Substante medicamentoase antitrombotice

Substanţe medicamentoase antitrombotice

Clasificarea medicamentelor

antitrombotice

• Anticoagulante

– Se opun formării trombusului roşu

• Antiagregante plachetare

– Se opun formării trombusului alb

• Trombolitice

– Favorizează liza trombusului

Anticoagulante de sinteză

Indicaţii :

• Profilaxia trombo-emboliilor chirurgicale,

• Tratament curativ al trombozei venoase profunde,

• Infarct miocardic (prevenirea recidivei, reducerea mortalităţii),

• Arteriopatii periferice,

• Profilaxia accidentelor embolice la bolnavii cu fibrilaţie atrială şi la

cei cu valvule protetice

Reacţii adverse:

– Accidente hemoragice

• Condiţii favorizante:

– supradozare,

– interacţiuni medicamentoase,

– ulcer GI, insuficienţă renală, etc.

Anticoagulante de sinteză

Inhibitori ai factorului X

• Rivaroxaban

• INHIBĂ FORMAREA TROMBINEI

• Nu inhibă trombina (factorul IIa)

• Nu are efecte asupra plachetelor sanguine

Proprietăţi farmacocinetice

• Bine absorbit la nivel intestinal

• Efect maxim la 3 ore

• Durata efectului: 8-12 ore

Indicaţii:

– prevenirea tromboemboliei venoase la pacienţii cu intervenţii chirurgicale (de elecţie pentru intervenţiile de subtituţie ale şoldului sau genunchiului)

Forme famaceutice: comprimate filmate 10 mg XARELTO

O

N

O

O

N

O

NH

O

S Cl(S)-5-Cloro-N-{[2-oxo-3-[4-(3-oxomorfolin-4-il)

fenil]oxazolidin-5-il]metil} tiofen/2-carboxamida

Inhibitori de trombină (factor IIa)

Argatroban

• Derivat de arginină

• Inhibitor direct şi reversibil al trombinei libere şi legate

Indicaţii:

• Profilaxia sau tratamentul trombozelor în trombocitopenia indusă de

heparină,

• Anticoagulant la pacienţii cu risc de trombocitopenie indusă de

heparină ce suferă intervenţii coronariene percutane.

Forme farmaceutice:

• Fiole 250 mg/2,5 ml i.v.

Acidul 2R,4R)-1-[(2S)-5-(diaminometilideneamino)-2-[[(3R)-3-metil-1,2,3,4tetraidroquinolin-8-il]

sulfonilamino]pentanoil]-4-metil-piperidine-2-carboxilic

Inhibitori de trombină

Dabigatran

Acţiune:

• Inhibitor competitiv, direct, reversibil al trombinei

Indicaţii:

• Prevenţia primară a evenimentelor trombo-embolice venoase în:

- intervenţie de protezare şold sau genunchi

- prevenire AVC – pacienţi cu fibrilaţie atrială

Forme farmaceutice:

• Capsule 75 mg, 110mg - Pradaxa

• Atenţie mod de păstrare

C

NH

N

N CO

N

CH3

N

COO

C2H5

H2N

N

H13C6 O CO

NH

H2N

COOH

N

CH3

NN

N CO

C

NH

Metabolizare hepatica

Dabigatran etexilat

Acidul 3-({2-[(4-

carbamimidoiI-fenilamino)-

metil]-1-metil-1H-

benzoimidazole-5-carbonil}-

piridin-2-il-amino)-propionic

Antivitamine K - Derivaţi de cumarină

Cumarina

AcenocumarolWarfarina

FenilprocumonaDicumarol

OO

OH

O O

OH

CH2

O O

OH

CHCH2

CCH3

O

NO2

O O

OH

CHCH2

CCH3

O

O O

OH

CHCH2

CH3

O O

Antivitamine K - Derivaţi de cumarol

• Compuşi cu caracter acid (gruparea OH din 4)

• Pot forma săruri solubile

• Pot forma în soluţie semiacetali

Mecanism de acţiune – antivitamine K

Warfarina

BD bună după administrare

orală, rectală, i.m.

Cmax = 3 h 5h

Legare de pp în proporţie mare:

95-99% (!risc de interacţiuni cu

alte s.m. concurente pentru

situsurile de legare → cresc

riscul de hemoragii)

T1/2: lung: 18 – 60 ore

Izomerul S(+) 4x >R(-), utilizată

ca racemic

Metabolizare

Acenocumarol

Sinteză:

Condensarea 4-hidroxicumarinei

cu 4-nitro-benziliden-acetona:

• este cel mai activ

• mai puţin toxic

• T1/2 8-12 ore

• Indicaţii:

– tratamentul trombozelor venelor

profunde,

– profilaxia trombozelor venoase

şi accidentelor embolice după

intervenţii chirugicale

– bolnavii cu valvule protetice şi

grefe vasculare

Forme farmaceutice

• comprimate 2 mg, 4 mg - Sintrom

H

CH2_COCH3

C

O

OH

ONO2

OH

O O

+ NO2HC

H3COC_HC

HO-

(1)(2)

(RS)-4-Hidroxi-3-[1-(4-nitrofenil)-3-

oxobutil]-2H-cromen-2-one

Acenocumarol

• Reacţii adverse:

– Hemoragii,

– Greţuri, vomă, diaree, ulceraţii gingivale,

– Necroză cutanată

• Contraindicaţii:

– Sarcină (I)

– Diateză hemoragică,

– Ulcer

– Hemoragie cerebrală

Derivaţi de indan-dionă

• Mecanism de acţiune similar cumarinelor

• Rar utilizate datorită toxicităţii hepatice, renală

• Anisindiona: cel mai bine tolerat: comprimate Miradon

O O

Cumarina

OH

O

R

O

O

R

H

R = C6H5 Fenindiona

R = C6H4-OCH3 p Anisindiona

R = C6H4-Br Bromdiona

R = C CH

O

C6H5

C6H6Difenadiona

Indan-dione

Antiagregante plachetare

• Inhibă ciclooxigenaza 1 şi sinteza prostaglandinelor

(aspirina, sulfinpirazona, indobufenul, triflusalul)

• Inhibă fosfodiesteraza trombocitară – cresc disponibilul

de AMPc (dipiridamol)

• Inhibă receptorii pentru ADN (ticlopidina, clopidogrelul,

prasugrelul)

• Antagonizează receptorii pentru tromboxan

• Blochează receptorii GP IIb/IIIa membranari (abciximab,

eptifibatida, tirofiban)

Antiagregantelor plachetare - Indicaţii

• Profilaxia primară a infarctului de miocard în prezenţa

factorilor de risc (cardiopatie ischemică, HTA,

hipercolesterolemie, fumat)

• Prevenirea recidivei infarctului de miocard (prevenţie

secundară)

• Post-AVC ischemic,

• Angina instabilă (sindrom coronarian acut) + asocieri

• Prevenirea trombozei la bolnavii cu proteze (grefe)

vasculare sau valvulare

• Boala arterială periferică (afecţiuni ischemice ale

membrelor inferioare)

Inhibitori ai ciclooxigenazei 1

Acidul acetilsalicilic – aspirina

• Acetilează ireversibil cox de la nivelul

plachetelor sanguine (7-10 zile)

• Favorizează fibrinoliza

• Suprimă coagularea sanguină

Utilizată în doze de 50-100-150 mg

• Mai puţine reacţii adverse

Triflusal Proprietăţi farmacocinetice:

T1/2: 30 minute

T ½ HTB 48 ore

Acţiune:

NO sintetaza în neutrofile

VASODILATAŢIE

HTB PDE cAMP

Agregarea plachetară

Acid 2-acetoxi-4-trifluorometil benzoic

O

CH3

OHO

O

FF

F

OHO

OH

FF

F

Reacţii adverse

Forme farmaceutice:

Capsule 300mg Aflen

Inhibitori ai ciclooxigenazei 1

Sulfinpirazona

Proprietăţi uricozurice şi antiagregante plachetare

Indobufen

inhibă reversibil şi eficient formarea de tromboxan prin inhibarea

cox plachetară (majoritatea AINS inhibă 70-90% - ineficient)

Reacţii adverse: disconfort gastric, balonare, constipație,

reacții alergice cutanate, sângerări gingivale, epistaxis

Forme farmaceutice:

comprimate100, 200 mg - Ibustrin

OH

CH3

ON

O

Inhibitori ai PDE 3

• Cilostazol

• Dipiridamol PDE 3

cAMP AMP

• Vasodilataţie

• Inhibarea a agregării plahetare

Inhibitori ai receptorilor pentru ADP

5-(o-Cloro-benzil)-4,5,6,7-tetrahidro-tieno[3,2-c]piridină

Metil-2-(2-clorofenil)-2-(4,5,6,7-tetra-hidro-tieno(3,2-c)piridin-5-il)acetat

5-[2-Ciclopropil-1-(2-fluorofenil)-2-oxoetil]-4,5,6,7-tetrahidrotieno[3,2-c]piridin-2-il acetat

PrasugrelClopidogrel

Ticlopidina

F

S

N

OCH3C

OS

NC

HH5C2OOC Cl

ClS

N

CH

C

O

Ticlopidina, clopidogrel

Clopidogrel

TOXICI M6M5

ClS

N

S

N

Cl

Metabolit circulant majoritarClS

N

H COOH

P2Y12 Cis S

HOOC

ClS

N

H COOCH3

P2Y12

H

COOCH3

S

N

H

HO Cl

OO

ClS

N

H COOCH3

CYP3A4

COOCH3

S

N

H

Cl

HOOC

Cl

CYP

ClS

ON CYP

HS

N

Cl

Ticlopidina 2-Oxo-ticlopidina

S

N

CYP2C19

Ticlopidina

• Reacţii adverse:

– GI: diaree, greață, dispepsie, prurit, dureri gastrointestinale, purpură,

vomă, flatulență

– ! Reacții adverse severe: neutropenie, agranulocitoză

• Forme farmaceutice:

- comprimate filmate 250 mg ticlopidină - Ticlid, Ipaton, Ticladon

Clopidogrel

• Eficacitate superioară ticlopidinei

• T1/2 - 8 ore

• Reacţii adverse mai puţine/ticlopidină

– Manifestări hemoragice

• Poate fi utilizat în combinaţie cu aspirina în sindromul coronarian

acut

• Comprimate 75, 150 mg Plavix, Trombex

Prasugrel

S

CH3COON

O

F

esteraza

F

N

O

S

CYP

FHS

N

O

HOOC

Prasugrel R-95913 Metabolitul activ al prasugrelului (R-138727)

O

• potenţă antiagregantă mai mare

• apariția efectelor mai rapidă

• variabilitate de răspuns interindividuală mai scăzută în comparație cu

clopidogrelul

• risc de hemoragii mai scăzut

• Forme farmaceutice: comprimate 5, 10 mg Effient

Inhibitori ai receptorilor pentru ADP

(inhibitori reversibili)

Acid N-[2-(Metiltio)etil]-2-[(3,3,3-trifluoro-propil)thio]-5′-adenilic

OHO

N

F

F

N

H

OH

HO

N

SCH3

N

N N

(1S,2S,3R,5S)-3-[7-[(1R,2S)-2-(3,4-Difluorofenil)ciclopropilamino]-5-(propiltio)-3H-[1,2,3]triazolo[4,5-d]pirimidin-

3-il]-5-(2-hidroxietoxi)ciclopentane-1,2-diol

ATP

Cangrelor

Administrat i.v. Ticagrelor

Antagonisţi ai GP IIb/IIIa

• Receptorii GP IIb/IIIa = glicoproteine membranare

• receptor pentru fibrinogen și factorul VII

• activaţi de TXA2, trombină, colagen

• Blocarea acestor receptori inhibă toate căile de activare

a plachetelor

antiagregante eficiente

• Abciximab = anticorp monoclonal

• soluție injectabilă 2 mg Reopro

Antagonisţi ai GP IIb/IIIa

Tirofiban

antagonist reversibil al fibrinogenului care se leagă de receptorii GP

IIb/IIIa

indicat pentru prevenirea infarctului miocardic precoce la pacienții care prezintă angină instabilă sau infarct miocardic non-Q (asociat

cu aspirină şi heparină)

Reacţii adverse: hemoragii gastrointestinale, hemoroidale și postoperatorii, epistaxis, hemoragii gingivale și dermatoragii de

suprafață

concentrat pentru soluție perfuzabilă 0.25mg tirofiban/ml

AGGRASTAT

O

HO

NHSH3C

OO

O

NH

Acid (S)-2-(butilsulfonamino)-3-(4-[4-(piperidin-4-il)butoxi]fenil)propanoic

Antagonisţi ai GP IIb/IIIa

H2N NH

NH SS

H2N OO

O NHNH NH

O

OO O

OH

O

NH

N

NH

NH

N-Amidino-N-(3-mercaptopropionil)-L-lisilglicil-L-alfa-aspartil-L-triptofil-L-prolil-L-cisteinamide, ciclic(1-6)-disulfid

INTEGRELIN -0.75mg/ml soluție perfuzabilă

INTEGRELIN -2mg/ml soluție injectabilă

Eptifibatida

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE

FIBRINOLITICE (TROMBOLITICE)

• substanţe care activează mecanismul fibrinolitic, favorizând liza

intravasculară a coagulului sanguin, dacă acesta este proaspăt

format, până la 24 ore.

• Se utilizează ca medicaţie de urgenţă alături de anticoagulante în:

– tromboze venoase şi arteriale,

– embolii,

– infarct miocardic,

– arteriopatii obliterante cronice,

– ocluzia vaselor retiniene.

PLASMINOGEN(profibrinolizina)

PLASMINA(fibrinolizina)

STREPTOKINAZA

FIBRINA

PRODUS DE DEGRADARE (PDF)

Activator tisularActivator sanguin

SUBSTANŢE MEDICAMENTOASE

FIBRINOLITICE (TROMBOLITICE)

• STREPTOKINAZA

– flacon cu pulbere liofilizată a 250000u.i., 750000 u.i., 1500000

u.i. STREPTASE

• UROKINAZA

– flacoane cu pulbere lioflizată a 5000 u.i., 100000 u.i., 250000 u.i.

UKIDAN

• ALTEPLAZA

– pulbere liofilizată a 20 mg şi 50 mg, ACTILYSE

• RETEPLAZA

– flacon cu 10 u.i pulbere pentru soluţie injectabilă RAPILYSIN

• TENECTEPLAZA

– pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă cu 10000 u.i./flacon

METALYSE