVD) rappresenta-no le più importanti cause di morbilità e mortalità nei pae-si industrializzati. Recentemente è emersa una correlazionetra deficit androgenico e CVD, come anche un’associazio-ne con aumentati livelli di glucosio, con un assetto lipidicopro-aterogenico, un pattern citochinico pro-infiammatorio,nonché con un incremento dello spessore miointimale, e conla presenza di disfunzione endoteliale. La terapia sostituti-va con testosterone in presenza di comorbidità dimostra unottimo profilo di sicurezza.

Parole chiave Testosterone · Terapia · Anziano ·Aterosclerosi · Endotelio · Cuore

Introduzione

Numerosi studi clinici hanno dimostrato che l’uomo va in-contro a un declino età-correlato dei livelli sierici di testo-sterone (T), definito come late onset hypogonadism (LOH),

Proposta da F. Trimarchi and E.A. Jannini.

Materiale elettronico supplementare La versione elettronicadi questo articolo (DOI:10.1007/s40619-014-0068-z) contienemateriale supplementare, disponibile per gli utenti autorizzati.

A. Aversa (B) · D. Francomano · A.M. Isidori · A. LenziDipartimento Medicina Sperimentale, Sezione di Fisiopatologiamedica, Scienza dell’Alimentazione ed Endocrinologia, SapienzaUniversità di Roma, Viale Regina Elena 324, 00161 Roma, Italiae-mail: [email protected]

A. Fabbri · E.A. JanniniDipartimento di Medicina dei Sistemi, Università di Roma TorVergata, Roma, Italia

che può originare sia da disfunzioni testicolari che da disor-dini ipotalamo-ipofisari. È stabilito che i livelli di T dimi-nuiscono circa dell’1–2% all’anno dopo i 40 anni [1], e solouna piccola parte di questi uomini mostra livelli chiaramen-te al di sotto del limite inferiore del range di normalità. Sistima che l’ipogonadismo colpisca tra il 19 e il 34% degliuomini di età superiore ai 60 anni. L’individuazione di que-sto fenomeno è molto importante per le condizioni alle qualisi associa, tra cui la sindrome metabolica (SMet), il diabetemellito tipo 2 o l’alterata glicemia a digiuno, l’aterosclero-si e l’infarto del miocardio [2]. Attualmente, bassi livelli diT sono riconosciuti come un fattore di rischio indipenden-te. Infatti, è stato dimostrato che la riduzione del T svolgeun ruolo chiave nello sviluppo di insulino-resistenza/SMet,e aumento del rischio di malattia cardiovascolare (CVD) co-me confermato in quei soggetti sottoposti a terapia androge-nica soppressiva per il trattamento del carcinoma prostatico.Non è chiaro, tuttavia, se la riduzione dei livelli sierici diT si associ principalmente al fisiologico invecchiamento opiuttosto ai cambiamenti della salute generale e dello stiledi vita; ma l’evidenza indica che l’ipogonadismo maschileha un’eziologia multifattoriale che include le condizioni ge-netiche, le anomalie anatomiche, le infezioni, le neoplasie ele malattie croniche.

Diagnosi e trattamento dell’ipogonadismo età-correlato(LOH)

La diagnosi di LOH si basa sul riscontro di sintomi clinicispecifici quali riduzione della libido, stanchezza, basso tonodell’umore e difficoltà dell’attenzione, assenza o riduzionedelle erezioni mattutine, associati successivamente alla ridu-zione dei livelli sierici di T totale. Tale condizione si asso-cia, inoltre, molto spesso a una riduzione della densità mine-rale ossea, incremento dell’adiposità viscerale e dell’indice

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Fig. 1 Farmacocinetica dei differenti preparati a base di testosteronein commercio in Italia

di massa corporea (BMI), riduzione della massa muscolaree della forza, e disfunzioni sessuali. Per definire corretta-mente la diagnosi biochimica di ipogonadismo è necessariosottolineare il meccanismo di trasporto del testosterone nelsangue. I livelli di T totale sono costituiti da una quota li-bera (T libero) che ne rappresenta il 2–3%, il T legato allasex hormone binding globulin (SHBG) che ne rappresenta il45%, e il T legato ad altre proteine, maggiormente l’albumi-na, che ne rappresenta il 55%. La determinazione dei livellidi T biodisponibile o di T libero è costosa e richiede mol-to tempo, ma è molto accurata nel determinare l’ipogonadi-smo. Il range di normalità del T totale in giovani uomini dietà compresa tra 20 e 40 anni si aggira approssimativamen-te tra 320 e 1000 ng/dL (11–35 nmol/L). Quando i livelli diT totale si trovano sotto i 320 ng/dL (11 nmol/L), o sotto i70 pg/ml (0,255 nmol/l) per il T libero, essi sono indicatividella presenza di ipogonadismo e quindi della possibilità diinstaurare una terapia ormonale sostitutiva. Quando i livellidi T totale si trovano tra 320 e 400 ng/dL (11–14 nmol/L),è consigliato ripeterne il dosaggio ad almeno una settima-na di distanza ed eseguire il calcolo del T libero usando laconcentrazione di SHBG e dell’albumina.

Il trattamento dell’ipogonadismo si basa sulla sommini-strazione di T (TRT) mediante varie preparazioni. Le formu-lazioni correntemente disponibili sono per via orale, tran-sbuccale, transdermica e iniettiva. La differente farmacoci-netica di ciascun preparato è mostrata in Fig. 1. Il ripristinodi livelli sierici di T nel range di normalità del giovane adul-to elimina molti dei sintomi iniziali con un ripristino dellostato di benessere fisico, attraverso un differente timing sugliorgani bersaglio. Prove emergenti suggeriscono che la TRTmigliora le principali componenti della SMet quali la resi-stenza all’insulina e il profilo lipidico, migliorando pertantoil profilo del rischio cardiovascolare. È difficile, da un la-to, definire l’esatto impatto psicologico dell’ipogonadismoe gli effetti psicodinamici della TRT dall’altro. Tuttavia, gliormoni sessuali influenzano largamente l’umore, il benesse-re e la qualità della vita nei pazienti internistici. Per questomotivo, nonostante le difficoltà metodologiche di valutazio-ne, la TRT può avere un profondo impatto sulla vita socia-

le, sessuale e psicologica del paziente trattato, con miglio-ramenti nella memoria cognitiva, verbale e visiva, dello sta-to mentale, dell’attenzione, della conoscenza verbale e dellinguaggio, delle abilità spaziali e di memoria per informa-zioni verbali e visive. La maggior parte degli studi condottifino ad oggi sono stati eseguiti su campioni di popolazioneridotti e si rendono pertanto necessarie ulteriori conferme sucampioni di dimensioni maggiori.

Testosterone e sistema cardiovascolare

La CVD, e il sottostante processo aterosclerotico, sonoun’importante causa di morbilità e mortalità sia nei paesisviluppati che in quelli in via di sviluppo. In particolare, lamalattia coronarica è la causa più comune di mortalità nelmondo. Oltre ad aumentare con l’età, questa malattia è piùcomune nel maschio e questo fatto ha portato l’interesse ver-so lo studio degli ormoni sessuali come possibili modulatoriper il rischio e lo sviluppo di aterosclerosi. La SMet è comu-nemente definita come un insieme di fattori di rischio cheincludono l’aumento dell’obesità addominale centrale, iper-trigliceridemia, livelli ridotti di lipoproteine ad alta densi-tà, ipertensione arteriosa, intolleranza glucidica, iperinsuli-nemia, tutti strettamente associati a insulino-resistenza. Es-sere affetti da SMet sta a indicare un più alto rischio (finoa 5 volte) per lo sviluppo sia di diabete mellito tipo 2 chedi CVD. Diversi studi hanno dimostrato un aumentato ri-schio di sviluppo di CVD negli uomini sia affetti da SMet,sia da diabete mellito tipo 2. Gli studi hanno inoltre dimo-strato come bassi livelli di T possono predire lo sviluppo diinsulino-resistenza e una possibile progressione al diabetemellito tipo 2. Essenzialmente, l’ipotestosteronemia si as-socia all’incremento dei più noti fattori di rischio cardiova-scolari; pertanto, la TRT potrebbe rappresentare un poten-ziale trattamento utile nel coadiuvare il controllo glicemi-co, ridurre l’insulino-resistenza, i livelli di colesterolo, l’a-diposità viscerale e la mortalità e morbilità cardiovascolare,specialmente negli uomini diabetici.

I più recenti studi hanno identificato che gli uomini affettida CVD mostrano livelli sierici di T biodisponibile signifi-cativamente più bassi rispetto a quegli uomini con negativitàall’angiografia coronarica. Inoltre, la presenza di ipogonadi-smo in uomini affetti da CVD è circa due volte superiore aquella osservata nella popolazione generale. Recenti studi invitro hanno documentato che il T aumenta l’espressione del-l’mRNA del recettore androgenico sulle cellule endoteliali,inducendo un’inibizione della formazione di neo-placche in-timali [3]. È stato inoltre osservato che gli androgeni sonoin grado di ridurre l’aterosclerosi e le resistenze delle arteriepolmonari e coronariche di ratto. Diversi studi clinici hannodimostrato come la somministrazione acuta di T induce unarapida vasodilatazione suggerendo un effetto non genomicodell’ormone sul sistema vascolare.

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Fig. 2 Effetti della terapiasostitutiva con testosterone sulsistema cardiovascolare

Sono stati proposti numerosi meccanismi per la vasodi-latazione T indotta, ma ancora rimane poco chiaro quale sial’effettivo meccanismo coinvolto (es. apertura dei canali delpotassio). È stato inoltre osservato che la somministrazionecronica di testosterone migliora la sintomatologia anginosaal test da sforzo cardiaco [4]. Peraltro, è ormai affermato cheil T correla inversamente con la severità dell’aterosclerosie dello spessore medio intimale carotideo, predittori preco-ci di mortalità cardiaca, e che possiede effetti benefici sul-la reattività vascolare, l’infiammazione, le citochine, l’ade-sione molecolare, l’insulino-resistenza, la biochimica lipidi-ca e i marcatori surrogati di aterosclerosi [5]. È interessan-te osservare che uomini affetti da malattia coronarica notamostrano ridotti livelli circolanti di T e un certo grado didisfunzione endoteliale indipendente dalla presenza di altrifattori di rischio cardiovascolari, suggerendo a tal propositol’ipotesi endotelio-protettiva del T (Fig. 2). L’ulteriore evi-denza di effetti benefici della TRT sull’obesità addominalee sul diabete fa sorgere la domanda sul meccanismo in me-rito agli effetti preventivi e benefici sull’aterosclerosi. Studiosservazionali hanno mostrato come bassi livelli di T sia-no associati a un profilo lipidico pro-aterogenico, con bassilivelli di colesterolo HDL, alti livelli di colesterolo LDL etrigliceridi. Queste correlazioni sono indipendenti dalla pre-senza di altri fattori di rischio cardiovascolari come l’età,l’obesità e i livelli sierici di glucosio. Inoltre, studi interven-tistici hanno dimostrato che la TRT determina una riduzio-ne dei livelli di colesterolo, confermati anche da una recen-te metanalisi [6]. Anche studi condotti sull’uomo anzianosuggeriscono una correlazione negativa tra i livelli di T e lapressione sanguigna, maggiormente per la sistolica. Livellidi T sono, inoltre, negativamente correlati con l’inibitore-1

dell’attivatore del plasminogeno (PAI-1), il principale fatto-re protrombotico, noto per essere associato alla progressionedell’aterosclerosi; e invece, correlati positivamente con atti-vatore tissutale del plasminogeno (tPA), uno dei principaliagenti fibrinolitici noti. Altri studi interventistici hanno sug-gerito effetti neutri sui principali fattori della coagulazione;è noto inoltre che la somministrazione di dosi sovrafisiolo-giche di androgeni può produrre un temporaneo lieve effettoprocoagulante. Un più recente studio mostra una correlazio-ne inversa tra i livelli sierici di T totale e il recettore solubi-le dell’interleuchina-6 (IL-6), ma nessuna associazione coni livelli plasmatici di IL-6, la proteina C-reattiva, il TumorNecrosis factor alfa (TNFα) o l’interleuchina-1β (IL-1b).Malkin e collaboratori hanno dimostrato che il trattamentocon T in uomini affetti da ipogonadismo, con nota coronaro-patia, ha indotto cambiamenti del pattern antinfiammatoriocitochinico riducendo IL-1β e TNFα e aumentando IL-10.Un’importante metanalisi condotta sui principali studi clini-ci ha dimostrato come bassi livelli di T ed elevati livelli diestradiolo correlino direttamente con l’aumentato rischio disviluppare CVD e mortalità da causa cardiaca. Inoltre, haindividuato come il TRT in soggetti ipogonadici sia in gradodi ridurre le componenti della SMet associate ad aumentatorischio cardiovascolare [7].

Le recenti pubblicazioni apparse su riviste internaziona-li prestigiose che hanno ingenerato delle preoccupazioni ri-guardo alla TRT in popolazioni di anziani con aumento delrischio cardiovascolare, appaiono molto deboli e criticabili.Lo studio condotto da Vigen e collaboratori [8], pubblica-to sul Journal of American Medical Association, è già statoscreditato da un panel internazionale di esperti [9]. Lo stu-dio riportava due correzioni dalla sua pubblicazione origina-

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le, e una serie di errori analitici sui dati così importanti che29 società mediche e più di 160 esperti mondiali del settorehanno chiesto il suo ritiro. Tali errori includevano un errorenumerico per oltre 1000 soggetti per un gruppo e oltre 900soggetti in un secondo gruppo e, sorprendentemente, quasi il10% della popolazione maschile era composta da donne. Lostudio condotto da Finkle et al. [10] e pubblicato su PLoSOne, ha riportato un maggiore tasso di infarto miocardicoassociato alle prescrizioni di T, ma mancava un gruppo dicontrollo, pertanto non è stato in grado di fornire alcuna in-dicazione definitiva. Al contrario, un recentissimo studio ditipo retrospettivo ha evidenziato come tra 19.968 uomini af-fetti da ipogonadismo che hanno ricevuto TRT nel corso diun periodo di 5 anni (2009–2014), il rischio di infarto mio-cardico sia stato 7 volte più basso e il rischio di ictus 9 volteinferiore rispetto alla popolazione generale. Inoltre, in pa-zienti con pre-esistente infarto miocardico o ictus sottopostia TRT non vi è stata alcuna evidenza di peggioramento. Dei39.937 pazienti osservati durante il periodo 2009–2014, cir-ca il 50% era eleggibile per il trattamento con T. Dei pazientitrattati, 4 hanno avuto un infarto del miocardio non mortale,3 hanno avuto un infarto probabilmente fatale, portando l’in-cidenza a 30 nuovi infarti ogni 100.000 (pari allo 0,3/1000contro un 2,2/1000 della popolazione generale). Dei 46 pa-zienti con infarto del miocardio pre-terapia, nessuno ha mo-strato eventi avversi [11]. Un altro importante studio pilotaeseguito su un piccolo campione di maschi gravemente obe-si ha dimostrato, per la prima volta, che la TRT ha effettibenefici sulla funzione sistolica/diastolica cardiaca e sullafunzione endoteliale, con conseguente riduzione del rischiocardiovascolare; inoltre, la sospensione della TRT (e quin-di il proseguimento della sola dieta con esercizio fisico) hariportato il paziente allo stato di rischio cardiovascolare ini-ziale [12]. Pertanto, è importante che la condizione di LOHassociata con l’obesità venga adeguatamente gestita e sor-vegliata con un’appropriata TRT al fine di raggiungere unasignificativa riduzione del rischio cardiovascolare.

Conclusioni

LOH e incremento del rischio cardiovascolare appaiono in-timamente correlati o possono assieme contribuire alla pro-gressione della disfunzione endoteliale. Le preoccupazioniriguardanti la TRT e aumento del rischio cardiovascolare so-no state contraddette dalla rivalutazione critica degli studi;inoltre, altri studi hanno evidenziato un ruolo protettivo del-la TRT sul rischio cardiovascolare con riduzione marcata delrischio di infarto miocardico rispetto alla popolazione gene-rale. Pertanto, la TRT sembra giocare un ruolo chiave nelmigliorare la funzione endoteliale sia attraverso meccanismiregolatori genomici che non genomici. Pertanto, se l’LOHrimane clinicamente non diagnosticato e/o non trattato, esso

incrementa il rischio di morbilità e mortalità cardiovascola-re. Sono necessari altri studi controllati per dimostrare il rea-le rapporto rischio/beneficio della TRT nei pazienti affetti damalattia cardiaca.

Conflitto di interesse Antonio Aversa ha ricevuto compensi daBayerhealthcare; Emmanuele A. Jannini ha ricevuto compensi daBayerhealthcare e Besins. Gli autori Davide Francomano, Andrea M.Isidori, Andrea Fabbri e Andrea Lenzi dichiarano di non avere conflittidi interesse.

Consenso informato Lo studio presentato in questo articolo non harichiesto sperimentazione umana.

Studi sugli animali Gli autori di questo articolo non hanno eseguitostudi sugli animali.

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