Substante adrenolitice

SUBSTANŢE MEDICAMNTOASE

ADRENOLITICE (SIMPATOLITICE, BLOCATORI ADRENERGICI)

Prof. Dr. MARIANA PALAGE

Chimie terapeutică

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE

ADRENOLITICE - Clasificare

• Alfa-adrenolitice (Alfa-blocante):

– inhibă receptorii α1 adrenergici vasodilaţie, indicaţii:

• tulburări ischemice periferice,

• HTA,

• hiperplazia benignă de prostată

• Beta adrenolitice (Beta-blocante)

– inhibă receptorii β adrenergici, blocatorii selectivi ai receptorilor β1

• Indicaţii: aritmii, angină pectorală, HTA (Atenolol, Metoprolol, Esmolol...)

S. M. ALFA-ADRENOLITICE

Clasificare • Din punct de vedere structural:

– Derivaţi de imidazolină

– Derivaţi de 2-amino-chinazolina

– Derivaţi de fenoxietilamina

– Derivaţi de pirimidină

– Derivaţi ai acidului lisergic

NHR N

N

O

CH3

CH3

O

R

RCH2CH2O

N

N

R

NH2

H3CO

H3CO

R1

HN

N

R

ALFA ADRENOLITICE

DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ

DCI R R1

Prazosin (FE) 2-[4-(2-Furoil)piperazin-1-il]-6,7-dimetoxichinazolin-4-amina

- puţin solubil în apă

H

Terazosin (FE) 6,7-Dimetoxi-2(RS)-[4-(tetrahidrofuran-2-il-carbonil)

piperazin-1-il]chinazolin-4-amina

H

Alfluzosin (FE) (RS)-N-[3-[(4-Amino-6,7-dimetoxi-chinazolin-2-il)- metil-amino]propil]

tetrahidrofuran- 2-carboxamida

- solubil în apă, pH = 4-6

H

Doxazosin (FE) (RS)-2-{4-[(2,3-Dihidro-1,4-benzodioxin-2-il)carbonil]piperazin-1-il}-6,7-

dimetoxichinazolin-4-amina

- puţin solubil în apă

H

O

CO

N N

N N C

OO

C

OO

N (CH2)3 NH

CH3

O

CN NO

O

R1

N

N

R

NH2

H3CO

H3CO

ALFA ADRENOLITICE

DERIVAŢI DE FENOXI-ETIL-AMINA

TAMSULOSIN (-)(R)-5-(2-(2-(2-Etoxifenoxi)etilamino)

propil)-2-metoxibenzenesulfonamida

. HCl

2

21

5

2

H5C2O

OCH3

SO2NH2

CH3

CH2CHNHCH2CH2O

Proprietăţi fizico chimice:

• pulbere cristalină albă,

• puţin solubilă în apă,

• pt. = 2300C

D

20(-17.5) la (-20.5)

CH2OH(CH2)2

F3C_H2CO

CONH2

N

CH3

CH2CHNHCH2CH2O

SILODOSIN

1-(3-Hidroxipropil)-5-[(2R)-({2-[2-[2-(2,2,2-

trifluoroetoxi) fenoxi]etil}amino)propil]indolin-

7-carboxamida

ALFA ADRENOLITICE

DERIVAŢI DE CHINAZOLINĂ şi FENOXI-ETIL-AMINA

• Acţiune:

– blocatori selectivi şi reversibili ai receptorilor α1,

• Prazosin, Alfluzosin, Doxazosin, Terazosin, Trimazosin

acţionează pe cele trei tipuri α1a, α1b, α1d;

• Tamsulosin , Silodosin - selective pe subtipurile α1a şi α1d.

– α1a predomină la nivelul vezicii urinare (trigon), uretrei şi

prostatei,

– α1d sunt regăsiţi la nivelul detrusorului,

– α1b la nivelul inimii, ţesut pulmonar, splinei, rinichi, vase.

ALFA ADRENOLITICE


DCI Indicaţii T1/2

(h)

Doze în

mg

adm./zi

Prazosin

α1a, α1b, α1d

- HTA asociată cu diabet, gută, aritmii,

- insuficienţă ventriculară stângă

- anxietate şi insomnii consecutive unor traume

(Ex. - coşmaruri ce apar la veteranii de război

(SUA) ce suferă de stres post-traumatic)

2-3 10 2

Terazosin

α1a, α1b, α1d

- hipertrofie benignă de prostată

- HTA – terapie iniţială 12 2 - 10 1

Alfuzosin

α1a, α1b, α1d

- HTA toate formele,

- hipertrofie benignă de prostată 9 10 1

Doxazosin

α1a, α1b, α1d

- hipertrofie benignă de prostată

- HTA - – terapie iniţială 22 4 - 8 1

ALFA ADRENOLITICE

FENOXI-ETIL-AMINA

DCI T1/2 Doze în

mg

Nr.

adm./ zi Specialităţi

Tamsulosin 14-15 h 0.4-0.8 1 Comprimate, capsule cu

cedare prelungită a 0.4 mg

CONTIFLO, FOKUSIN

OMNIC, TAMSOL, TANYZ

Silodosin 11-18 h 4-8 1 Capsule a 4 şi 8 mg

UROREC

ALFA ADRENOLITICE


• Reacţii adverse:

– hTA sincopă,

– tahicardie,

– somnolenţă, astenie, ameţeli,

– retenţie hidrosalină,

– dispepsie, gastralgie,

– Reducerea fertilităţii.

• Contraindicaţii:

- operaţii de cataractă

„Sindromului Intraoperator de Iris

Flasc” ,

- cancer de prostată.

ALFA ADRENOLITICE


DCI Forme farmaceutice Specialităţi

Prazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg Minipress

Terazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg, 5 mg, 10 mg Hytrin, Kornam, Terazosin

Alfuzosin Comprimate a 2.5 mg;

Comprimate cu eiberare prelugită a 5 mg,

10 mg

Xatral SR-LP, Alfuran MR

Doxazosin Comprimate a 1 mg, 2 mg;

Comprimate cu eliberare prelungită a 4 mg

ALS-Doxazosin,

Aniprosin, Cardura,

Dozasin,

Kamiren,Magurol,

Zoxon

ALFA-ADRENOLITICE

DERIVAŢI DE PIRIMIDINĂ

• URAPIDIL

Clorhidrat de 6-({3-[4-(2-metoxifenil)piperazin-1-il]propil}amino)-1,3-dimetilpirimidine 2,4(1H,3H)- dione

Reacţii adverse:

• hipotensiune ortostatică,

• vertij, cefalee,

• greaţă, dureri abdominale,

• reacţii de tip alergic.

Acţiune:

• α1- antagonist adrenergic

• α2 - agonist adrenergic

• agonist 5-HT1A

Indicaţii: HTA – urgenţe

Forme farmaceutice: fiole a 25mg/5ml EBRANTIL, TACHYBEN

HClO

CH3

CH3

O

N

N

NHN N

OCH3

S.M. adrenergice - legare de receptor

XH

290Phe

+

H

O

H

H

N

H O

OH207Ser

H

O

H

O

204

207

Ser

SerC

R

R

R

-OOC

Asp 113

Legare de receptorii adrenergici

Legare de receptorii adrenergici

113Asp

-OOC

Ser

Ser

207

204

O

H

O

H

Ser 207 H O

OH

N

H

H

O

H

+

Phe 290

XH

R

BETA-BLOCANTE – generaţia I-a

Derivaţi de feniletil-amină

Beta – blocanţi neselectivi

C

OH

CONH2

CH2 NHCH

H OH

CH3

CH2 CH2 C6H5

LABETALOL

CH3

CH3

OHH

NHCHCH2

C

H3C O2S HN

SOTALOL

R,R - beta-blocantS,R - alfa-blocant

R(-) - beta-blocant, antiaritmic (II-a)

S(+) - antiaritmic (III-a)

+ III

Etape în descoperirea beta-blocantelor

generaţia a II-a

PRONETALOL (primul compus utilizat în terapie)

antagonist/agonist

CH(CH3)2

OH

NH

IZOPRENALINA

Cl

Cl

NH

OH

CH(CH3)2

CH(CH3)2

OH

NHHO

HO

DICLOROIZOPRENALINA

agonist

antagonist/agonist

10-20 ori mai activ (RS)

Enantiomerul S cel mai activ

antagonist purPROPRANOLOL

OH

OH

NHCH(CH3)2O

NHCH(CH3)2O

OH

OH

Derivaţi ariloxipropanolaminici

Derivaţi ariletanolaminici

Beta-blocante – generaţia a II-a

Beta-neselective

• Derivaţi de ariloxipropanolamină

O

OH

NH CH(CH3)2

PROPRANOLOL

- blocant

S(-) – α,β – blocant,

R(+) – α-blocant

(S)-1-(Terţ-butilamino)-3-[(4-morfolin-4-il-1,2,5-tiadiazol-3-il)oxi]propan-2-ol

S > R 50-90X – la nivel cardiovascular

S > R 3X – la nivel ocular

(±)-[3-(9H-Carbazol-4-iloxi)-2-hidroxipropil][2-(2-

metoxifenoxi)etil]amina

TIMOLOL

C(CH3)3 NH

OH

O

NNS

O N

CARVEDILOL

NH

OHO

NH

O

OCH3

Beta-blocante – generaţia a II-a

Beta-1-selective

• Derivaţi de ariloxipropanolamină

ATENOLOL

OOH

NH CH(CH3)2

CH2 CO NH2

ESMOLOL

OOH

NH CH(CH3)2

(CH2)2 COOCH3

METOPROLOL

OOH

NH CH(CH3)2

CH2 CH2 O CH3

BETAXOLOL

OOH

NH CH(CH3)2

CH2 CH2 O CH2 (CH2)2COCH2

CH(CH3)2 NH

OHO

O CH(CH3)2

BISOPROLOL

BETA ADRENOLITICE (blocante)

SINTEZA PROPRANOLOL

Cl

O CH2 CH CH2Br

OH

CH2 CO CH3O O CH2BrCOCH2

Br2 +

CH(CH3)2NHCH2COCH2O

O CH2 CH CH2 NH2 CH(CH3)2

OH

+ H2/catalizator

+ H2N CH(CH3)2

- HBr

1. + H2/catalizator

2. + HCl CH(CH3)2+ H2N1.

2. + HCl

Clorhidrat de1-izopropilamino-3-(1-naftil-oxi)-propan-2-ol

Naftiloxiacetona

BETA-ADRENOLITICE (beta-blocante)

SINTEZA ATENOLOL

4-[2-Hidroxi-(3-isopropil-amino)-propoxi-benzen-acetamida

ATENOLOL

4-Hidroxi-fenil-acetamida

NHCH(CH3)2

OH

O

NH2C

O

CH2

CHCHCH2 CH2CH-

+

H3COH

(H3C)2CHNH2

CH CH2

O

CH2 CH CH

O

O

CHCHCH2

C NH2

O

- HCl

HN

+

O

CH2CHCl

O

NH2C

OH

CH2

Epiclorhidrina

O

CH2

Beta-blocante

Clasificare

• În funcţie de:

– hidrofilia respectiv lipofilie,

– cardioselectivitate,

– prezenţa sau absenţa acţiunii simpatomimetice intrinseci (ASI),

Beta-blocante

Clasificare

Beta-blocante cardioselactive

ASI + ASI -

Lipofile Hidrofile Lipofile Hidrofile

Acebutolol Celiprolol Metoprolol

Betaxolol

Bisoprolol

Atenolol

Beta-blocante noncardioselactive

ASI + ASI -

Lipofile Hidrofile Lipofile Hidrofile

Pindolol

Oxprenolol

Carvedilol

Carteolol Propranolol

Timolol

Labetalol

Nadolol

Sotalol

Beta-blocante cardioselective

Clasificare

ATENOLOL (h)

OOH

NH CH(CH3)2

CH2 CO NH2

ASI - absent

BISOPROLOL (l)

OOH

NH CH(CH3)2

CH2 (CH2)2 O CH(CH3)2OCH3OCH2CH2

CH(CH3)2 NH

OHO

CH2OCH2CH2

CH(CH3)2 NH

OHO

METOPROLOL (l) BETAXOLOL (l)

ASI - prezentã

CELIPROLOL (h)

ACEBUTOLOL (l)

O

OH

NH C(CH3)3

CO

CO CH3

NH N(C2H5)2

O

OH

NH CH(CH3)2

NH CO C3H7

CO CH3

Beta-blocante

Acţiune, indicaţii

• Antianginoasă

– Angină pectorală

• ATENOLOLUL, METOPROLOLUL, PROPRANOLOLUL

– Cardiomiopatia obstructivă hipertrofică (consecinţă a stimulării

excesive a miocardului)

Beta-blocante


• Antiaritmică

– Indicaţii: – în fibrilaţii atriale şi ventriculare,

– flutter,

– tahicardie paroxistică,

– aritmii datorate intoxicaţiilor cu digitalice.

• SOTALOL (beta-blocant neselectiv, generaţia I-a, antiaritmic clasa III)

• ATENOLOL, METOPROLOL

• ACEBUTOLOL ŞI ESMOLOL

– beta-blocantele cardioselective utilizate ca antiaritmice de primă alegere.

Beta-blocante


Antiaritmic

• Esmololul (perfuzie i.v. continuă):

– tulburări de ritm cardiac:

• flutter atrial,

• fibrilaţie atrială

• tahicardie sinusală.

– controlul ritmului cardiac în timpul intervenţiilor chirurgicale, post-

operator sau în situaţii de urgenţă.

– Caracteristici farmacocinetice:

• efect rapid

• durată scurtă - 20-30 minute,

• racemic, enantiomerul S responsabil de activitate.

+ H3COHEsteraze

COOH(CH2)2

CH(CH3)2 NH

OHOO

OH

NH CH(CH3)2

(CH2)2 COOCH3

Beta-blocante


• Antihipertensivă

• Indicate în: tratamentul HTA esenţiale.

– activitate simpatomimetică intrinsecă,

– se pot asocia cu:

• nifedipina,

• diuretice (hidroclorotiazida, clortalidon sau indapamid).

Beta-blocante


• hipertrofia ventriculului stâng

– reducerea grosimii peretelui (ATENOLOL)

• insuficienţă cardiacă

– beta-blocante selective, în doze (METOPROLOL, CARVEDILOL).

Beta-blocante


Diminuarea presiunii intra-oculare - reducerea secreţiei de umoare apoasă

• Indicaţii: glaucom

– Avantaj:

• nu modifică diametrul pupilar nu produc tulburări de

acomodare.

• Reprezentanţi:

– Betaxolol : suspensie 0.25% - Betoptic S, soluţie oftalmică 0.5%.

– Timololul: soluţie 0.25% şi 0.50%: Timorom, Timoptic, Arutimol,

Glaumol, Timo-gal, Ophtamolol etc.

Beta-blocante


• Antimigrenoasă

– în profilaxia crizei migrenoase (metoprolol, atenolol)

• Antianxioasă

– calmarea tulburărilor funcţionale cardiocirculatorii.

• Efect favorabil în:

– Tremorul esenţial (B. Parkinson)

– Hipertiroidism (+ terapia specifică)

Beta-blocante

Reacţii adverse

• hipotensiune, bradicardie,

• bronhospasm la astmatici,

• tulburări ischemice periferice,

• hipoglicemie la diabetici,

• !! Inhibarea lipolizei – (TRG )

• astenie, ameţeli, dureri de cap, tulburări ale somnului cu vise şi coşmaruri,

• tulburări gastro-intestinale,

• fenomene alergice cutanate (lupus eritematos),

• depresii, halucinaţii.

• Soluţiile oftalmice :

– senzaţii de înţepături, arsuri,

– scăderea sensibilităţii corneei,

– keratite, fotofobie.

Beta-blocante

Contraindicaţii

• insuficienţă cardiacă necompensată,

• astm bronşic, cu excepţia beta blocantelor cardioselective,

• insuficienţă renală,

• bradicardie severă,

• sindrom Raynaud,

• conducătorii auto,

• lucrătorii la înălţime.

• Atenţie!

– tratamentului nu se întrerupe brusc

• efecte de tip “rebound” infarct miocardic.

Beta-blocante

NEBIVOLOL

• Acţiune:

– blochează selectiv receptorii beta-1 cardiaci, scade cu

creşterea dozei,

– modulator al eliberării de oxid nitric (NO).

• Nu prezintă:

– acţiune simpatomimetică intrinsecă,

– efect stabilizator de membrană,

– efecte alfa-blocante.

O NH

OH OH

O

F F

(1RS,1’RS)-1,1’-[(2RS, 2’RS)-Bis (6-fluorocroman-2il)]-2,2’-imino-dietanol

Beta blocante

NEBIVOLOL • Indicaţii:

– HTA esenţială, favorabil la cei cu angină pectorală.

• Reacţii adverse:

– cefalee, ameţeală, oboseală şi parestezii.

– diaree sau constipaţie, greaţă,

– dispnee,

– edeme,

– rare - creştere a nivelului trigliceridelor.

• Forme farmaceutice:

– comprimate a 5.45 mg clorhidrat de nebivolol, echivalent a 5 mg

nebivolol.

• Sinonim: EZOCEM, NEBILET, NEBACOP, NEBICARD

Beta-blocante

Relaţii structură - activitate

• Principalele elemente structurale indispensabile activităţii sunt:

– nucleul aromatic,

– catena de beta-amino-alcool,

– amina secundară.

• R – în para - grupare electrono-atrăgătoare (OH, NO2)

• R1 – prezent în meta – Labetalol (R1 – CONH2)

• R2 – izopropil, excepţie Labetalol – acţiune alfa-blocantă

Generaţia I-a

OHH

NHR2CH2

C

R

R1

alfa blocant S,R - beta blocant, toxicitate hepaticãR,R -

LABETALOL

C6H5CH2CH2

CH3

OHH

NHCHCH2

CONH2

OH

C

Beta-blocante


O

OH

NH

Legãturi de

hidrogen

Legãturi de

hidrogen

Legãturi ionice

R Legãturi suplimentare

în buzunarul hidrofobic

Heterocicli

Substituţiile scad acţiune

Beta-blocante


Generaţia a 2-a – derivaţi de aril-oxi-propanolamină

• Nucleul aromatic

– Fenil, naftil, heteroaril (tiadiazol, indol)

• Nucleul fenil

– Substutuit în orto, meta, para

• Orto, meta – compuşi neselectivi

• para – beta-1 selectivi

• Acilarea grupării alcoolice secundare:

– efectele beta adrenolitice cresc

• R – grupări amidice – compuşi hidrofili

• R – grupări cetonice,eterice – compuşi lipofili

R

R2

H

HH

O

NO

Beta-blocante

Relaţii structură chimică activitate

• Substituţie suplimentară în orto:

– biodisponibilitate crescută

• Absorbţie îmbunătăţită

• Metaboliţi activi

O

C

NHCOC3H7

H3C

O

OH

NHCH(CH3)2

Acebutolol T1/2 = 3-4 h

NHCH(CH3)2

OH

O

H3C

O

C

NH2

O

C

NHCOCH3

H3C

O

OH

NHCH(CH3)2

Diacetolol T1/2 = 8-13 h

Beta-blocante


• Gruparea aminică secundară

– Importantă pentru acţiune – interacţiune dipol-dipol

– Natura substituentului de la amină important pentru tipul de

receptor pe care acţionează

• R2 – izopropil, terţbutil beta-1

• Alungirea catenei şi introducerea unui nucleu fenil este

benefică generaţia 3-a

R

R2

H

HH

O

NO

NHO

NC OH

NH

O

Epanolol

NHO

OH

NH

O

Xamoterol

O

N

OH

Importanţa poziţiei de legare a substituientului

pe nucleul aromatic

O NH2

O

NHC

CH3

O

HpH

O

O

H2

NO

HNC

CH3

HX HX

R

H

R COO-

COO-

R

H

R

OO

Legarea de receptorii beta

m

Forme farmaceutice

DCI Forme farmaceutice Sinonime

Propranolol Compr. a 10 mg, 40 mg

Sotalol Compr. a 80 mg, 160 mg Darob, Sotagamma

Atenolol Compr. a 50 mg, 100 mg, Atecor, Ephitensin, Vascoten

Betaxolol Compr. a 20 mg, Betac, Betaxa, Lokren

Bisoprolol

Compr. a 2.5 mg, 5 mg, 10

mg,

Bisoblock, Bisogamma,

Bisomerk, Bisostad,

Bisotens, Byol, Concor,

Coronal

Celiprolol Compr. a 100 mg, 200 mg Celipres

Metoprolol Compr. a 25 mg, 50 mg, 100

mg;

Compr. eliberare prelungită a

25 mg, 50 mg, 100 mg, 200

mg;

Fiole a 1 mg/ml – 5 ml

Betaloc Zoc, Betaprol,

Bloxan, Corvitol, Egilok,

Emzok, Metosuccinat,

Vasocardin

Forme farmaceutice

DCI Forme farmaceutice Sinonime

Carvedilol Compr. a 3,125 mg, 6,25

mg, 12,5 mg, 25 mg

Atram, Cardiostad,

Carvedigamma, Coryol,

Dilatrend, Kallidol,

Talliton

Bisoprolol +Hidroclorotiazida Compr. 2,5mg/5mg/10mg

+ 6,25 mg

Lodoz

Metoprolol + Felodipina Compr. elib. prelungită a

47,5 mg + 5 mg

Logimax

Substante adrenolitice

Documents