Sindrome de Cushing Sindrome de Cushing Insuficiencia Suprarrenal Insuficiencia Suprarrenal Sindrome adrenogenital Sindrome adrenogenital HUGO C. ARBAÑIL H. HUGO C. ARBAÑIL H. SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO
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Sindrome de CushingSindrome de CushingInsuficiencia SuprarrenalInsuficiencia SuprarrenalSindrome adrenogenitalSindrome adrenogenital
HUGO C. ARBAÑIL H.HUGO C. ARBAÑIL H.
SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA SERVICIO DE ENDOCRINOLOGÍA
HOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYOHOSPITAL NACIONAL DOS DE MAYO
GLÁNDULA SUPRARRENAL:
Corteza Médula
CORTEZA SUPRARRENAL
Zona glomerulosa MINERALOCORTICOIDES
Zona fascicular : GLUCOCORTICOIDES
Zona reticular ANDRÓGENOS
MEDULA SUPRARRENAL:
CATECOLAMINAS
GLÁNDULA SUPRARRENAL:
Corteza Médula
CORTEZA SUPRARRENAL
Zona glomerulosa MINERALOCORTICOIDES
Zona fascicular : GLUCOCORTICOIDES
Zona reticular ANDRÓGENOS
MEDULA SUPRARRENAL:
CATECOLAMINAS
Control NeuroendocrinoControl Neuroendocrino
Eje hipotálamo-Hipófisis-adrenalEje hipotálamo-Hipófisis-adrenal Ritmo circadianoRitmo circadiano Respuesta al estrésRespuesta al estrés Retrocontrol negativoRetrocontrol negativo
Regulación de las zonas de la corteza suprarrenal
Zona glomerular :Sistema Renina-Angiotensina-Aldosterona
Zona fascicular y reticular : ACTH
HIPERCORTISOLISMO: ENTIDAD CLÍNICA EN LA QUE PREDOMINAN LOS EFECTOS DEL AUMENTO DEL CORTISOL, ASOCIADO O NO A HIPERSECRECIÓN DE ANDRÓGENOS
Hemopoietic systemLeucocytosis Neutrophilia Increased influx from bone marrow and decreased migration from blood vesselsMonocytopeniaLymphopenia Migration from blood vessels to lymphoid tissueEosinopenia
Immune systemSuppression of delayed hypersensitivity Inhibition of leucocyte and tissue macrophage migration Inhibition of cytokine secretion or actionSuppression of the primary antigen response
Musculoskeletal systemOsteoporosis, spontaneous fracturesAseptic necrosis of femoral and humoral heads and other bonesMyopathy
OphthalmicPosterior subcapsular cataracts (more common in children)Elevated intraocular pressure or glaucoma
Dependiente de ACTHDependiente de ACTHPor secrecion inapropiada ACTHPor secrecion inapropiada ACTH
HipofisiariaHipofisiariaEnfermedad de Cushing(75%)Enfermedad de Cushing(75%)
Por Hipersecrecion ACTH ectopicaPor Hipersecrecion ACTH ectopicaProduccion de ACTH tumores Produccion de ACTH tumores malignos malignosProduccion de ACTH tumores Produccion de ACTH tumores benignos benignos Secrecion de CRH ectopico Secrecion de CRH ectopico
CLASIFICACION IICLASIFICACION II Sindrome Cushing independiente ACTHSindrome Cushing independiente ACTH
Adenoma Suprarrenal Adenoma Suprarrenal 20%20%
Carcinoma SuprarrenalCarcinoma Suprarrenal
Hiperplasia Macronodular autonomaHiperplasia Macronodular autonoma
Displasia Bilateral micronodularDisplasia Bilateral micronodular Cushing Iatrogenico :Uso de GC y ACTHCushing Iatrogenico :Uso de GC y ACTH
Enfermedad de CushingEnfermedad de Cushing
1.La lesion hipofisiaria es un Adenoma 1.La lesion hipofisiaria es un Adenoma (80%) Microadenoma (<10mm)(80%) Microadenoma (<10mm)
2.Macroadenomas 2.Macroadenomas Algunos casos por Hiperplasia de las Algunos casos por Hiperplasia de las
Corticotropas Corticotropas Hipersecrecion de ACTHHipersecrecion de ACTH
Hiperplasia bilateral Suprarrenal y difusa Hiperplasia bilateral Suprarrenal y difusa
Sindrome de CushingSindrome de Cushing
Adenoma Suprarrenal es unilateral y esta Adenoma Suprarrenal es unilateral y esta encapsulado ( 4cm de diametro)encapsulado ( 4cm de diametro)
Carcinoma Suprarrenal es unilateral (>6 cm)Carcinoma Suprarrenal es unilateral (>6 cm) Cushing EctopicoCushing Ectopico
Ca pulmon a celulas pequeñasCa pulmon a celulas pequeñas
carcinoide bronquialcarcinoide bronquial
Ca pancraticoCa pancratico
Ca timo Ca timo
DiagnosticoDiagnostico Dosaje de Cortisol plasmático (ritmo circadiano) Dosaje de Cortisol plasmático (ritmo circadiano)
TAMAÑO PEQUEÑOTAMAÑO PEQUEÑO DIAGNOSTICO DIFICILDIAGNOSTICO DIFICIL TAC SON ISO O HIPODENSOSTAC SON ISO O HIPODENSOS ENFERMEDAD CUSHINGENFERMEDAD CUSHING NO DEFORMAN SILLA TURCANO DEFORMAN SILLA TURCA
RADIOLOGIARADIOLOGIARADIOGRAFIA DE CRANEORADIOGRAFIA DE CRANEO
Boscaro M. et al. The Lancet 2001; (357) 783 - 791
KETOCONAZOLKETOCONAZOL
Antimicotico derivado del imidazol, inhibidor Antimicotico derivado del imidazol, inhibidor de síntesis de esteroides suprarenales y de síntesis de esteroides suprarenales y gonadales.gonadales.
Inhibe fragmentación de las cadenas Inhibe fragmentación de las cadenas colaterales del colesterol y a las enzimas colaterales del colesterol y a las enzimas P450c17, C17,20liasa, 3Bohesteroide P450c17, C17,20liasa, 3Bohesteroide deshidrogenasa y y P450C11 a dosis altasdeshidrogenasa y y P450C11 a dosis altas
Tambien inhibe secreción de ACTH a dosis Tambien inhibe secreción de ACTH a dosis terapeuticasterapeuticas
KETOCONAZOLKETOCONAZOL
Se usa en Sd de Cushing de diversas Se usa en Sd de Cushing de diversas etiologías dosis de 200 a 1200 mg/dìa etiologías dosis de 200 a 1200 mg/dìa produciendo mejoría clínica produciendo mejoría clínica impresionante en algunos sujetos.impresionante en algunos sujetos.
El Ketoconazol gralmente es la primera droga usada El Ketoconazol gralmente es la primera droga usada para tx oral, con inhibición rápida del cortisol (24hs)para tx oral, con inhibición rápida del cortisol (24hs)
Iniciar 200 mg 3vs/día e incrementar rápidamente a Iniciar 200 mg 3vs/día e incrementar rápidamente a diario a 400 mg 3vs al día, dosis mayores raramente diario a 400 mg 3vs al día, dosis mayores raramente eficaces.eficaces.
Si no hay control de secreción a dosis de Si no hay control de secreción a dosis de 1200mg/día añadir ejm Metirapone 250 mg 2 a 3 vs 1200mg/día añadir ejm Metirapone 250 mg 2 a 3 vs al día incrementando rápidamente (evaluando al día incrementando rápidamente (evaluando cortisol en suero y CLU), hasta dosis máxima de 4.5 cortisol en suero y CLU), hasta dosis máxima de 4.5 gr/díagr/día
METIRAPONAMETIRAPONA
Inhibe a la 11 B Ohlasa, a dosis altas inhibe Inhibe a la 11 B Ohlasa, a dosis altas inhibe directamente la secrecion de ACTHdirectamente la secrecion de ACTH
A dosis de 4 gr al día disminuye la sintesis de A dosis de 4 gr al día disminuye la sintesis de cortisol pero no lo lleva a rangos normales.cortisol pero no lo lleva a rangos normales.
Util en terapia adjunta en pacientes despues Util en terapia adjunta en pacientes despues de irradiación y en Sx de Cushing por de irradiación y en Sx de Cushing por secreción autónoma de cortisol o ACTH.secreción autónoma de cortisol o ACTH.
500 a 700 mg 3 a 4 vs al día.500 a 700 mg 3 a 4 vs al día. En embarazo eficacia incierta.En embarazo eficacia incierta.
Niveles bajos de cortisol plásmáticoNiveles bajos de cortisol plásmático <5 ug/dl ( en el momento de estrés )<5 ug/dl ( en el momento de estrés ) En estado de no estrés , en condiciones En estado de no estrés , en condiciones
basales Cortisol (mañana) >10ug/dl basales Cortisol (mañana) >10ug/dl correlaciona un intacto eje Hipotálamo-hipófisis correlaciona un intacto eje Hipotálamo-hipófisis –adrenal –adrenal
Test de ACTHTest de ACTH Excluye el diagnostico de insuficiencia adrenal Excluye el diagnostico de insuficiencia adrenal
TESTS PARA EVALUAR TESTS PARA EVALUAR RECUPERACION DE EJE HPARECUPERACION DE EJE HPA
1.1. Test de Cortrosyn (ACTH): Bolo I.V. 250 ug Test de Cortrosyn (ACTH): Bolo I.V. 250 ug de corticotropina 1-24 y medición de cortisol de corticotropina 1-24 y medición de cortisol a los 30 – 60 min ( Resultado : 18 –20 ug/dl o a los 30 – 60 min ( Resultado : 18 –20 ug/dl o > buena recuperación).> buena recuperación).
2.2. Test modificado de Cortrosyn: 1 ug de Test modificado de Cortrosyn: 1 ug de corticotropina 1-24 en vez de 250 ug.corticotropina 1-24 en vez de 250 ug.
3.3. Test de Hipoglicemia (cortisol, H.crecimiento)Test de Hipoglicemia (cortisol, H.crecimiento)
4.4. Test de MetyraponeTest de Metyrapone
INSUFICIENCIA SUPRARRENAL AGUDA
CRISIS SUPRARRENAL
Colapso cardiovascular agudo o sub agudo
Exacerbación de todos los síntomas previos
Cefalea, dolor abdominal, vómitos, diarrea
Hiperpirexia, astenia, adinamia
Disminución de volumen circulante, déficit de sodio, hiposmolaridad plasmática, hiperkalemia, hiponatremia, uremia, hipoglicemia, acidosis
DefiniciónDefinición
Falla aguda real o relativa de las glandulas Falla aguda real o relativa de las glandulas suprarrenales en la secreción de suprarrenales en la secreción de glucocorticoide o mineralocorticoide frente a glucocorticoide o mineralocorticoide frente a una condición de estrésuna condición de estrés
Defectos en la biosíntesis de esteroides Defectos en la biosíntesis de esteroides suprrarrenales en el hombre que suprrarrenales en el hombre que resultan en:resultan en:
síntesis de cortisolsíntesis de cortisol secreción ACTH (secreción ACTH ( feedback negativo) feedback negativo) formación de andrógenos suprarrenalesformación de andrógenos suprarrenales
La forma más común es la deficiencia La forma más común es la deficiencia de 21 hidroxilasade 21 hidroxilasa
cortisol cortisol Insuficiencia suprarrenal Insuficiencia suprarrenal DHEA y androstenedionaDHEA y androstenediona Masculinización en mujeresMasculinización en mujeres Desarrollo precoz de los hombresDesarrollo precoz de los hombres
Tipo ITipo I Inicio tardioInicio tardio HirsutismoHirsutismo OligoamenorreaOligoamenorrea VirilizaciónVirilización SOP secundario HACSOP secundario HAC Edad osea aceleradaEdad osea acelerada Talla baja finalTalla baja final infertilidadinfertilidad
Tipo IITipo IICompleta (Clásica)Completa (Clásica) Inicio temprano RNInicio temprano RN Perdedora de salPerdedora de sal Sexo fem: s.virilizacSexo fem: s.virilizac Sexo masc. macrogenitosomíaSexo masc. macrogenitosomíaIncompleta o tardia Incompleta o tardia Hirsutismo,SOP,oligoamenorrea, Hirsutismo,SOP,oligoamenorrea,
infertilidadinfertilidad
Virilización antes pubertadVirilización antes pubertad Pseudopubertad precozPseudopubertad precoz heterosexua (F) e isosexual (M)lheterosexua (F) e isosexual (M)l
Seguir el A,B,C...de la evaluación de Seguir el A,B,C...de la evaluación de emergencia.emergencia.
Terapia de rehidratación : Generalmente Terapia de rehidratación : Generalmente para estado de deshidratación severa.para estado de deshidratación severa.
Utilizar Cloruro de Sodio al 9o/oo.Utilizar Cloruro de Sodio al 9o/oo. Evitar el uso de potasio.Evitar el uso de potasio. Evitar el uso de bicarbonato de sodio. Evitar el uso de bicarbonato de sodio.
Terapia de rehidratación :Terapia de rehidratación :De iniciarla por vía oral, evitar De iniciarla por vía oral, evitar
el uso de presentaciones que contengan el uso de presentaciones que contengan potasio (K+).potasio (K+). En la terapia de En la terapia de mantenimiento (asociada a uso de mantenimiento (asociada a uso de corticoides), considerar reposición de corticoides), considerar reposición de K+de acuerdo a control de electrolitos. K+de acuerdo a control de electrolitos.
Reinstaurar prontamente la vía oral. Reinstaurar prontamente la vía oral.
Corticoterapia:Corticoterapia: Glucocorticoide (Succinato de Glucocorticoide (Succinato de
hidrocortisona) a dosis de 100 hidrocortisona) a dosis de 100 mg/m2s.c./IM como dosis inicial, y mg/m2s.c./IM como dosis inicial, y luego repartirla cada 8 hrs. hasta que el luego repartirla cada 8 hrs. hasta que el paciente se encuentre en condiciones paciente se encuentre en condiciones de recibir hidrocortisona (opcionalmente de recibir hidrocortisona (opcionalmente prednisona) por vía oral. prednisona) por vía oral.
Corticoterapia :Corticoterapia : Mineralocorticoide (Fluorhidrocortisona) a Mineralocorticoide (Fluorhidrocortisona) a
dosis de 0.1 mg por día. Su presentación dosis de 0.1 mg por día. Su presentación es por vía oral (de ser posible puede ser es por vía oral (de ser posible puede ser administrada por sonda nasogástrica). administrada por sonda nasogástrica). Tener en cuenta que 20mg de succinato Tener en cuenta que 20mg de succinato de hidrocortisona por vía parenteral de hidrocortisona por vía parenteral equivalen a 0.1 mg de fluorhidrocortisona equivalen a 0.1 mg de fluorhidrocortisona
Prednisona 5 a 7.5 mg/d o Cortisona de Prednisona 5 a 7.5 mg/d o Cortisona de 15 a 20 mg/d o dexametasona 0.25-0.75 15 a 20 mg/d o dexametasona 0.25-0.75 mg/dmg/d
3.3. Síndrome de “suspensión” de Síndrome de “suspensión” de glucocorticoides (glucocorticoid withdrawal glucocorticoides (glucocorticoid withdrawal syndrome): antecedente de reducción syndrome): antecedente de reducción gradual de dosis y tests de HPA normales.gradual de dosis y tests de HPA normales.
Glucocorticoid Equivalencies
Equivalent dose, mg
Glucocorticoid potency
Mineralocorticoid potency
Plasma half-life, min
Biologic half-life, h
Glucocorticoids
Short-acting
Cortisol 20.0 1.0 2 90 8 - 12
Cortisone 25.0 0.8 2 80 - 118 8 - 12
Intermediate-acting
Prednisone 5.0 4.0 1 60 18 - 36
Prednisolone 5.0 4.0 1 115 - 200 18 - 36
Triamcinolone 4.0 5.0 0 30 18 - 36
Methylprednisolone 4.0 5.0 0 180 18 - 36
Long-acting
Dexamethasone 0.5 25 - 50 0 200 36 - 54
Betamethasone 0.6 25 - 50 0 300 36 - 54
Mineralocorticoids
Aldosteronea 0.3 300 15 - 20 8 - 12
Fludrocortisone 2.0 15.0 150 200 18 - 36
Desoxycorticosterone acetatea
0.0 20 70
aNatural glucocorticoid included to give a measure of activity for the synthetic analogs.