Terapi Sel Induk Manusia Pada Stroke Iskemik Sebuah Tinjauan Pustaka(translate)

TINJAUAN PUSTAKA

Terapi sel induk manusia pada stroke iskemik: sebuah tinjauan pustakaSOMA BANERJEE1†, DEBORAHWILLIAMSON2,†, NAGY HABIB3, MYRTLE GORDON4, JEREMY CHATAWAY1

1Department of Neurology, St Mary’s Hospital, Imperial College Healthcare NHS Trust, Praed Street, London

W21NY, UK2Department of Virology and Immunology, Auckland City Hospital, Auckland, New Zealand3Department of Surgery and 4Department of Haematology, Faculty of Medicine, Imperial College London, UK

Alamat korespodensi: S. Banerjee. Tel: (+44) 20 7886 6889; Fax: (+44) 20 7886 1541. Email:

[email protected], [email protected]

Abstrak

Stroke merupakan penyebab utama kematian dan kecacatan. Secara global, 15 juta orang menderita

stroke setiap tahun, di antaranya lebih dari 5 juta orang meninggal dan 5 juta lainnya mengalami

cacat permanen. Pilihan pengobatan saat ini menawarkan manfaat yang tidak terlalu tinggi, dan

terdapat kebutuhan yang mendesak untuk adanya pengobatan-pengobatan yang baru dan efektif.

Terapi sel induk merupakan sebuah adalah modalitas pengobatan mapan untuk berbagai penyakit

hematologis, dengan penggunaannya sekarang sedang dieksplorasi untuk proses penyakit yang

berbeda, termasuk berbagai penyakit neurologis, serta kondisi vaskular seperti penyakit jantung

iskemik dan penyakit pembuluh darah perifer. Hasil yang menjanjikan telah terlihat pada model

binatang stroke, dengan bukti adanya manfaat fungsional yang signifikan. Untuk praktiknya,

bagaimanapun, masih dalam tahap awal. Tinjauan pustaka ini akan membahas latar belakang ilmiah

untuk terapi sel induk pada stroke iskemik, termasuk bukti dari uji-uji klinis saat ini.

Kata Kunci: stroke, sel induk, uji klinik, tua

†Soma Banerjee and Deborah Williamson merupakan penulis utama, kedua penulis telah memberikan kontribusi yang sama

dalam pekerjaan ini.

Pengantar

Stroke merupakan penyebab tunggal kematian paling sering kedua (setelah penyakit jantung

iskemik) di seluruh dunia dan penyebab kecacatan tersering pada orang dewasa. Di United Kingdom,

terjadi stroke setiap 5 menit, dan secara global stroke mnyebabkan kematian lebih dari 5 juta orang

per tahun. Selain itu, di Eropa, seperempat juta orang akan menjadi cacat setelah stroke pertama

mereka setiap tahun. Bahkan jika insiden stroke pada usia tertentu tetap stabil atau turun sedikit,

karena lebih banyak orang hidup sampai usia tua, jumlah kasus baru stroke akut per tahun akan naik.

Meskipun kemajuan-kemajuan terbaru telah secara substansial meningkatkan manajemen

stroke, pilihan pengobatan akut saat ini menawarkan efek yang tidak terlalu tinggi. Aspirin hanya

memberikan 1% reduksi absolut pada kematian dan stroke iskemik berulang. Trombolisis dengan

activator plasminogen jaringan hanya berlaku dalam jendela waktu yang sempit dan sampai saat ini

kurang dari 1% dari pasien stroke di Inggris menerima pengobatan ini setiap tahun (1).

Kebanyakan pasien menunjukkan beberapa pemulihan spontan setelah stroke, yang dapat

lebih ditingkatkan dengan intervensi seperti neurorehabilitasi. Namun, pemulihan ini sering tidak

lengkap. Oleh karena itu, stroke tetap menjadi penyebab utama kecacatan orang dewasa dan terus

terdapat kebutuhan yang mendesak untuk pengobatan yang efektif untuk stroke yang berat dan

yang menimbulkan kecacatan.

Potensi regenerasi otak

Sel-sel otak dan sistem saraf pusat dulu dianggap tidak mampu regenerasi. Namun, dalam dekade

terakhir, bukti neurogenesis pada otak manusia dewasa telah dibuktikan dalam inti dentate dari

hippocampus dan zona sub-ventrikel [2, 3]. Hal ini telah membentuk dasar untuk eksperimen-

eksperimen yang menyelidiki peran potensial dari terapi transplantasi sel pada pengobatan berbagai

penyakit saraf, khususnya stroke iskemik.

Stroke iskemik merupakan yang paling sering dari semua stroke, terhitung 80% dari total.

Sebuah studi baru-baru ini pasien dengan stroke iskemik mampu menunjukkan bukti neurogenesis di

penumbra yang iskemik, di mana sel-sel yang ditemukan melokalisasi secara khusus ke sekitar

pembuluh darah. Temuan ini mensugestikan adanya kompensasi neurogenis yang disebabkan oleh

stroke, dimana hal ini dapat berkontribusi terhadap pemulihan pasca-iskemik, dan oleh karena itu,

hal ini menunjukkan target potensial untuk terapi stroke.

Pendekatan-pendekatan terapi sel induk dalam stroke iskemik

Terapi transplantasi sel induk manusia sekarang merupakan pengobatan yang mapan untuk berbagai

penyakit hematologis ganas dan tidak ganas, serta beberapa gangguan autoimun. Studi pra-klinis

selama dekade terakhir menujukkan manfaat yang signifikan dari terapi sel induk pada model tikus

dengan stroke iskemik. Praktiknya dalam shari-hari, bagaimanpun, masih daam tahap awal.

Pendekatan klinis untuk terapi sel induk pada stroke dapat dibagi menjadi pendekatan

endogen dan eksogen. Pendekatan endogen bertujuan untuk merangsangmobilisasi sel induk yang

sudah ada dalam diri individu. G-CSF telah terbukti bermanfaat dalam model tikus dengan stroke

(yang mengalami aktifitas neuroptrotektif dan neuroregeneratif) [5, 6] dan selanjutnya telah terbukti

aman dalam fase I uji klinis stroke manusia jika digunakan dalam waktu 7 hari [7, 8] atau 7-30 hari

pasca stroke [9]. Sebagai catatan, G-CSF tampaknya memiliki manfaat langsung, lebih dari sekedar

mobilisasi sel induk. Sejumlah jumlah uji coba fase II saat ini sedang berlangsung untuk menyelidiki

tingkat keefektifvitasnya pada pasien dengan stroke iskemik.

Pendekatan eksogen melibatkan transplantasi pasien dengan sel induk yang diberikan secara

lokal (misalnya implantasi intraserebral langsung) atau sistemik (misalnya intravena) dan mungkin

melibatkan kultur in vitro dari sel-sel untuk penambahanjumlah sel sebelum pemberian.

Tinjauan ini akan membahas pendekatan eksogen pada terapi sel induk di stroke iskemik, secara

khusus pada berbagai jenis sel induk manusia yang dipertimbangkan untuk terapi, dan hasil dari

studi klinis sebelumnya.

Ikhtisar sel induk

Sel induk dapat didefinisikan sebagai sel klonogenik yang memiliki kapasitas untuk memperbaharui

diri dan berdiferensiasi menjadi beberapa tipe sel. Sel induk terdapat sepanjang hidup, meskipun

perbedaan potensi untuk berdiferensiasi memungkinkan untuk adanya sub-klasifikasi lanjutan

(Gambar 1).

Sel induk totipoten mampu membentuk sebuah organisme utuh dan dapat berasal dari oosit

yang telah dibuahi dan sel-sel zigot yang sedang berkembang sampai tahap delapan sel. Sel induk

pluripoten dapat membentuk semua jenis jaringan, dari salah satu dari tiga lapisan germinal embrio,

tetapi tidak seperti totipotent, sel-sel pluripoten tidak dapat membentuk sebuah organisme utuh.

Sel-sel induk multipoten lebih berdiferensiasi, sel kurang lastik. Sel-sel ini mampu berdiferensiasi

menjadi beberapa jenis sel, tetapi dalam satu sistem organ (misalnya darah). Sel-sel induk

oligopoten dan unipoten memiliki potensi berdiferensiasi yang lebih terbatas, dimana sel induk

oligopoten mampu menghasilkan lebih dari salah satu jenis sel (misalnya klonal progenitor myeloid

umum), dan sel induk unipoten mampu menghasilkan hanya satu tipe sel dewasa.

Gambar 1. Potensi dari berbagai tahapan dari sel induk [11].

Sel-sel progenitor merupakan sel-sel yang dihasilkan oleh sel-sel induk,yang akan

berdiferensiasi menjadi sel-sel dewasa (misalnya sel progenitor endotel). Tidak seperti sel-sel induk

yang dapat bereplikasi tanpa batas, sel-sel progenitor hanya dapat berdiferensiasi dalam

kesempatan yang terbatas, dan oleh karena itu, sel-sel progenitor terletak pada posisi pertengahan

antara sel induk dan sel matang yang sudah berdiferensiasi sepenuhnya.

Sumber sel induk

Sel induk dapat diklasifikasikan menurut sumber mereka, dengan dua jenis utama menjadi sel induk

embrio (ES) dan sel induk dewasa. Manfaat relatif dari masing-masing disajikan pada Tabel 1. Sel ES

manusia meruakan sel pluripotent dan terisolasi dari blastosis manusia yang berumur 5 hari. Faktor

pembatas utama digunakannya ES secara luas termasuk masalah etika mengenai penggunaan

embrio yang tidak diinginkan. Selanjutnya, sel-sel ES dapat ditandai dengan kemampuan mereka

untuk membentuk teratoma [12], dan oleh karena itu ada kekhawatiran mengenai tumorigenisitas

mereka.

Sel induk dewasa adalah sel induk multipoten yang ditemukan di organisme yang sudah

berkembang, yang digunakan untuk menggantikan sel-sel yang telah meninggal atau kehilangn

fungsi. Mereka dapat diperoleh dari orang dewasa maupun anak-anak, termasuk dari darah tali

pusar. Mereka telah diidentifikasi dalam banyak sistem organ yang berbeda, termasuk sumsum

tulang, otak, jantung, kulit dan tulang. Sel induk dewasa mencakup 1-2% dari total populasi sel pada

jenis jaringan tertentu. Mereka biasanya diam dan dalam kondisi tadk berdiferensisasi sampai

mereka menerima stimulus untuk berdiferensiasi.

Kemajuan terbaru dalam penelitian sel induk telah menunjukkan kemampuan untuk

mengubah sel induk dewasa dari fibroblast kulit manusia menjadi sel induk pluripoten (seperti sel

ES), dalam fenomena yang dikenal sebagai pluripotensi yang diinduksi [13-15]. Hal ini masih dalam

penelitian tahap sangat awal, tetapi memiliki keuntungan potensial untuk memperoleh sel induk

pluripoten dari individu, tanpa dilema etika yang terkait dengan penggunaan sel ES.

Tabel 1. Keuntungan-keuntungan relatif dari sumber sel induk yang berbeda

Tipe sel Keuntungan Kekurangan

Sel ES Pluripoten Masalah etikKetersediaan tidak mencukupiImmortal in vitro

Sangat dapat dikembangkan Adanya risiko yang tidak diketahui untuk berkembangnya tumor

Sel induk dewasa Multipoten Membutuhkan immunosupresan untuk allografting

Berpotensi untuk pluripoten yang diinduksi Tipe-tipe tertentu susah untuk diambil, contoh: NSC

Cocok untuk penggunaan autologous dan allogenik Masalah dalam ekspansi

Transplantasi sel induk untuk stroke iskemik

Setelah stroke, semua elemen jaringan otak menjadi hilang, tidak seperti Penyakit Parkinson,

misalnya, yaitu tipe saraf tertentu rusak. Setelah episode iskemia, perubahan karakteristik

patofisiologis terjadi di jaringan otak yang terkena. Pada inti dari kavitas infark, sel-sel yang terkena

mati sangat cepat dengan cara nekrosis, dan area jaringan sekitarnya, yang disebut 'penumbra', yang

mengandung jaringan di mana neuron dan glia bervariasi antara bertahan atau mati oleh campuran

degenerasi iskemik dan apoptosis selama kurung waktu yang dimulai beberapajam, beberapa hari,

dan bahkan berminggu-minggu [16].

Terapi sel induk untuk stroke iskemik, oleh karena itu, berfokus pada strategi regeneratif

yang diperlukan untuk mengembalikan tidak hanya elemen saraf, tetapi juga struktur pendukung

seperti pembuluh darah. Berbagai jenis sel induk dari manusia telah diuji pada stroke, baik dalam

eksperimen maupun studi klinis. Hal ini akan dibahas di bawah.

Sel induk/progenitor saraf

Sekarang, secara umum diterima bahwa neurogenesis aktif, yang berasal dari sel induk saraf (NSC),

terjadi di area diskrit dari otak mamalia dewasa sepanjang hidupnya, sehingga menimbulkan

populasi baru dari neuron dan glia [17]. Neurogenesis dapat fisiologis atau dapat dikarenakan

modulasi eksternal oleh kondisi tertentu, misalnya kerusakan CNS, seperti iskemia.

Uji Praklinik

NSC dapat diisolasi dari janin serta mamalia dewasa. Beberapa penelitian telah mendokumentasikan

isolasi NSC dari otak tikus dewasa [18, 19], dan penelitian yang lebih baru telah diperluas ke otak

manusia dewasa [20, 21]. NSC manusia yang diberikan secara intravena atau secara stereotactikal di

sekitarnya lesi telah menunjukkan untuk dapat bertahan hidup, bermigrasi ke arah lesi dan

berdiferensiasi (terutama neuron dan astrosit), disamping meningkatkan pemulihan fungsional di

model tikus dengan stroke.

Uji Klinik

Tingkat kepraktisan dari biopsi otak rutin untuk isolasi NSC manusia dewasa dan transplantasi

autologus pasca stroke masih harus dilihat, dan tidak ada uji klinis yang memanfaatkan NSC dewasa

telah dilakukan.

Lapisan NSC yang diawetkan dapat dikembangkan, namun berasal dari ES atau sel induk

janin dengan penambahan faktor pertumbuhan tertentu. Pada saat ini, terdapat percobaan tahap I

yang direncanakan menggunakan lapisan NSC yang dikembangkan secara komersil (yang berasal dari

janin) yang ditunjuk CTX, yang akan diberikan dengan injeksi stereotactic pada pasien dengan stroke

iskemik (ReNeuron, UK) [25].

Lapisan sel NT2

Lapisan sel yang diawetkan menarik untuk digunakan dalam terapi seluler, karena mereka

membentuk sumber sel yang berlimpah untuk transplantasi, serta relatif mudah untuk dipersiapkan

dan dipertahankan dalam jangka panjang. Lapisan sel NTera-2 (NT2) yang diawetkan berasal dari

teratokarsinoma manusia lebih dari 20 tahun yang lalu [21]. Setelah paparan asam retinoat dan

inhibitor mitosis selama beberapa minggu, sel-sel ini berdiferensiasi menjadi seperti sel neuron-

setelah-mitosis, dinamai sel NT2N yang menampilkan berbagai sifat neuronal [26]. Sel-sel ini

mempertahankan fenotip neuron mereka baik in vitro maupun in vivo selama lebih dari setahun,

tanpa kembali ke keadaan neoplastik [27, 28].

Uji Praklinik

Transplantasi sel NT2N ke striatum ipsilateral otak tikus yang iskemik meningkatkan pemulihan

fungsional, dengan perbaikan beberapa parameter perilaku yang bertahan hingga 6 bulan setelah

transplantasi [29, 30, 31]. Selain itu, pertimbangan penting dari derivasi lapisan sel ini adalah tidak

ada bukti tumorigenesis yang ditemukan setelah pemeriksaan post-mortem tikus [32].

Uji Klinik

Sel NT2N merupakan sel manusia pertama yang diuji dalam penelitian klinis pada stroke. Pada Fase I

percobaan diteliti keamanan transplantasi stereotaktik sel ke pasien dengan stroke ganglia basal

yang terjadi 6 bulan sampai 6 tahun sebelumnya [33]. Dua belas pasien dengan defisit motor stabil

menerima pengobatan ini, disertai dengan pemberian regimen imunosupresif siklosporin-A selama 8

minggu setelah transplantasi. Sedikitinya jumlah populasi membatasi interpretasi efisasi yang

bermakna, meskipun ada kecenderungan peningkatan pemulihan fungsional pada empat pasien.

Pada otopsi satu orang pasien yang meninggal karena infark miokard 27 bulan setelah transplantasi,

ditemukan sel NT2N hidup yang jelas di otak [34]. Selanjutnya, positron emission tomography

scanning 6 bulan setelah transplantasi menunjukkan peningkatan aktivitas metabolik di lokasi infark

pada enam orang pasien [35], meskipun hal ini mungkin lebih mengindikasikan respon inflamasi

daripada hidupnya sel yang dicangkok; akan tetapi, tidak ada tanda-tanda peradangan yang terlihat

pada MRI.

Setelah sebelumnya Fase I percobaan terlaksana dengan aman, Fase II percobaan dilakukan

untuk menilai efek transplantasi sel NT2N pada 18 orang pasien dengan defisit motor yang menetap

secara substansial (antara 1 dan 6 tahun setelah stroke) akibat infark ganglia basal [36]. Para peneliti

membandingkan transplantasi sel stereotaktik ditambah dua bulan rehabilitasi (n = 14) dengan

pasien kontrol yang menerima rehabilitasi saja (n = 4). Sekali lagi, penelitian ini tidak dilaksanakan

untuk menunjukkan efisasi, meskipun 6 dari 14 pasien yang menerima transplantasi sepertinya

menunjukkan peningkatan pada skala stroke standar, namun hal tersebut tidak signifikan secara

statistik terhadap pasien kontrol. Dari catatan yang diperoleh, penelitian ini meliputi iskemik (n = 9)

dan stroke hemoragik (n = 9).

Meskipun terdapat kesepakatan awal untuk menggunakan sel NT2N untuk transplantasi

seluler, masih terlalu banyak hal yang harus diamati tentang utilitasnya, terutama dalam kondisi

klinis. Pada keadaan stroke iskemik, kerusakan jarang terbatas hanya pada striatum, banyak pasien

juga mengalami kerusakan korteks. Selanjutnya, pemeriksaan untuk mengetahui kelayakan

transplantasi sel NT2N dalam keadaan stroke akut belum dapat dilakukan.

Sel induk sumsum tulang

Secara garis besar, sel-sel induk yang didapat dari sumsum tulang terdiri dari haematopoietic stem

cells (HSC) dan mesenchymal stem cells (MSC). HSC adalah prekursor dari semua turunan sel darah

dan limfoid. MSC memicu aktivitas sel-sel stroma dari sumsum tulang, termasuk pembentukan

osteoblas, kondrosit dan adiposit. Sumsum tulang merupakan sumber sel induk yang menarik, yang

dapat dengan mudah diakses dan cocok untuk autologus (menghindari penggunaan imunosupresi)

serta penggunaan alogenik.

Sel sumsum tulang telah terbukti dapat bermigrasi ke otak dan berdiferensiasi menjadi sel-

sel yang mengekspresikan penanda spesifik neuron [37]. Kedua populasi sel sumsum tulang telah

dipelajari secara ekstensif berkaitan dengan potensi mereka untuk diferensiasi neuron dan

kemungkinannya untuk digunakan dalam terapi neuroregeneratif.

Sel induk mesenkim

Sel-sel ini mungkin paling banyak dipelajari pada model percobaan neurotransplantasi setelah

stroke.

Uji praklinik

Beberapa penelitian telah menunjukkan bahwa MSC dapat meningkatkan pemulihan fungsional

setelah oklusi arteri serebri pada tikus. Pemulihan ini terjadi ketika MSC yang diberikan melalui

berbagai jalur, intravena, intrakarotid dan intrastriatal, mulai 1 hari setelah iskemia [38-40]. Selain

itu, pemberian MSC yang tertunda, bahkan hingga satu bulan setelah infark, juga dapat

meningkatkan pemulihan fungsional jangka panjang [41]. Akan tetapi, sebenarnya hanya terdapat

sangat sedikit sel yang ditemukan di otak setelah transplantasi, dan bahkan lebih sedikit lagi dari sel-

sel ini yang mengekspresikan penanda neuron [42]. Meskipun demikian, hewan yang mendapatkan

MSC memiliki beberapa perbaikan pemulihan fungsional, sangat menunjukkan terdapatnya

kemungkinan mekanisme kerja selain integrasi ke dalam sirkuit saraf hewan coba.

Uji klinik

Uji praklinik di MSC yang ekstensif dilanjutkan dengan fase I/II percobaan klinis menggunakan

autologus MSC yang dikultur secara masif pada pasien dengan stroke iskemik. Lima pasien yang

didiagnosis stroke (> 1 bulan setelah infark) menerima MSC melalui jalur intravena dilanjutkan

dengan kultur sel secara masif dengan metode ex vivo [43]. Sel diekstraksi dengan aspirasi tulang

sumsum dan dikultur secara masif. Tidak terdapat toksisitas sel yang berkaitan dengan pemberian

MSC, dan penulis mendapatkan kesimpulan bahwa perbaikan fungsional mungkin akan menjadi

lebih baik pada kelompok yang ditransplantasi dibandingkan dengan kelompok kontrol, meskipun

hal ini tidak signifikan secara statistik. Tidak terdapat perbedaan yang signifikan antara kedua

kelompok dalam kaitannya dengan perubahan volume infark pada pemantauan setelah 1 tahun.

Selanjutnya setelah percobaan atas, percobaan fase II dari intravena, terapi autologus MSC

pada pasien dalam waktu 6 minggu pada daerah karotis stroke iskemik disebabkan pemulihan

dimulai dalam waktu singkat.

Sel induk haematopoietik

Penggunaan HSC untuk transplantasi sumsum tulang yang dilaksanakan dengan baik, dan potensi

terapi sel induk di sumsum tulang pada regenerasi jaringan nonhaematopoietik lain seperti jantung

dan otot rangka juga telah diteliti [44-46].

Uji praklinik

Banyak uji praklinik memeriksa penggunaan HSC untuk terapi stroke telah difokuskan pada

mekanisme pemulihan fungsional yang paling benar. Dua penelitian secara khusus telah

menunjukkan peningkatan angiogenesis dalam jaringan penumbra setelah transplantasi sel CD34+,

baik dengan pemberian secara sistemik atau melalui jalur intraserebral [47, 48]. CD34+ sel sumsum

tulang meliputi populasi sel induk haematopoietik dan endotel serta sel progenitor. Kedua studi

tersebut menunjukkan bukti pemulihan fungsional, serta pengecilan ukuran infark. Peneliti dari salah

satu studi ini juga menggunakan senyawa antiangiogenik, endostatin, yang diberikan 7 hari setelah

transplantasi sel CD34+ dan diketahui bahwa neurogenesis endogen ditekan dengan mengurangi

angiogenesis, sehingga menunjukkan kemungkinan peranannya untuk sel CD34+ dalam plastisitas

saraf setelah stroke yang perantarai angiogenesis.

Uji klinik

Sejumlah percobaan klinis sedang berlangsung untuk meneliti peranan terapi sel induk dari sumsum

tulang pada berbagai derajat stroke iskemik, dengan memanfaatkan metode yang berbeda dari

metode pemberian (Tabel 2). Saat ini tiga uji coba memanfaatkan autologus sel mononuklear

sumsum tulang sedang berlangsung. Selanjutnya tiga percobaan dilakukan dengan menggunakan

autologus sel CD34+ pada pasien stroke iskemik akut dan kronis. Hasil penelitian dari percobaan ini

masih belum dapat diperoleh.

Mekanisme pemulihan yang potensial

Pemulihan fungsional terlihat pada banyak model eksperimental setelah transplantasi sel induk

kemungkinan dimediasi oleh beberapa mekanisme yang tumpang tindih, dan pemahaman mengenai

mekanisme-mekanisme tersebut sangat penting untuk menentukan pendekatan terbaik yang dapat

digunakan dalam keadaan klinis.

Integrasi sel yang ditransplantasikan ke dalam otak yang iskemik, dengan penggantian sel

yang hilang, sepertinya bukan merupakan mekanisme perbaikan. Hampir seluruh penelitian telah

menunjukkan sangat sedikit sel yang bertahan hidup pada neurotransplantasi, meskipun terdapat

bukti pemulihan fungsional yang signifikan. Sepertinya stimulasi efek trofik pada otak yang iskemik

(misalnya sekresi berbagai faktor pertumbuhan), termasuk pengerahan proses perbaikan endogen.

Efek anti-inflamasi kemungkinan juga memiliki peranan pada proses ini [49].

Masalah yang belum terselesaikan

Sebagaimana yang terlihat dari perbedaan antara berbagai percobaan yang telah selesai dan yang

sedang berlangsung (Tabel 2), terdapat sejumlah masalah yang belum terselesaikan untuk

terwujudnya terapi sel induk. Hal-hal tersebut termasuk:

(1) pilihan jenis sel,

(2) jumlah sel yang akan diberikan,

(3) waktu optimum pengobatan,

(4) cara pemberian yang paling optimal.

Tabel 2. Ikhtisar uji klinik yang telah diterbitkan dan yang masih berlangsung mengenai terapi sel induk manusia pada stroke iskemik (pendekatan eksogen)

Tipe sel Desain Penelitian

Jumlah Pasien

Waktu Pemberian

Setelah Stroke

Jalur Pemberian

Hasil Percobaan Status Percobaan

Sel neuron

NT2N [28] PI, NR-SB 12 6 bulan – 6 tahun

Intraserebri Aman dan layak; cenderung memperbaiki fungsional dengan dosis yang lebih tinggi (6 x 106 vs 2 x 106 sel)

Selesai

NT2N [31] PII, R-SB 18 1-6 tahun Intraserebri Aman dan layak; tidak signifikan dalam perbaikan fungsional pada kelompok yang diberi perlakuan (14 perlakuan vs 4 kontrol); termasuk iskemik dan haemoragik stroke.

Selesai

Sel MSC dari sumsum tulang

PI/II 30 >1 bulan Intravena Aman dan layak; tidak signifikan terhadap perbaikan fungsional pada kelompok yang diberi perlakuan (5 perlakuan vs 25 kontrol)

Selesai

BMMNC (NCT00859014) PI, NR-OL 10 24-72 jam Intravena Belum Sedang berlangsung

BMMNC (NCT00473057) PI, NR-OL 10 3-90 hari Intra-arteri Belum Sedang berlangsung

BMMNC (CTRI/2008/091/000046)

PI/II, R-SB 120 7-30 hari Intravena Belum Sedang berlangsung

CD34+ (NCT00535197) PI/II, NR-OL 10 7 hari Intra-arteri Belum Sedang berlangsung

CD34+ (NCT00761982) PI/II, NR-SB 20 5-9 hari Intra-arteri Belum Sedang berlangsung

CD34+ (NCT00950521) PII, R-OL 30 6-60 bulan Intraserebri Belum Sedang berlangsung

Singkatan: BMMNC, bone-marrow mononuclear cells; NR, non-randomised ; NT2N, NTera-2 immortalised neurone-like cell line; OL, open label; PI and II, phase I and II trials; R, randomised; SB, single blind.

Isu-isu ini dibahas secara lebih rinci pada tambahan data, tersedia di Age and Ageing online.

Pencarian sel induk adalah bidang lain yang menarik, yang penting untuk pemahaman lebih

lanjut kami mengenai distribusi dan mekanisme kerja sel. Pendekatan yang potensial untuk hal ini

termasuk menandai sel dengan label magnetik (misalnya partikel besi oksida superparamagnetik)

memungkinkan pencarian sel dengan menggunakan MRI. Hal tersebut belum memasuki bidang klinis

dalam penelitian mengenai stroke, meskipun telah cukup baik dalam model tikus percobaan dengan

stroke [51]. Metode yang ideal untuk mencari sel-sel induk yang dapat diberikan masih belum

ditemukan, meskipun mungkin akan melibatkan kombinasi modalitas pencitraan yang berbeda, dan

kemungkinan berkembang dengan teknologi pencitraan yang baru ditemukan.

Pertimbangan penting lainnya mengenai terapi selular untuk stroke adalah keamanan, baik

dari segi jenis sel yang digunakan dan mekanisme untuk mengekstraksi, mempersiapkan dan

mengelola sel tersebut. Studi biosafety jangka panjang sangat penting dalam hal ini, terutama yang

berkaitan dengan potensinya dalam tumorigenesis—hal ini akan menjadi semakin penting jika

sekresi berkepanjangan faktor trofik oleh sel dengan rekayasa genetika memasuki arena klinis. Selain

itu, potensi pembentukan tumor di organ lain harus dipertimbangkan, terutama dengan penyebaran

sel secara sistemik. Selanjutnya, jaminan kualitas yang baik dan kontrol yang tepat harus dijalankan

dengan baik untuk tercapainya standarisasi persiapan sel.

Kesimpulan

Terapi sel induk untuk pengobatan stroke iskemik adalah bidang baru yang menarik dari penelitian di

arena klinis terapi stroke. Penelitian pada hewan telah menunjukkan hasil yang sangat baik dalam

hewan percobaan yang diinduksi stroke, meskipun pelaksanaan langsungnya ke pasien masih dalam

tahap pengembangan awal. Sejumlah masalah masih belum terjawab, dan penelitian lebih lanjut

mengenai hal ini akan menjadi sangat penting dalam upaya berkelanjutan untuk terapi berbasis sel

yang efektif, layak dan aman.

Poin kunci

Terapi sel induk telah diteliti pada model percobaan pra-klinis dengan stroke iskemik akut dan

kronis, dengan bukti manfaat fungsional yang signifikan pada hewan percobaan.

Sejumlah uji klinik dari pengobatan sel induk pada stroke iskemik sekarang sedang berlangsung,

meskipun pelaksanaannya untuk praktek klinis masih memerlukan penelitian lebih lanjut.

Masih terdapat sejumlah pertanyaan yang belum terjawab, termasuk pertanyaan tentang jenis

dan kuantitas sel induk yang akan diberikan, cara pemberian yang paling baik dan pencarian sel.

Data tambahan

Tambahan data yang disebutkan dalam teks tersedia untuk pelanggan di Age and Ageing online.

Konflik kepentingan

Semua penulis terlibat dalam percobaan klinis yang sedang berlangsung mengenai terapi sel induk

autologus CD34+ pada stroke iskemik. N.H. dan M.G. memiliki saham di OmniCyte Ltd.

Referensi

Daftar panjang referensi pendukung ulasan ini berarti bahwa hanya yang paling penting yang akan

dicantumkan dan diwakili oleh teks tebal seluruh kertas. Daftar lengkap referensi tersedia di Age and

Ageing online.

1. Bourn J, Hudson J, Scharaschkin A et al. National Audit Office. Reducing Brain Damage: Faster Access to Better Stroke Care. 2005; 1–60.

2. Eriksson PS, Perfilieva E, Bjork-Eriksson T et al Neurogenesis in the adult human hippocampus. Nat Med 1998; 4: 1313–7.

3. Curtis MA, Kam M, Nannmark U et al Human neuroblasts migrate to the olfactory bulb via a lateral ventricular extension. Science 2007; 315: 1243–9.

4. Jin K, Wang X, Xie L et al. Evidence for stroke-induced neurogenesis in the human brain. Proc Natl Acad Sci 2006; 103: 13198–202.

5. Shyu WC, Lin SZ, Yang HI et al Functional recovery of stroke rats induced by granulocyte colony-stimulating factorstimulated stem cells. Circulation 2004; 110: 1847–54.

6. Schabitz WR, Kollmar R, Schwaninger M et al Neuroprotective effect of granulocyte colony stimulating factor after focal cerebral ischemia. Stroke 2003; 34: 745.

7. Shyu WC, Lin SZ, Lee CC, Liu DD, Li H. Granulocyte colony-stimulating factor for acute ischaemic stroke: a randomised controlled trial. CMAJ 2006; 174: 927–33.

8. Zhang JJ, Deng M, Zhang Y et al A short-term assessment of recombinant granulocyte-stimulating factor (RHG-CSF) in treatment of acute cerebral infarction. Cerebrovasc Dis 2006; 22: 323.

9. Sprigg N, Bath PM, Zhao L et al Granulocyte-colonystimulating factor mobilises bone marrow stem cells in patients with subacute ischemic stroke: The STEMS pilot randomised controlled trial. Stroke 2006; 37: 2979–83.

10. Weissman IL, Anderson DJ, Gage F. Stem and progenitor cells: origins, phenotypes, lineage commitments, and transdifferentiations. Annu Rev Cell Dev Biol 2001; 17: 387–403.

11. Jones M. The source of pluripotent stems cells from developing embryos: Original work Wikipedia 2006. en.wikipedia.org/ wiki/Stem cell (creativecommons.org/licenses/by-sa/2.5/).

12. Thomson JA, Itskovitz-Eldor J, Shapiro SS et al Embryonic stem cell lines derived from human blastocysts. Science 1998; 282: 1145–7.

13. Tahashi K, Tanabe K, Ohruki M et al Induction of pluripotent stem cells from adult human fibroblasts by defined factors. Cell 2007; 131: 861–72.

14. Meissner A, Wernig M, Jaenisch R. Direct reprogramming of genetically undmodified fibroblasts into pluripotent stem cells. Nat Biotechnol 2007; 25: 1177–81.

15. Yu J, Vodyanik MA, Smuge-Otto K et al Induced pluripotent stem cell lines derived from human somatic cells. Science 2007; 318: 1917–20.

16. Mattson MP, Culmsee C, Yu ZF. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms in stroke. Cell Tissue Res 2000; 301: 173–87. S. Banerjee et al. 12 by guest on August 5, 2015 http://ageing.oxfordjournals.org/ Downloaded from

17. Temple S. The development of neural stem cells. Nature 2001; 414: 112–7. 18. Reynolds BA, Weiss S. Generation of neurons and astrocytes from isolated cells of the adult mammalian

central nervous system. Science 1992; 255: 1707–10. 19. Wachs FP, Couillard-Despres S, Engelhardt M et al High effi- cacy of clonal growth and expansion of adult

neural stem cells. Lab Invest 2003; 83: 949–62. 20. Nunes MC, Roy NS, Keyoung HM et al Identification and isolation of multipotential neural progenitor cells

from the subcortical white matter of the adult human brain. Nat Med 2003; 9: 439–47. 21. Arsenijevic Y, Villemure JG, Brunet JF et al Isolation of multipotent neural precursors residing in the cortex

of the adult human brain. Exp Neurol 2001; 170: 48–62.

22. Chu K, Kim M, Jeong SW, Kim SU, Yoon BW. Human neural stem cells can migrate, differentiate, and integrate after intravenous transplantation in adult rats with transient forebrain ischemia. Neurosci Lett 2003; 343: 129–33.

23. Chu K, Kim M, Park KI et al Human neural stem cells improve sensorimotor deficits in the adult rat brain with experimental focal ischemia. Brain Res 2004; 1016: 145–53.

24. Kelly S, Bliss TM, Shah AK et al Transplanted human fetal neural stem cells survive, migrate, and differentiate in ischemic rat cerebral cortex. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 11839–44.

25. ReNeuron receives: UK ethics committee Favourable Opinion for stroke clinical trial.ReNeuron2009. www.reneuron.com/ news__events/news/document_196_237.php

26. Andrews PW, Damjanov I, Simon D et al Pluripotent embryonal carcinoma clones derived from the human teratocarcinoma cell line Tera-2. Differentiation in vivo and in vitro. Lab Invest 1984; 50: 147–62.

27. Pleasure SJ, Lee VM. NTera 2 cells: a human cell line which displays characteristics expected of a human committed neuronal progenitor cell. J Neurosci Res 1993; 35: 585–602.

28. Trojanowski JQ, Mantione JR, Lee JH et al Neurons derived from a human teratocarcinoma cell line establish molecular and structural polarity following transplantation into the rodent brain. Exp Neurol 1993; 122: 283–94.

29. Kleppner SR, Robinson KA, Trojanowski JQ, Lee VM. Transplanted human neurons derived from a teratocarcinoma cell line (NTera-2) mature, integrate, and survive for over 1 year in the nude mouse brain. J Comp Neurol 1995; 357: 618–32.

30. Borlongan CV, Tajima Y, Trojanowski JQ, Lee VM, Sanberg PR. Transplantation of cryopreserved human embryonal carcinoma-derived neurons (NT2N cells) promotes functional recovery in ischemic rats. Exp Neurol 1998; 149: 310–21.

Diterima tanggal 8 Januari 2010; diterima dalam bentuk revisi pada tanggal 28 Juli 2010