-
1Studi BiofarmasetikObat yang melalui Paru
Aerosololeh
Dewa Ayu Swastini
Anatomi dan FisiologiSaluran nafas
The respiratory system is made up of the organs involved in
breathing and consists of the:
nose pharynx larynx trachea bronchi lungs
The upper respiratory tract includes the: nose nasal cavity
ethmoidal air cells frontal sinuses maxillary sinus larynx trachea
The lower respiratory tract includes the: lungs bronchi alveoli
Diantara Trakea dan Sacus alveolaristerdapat 23 cabang yang
terbagi :
16 percabangan I (Daerah konduksi) Menyalurkan udara dari dan ke
lingkungan
luar Bronkus, Bronkiolus dan Bronkiolus
Terminalis17 percabangan II (Daerah transisi) Zona peralihan dan
zona respirasi tempat
terjadinya pertukaran gas Bronkiolus Respiratorius, Duktus
Alveolari
dan Alveoli
-
2DAERAH KONDUKSIHidung jalan masuk : epitel tebal, berlapis,
mengandung
kelenjar sebaseus dan bulu yang keras pusat hidung : epitel
menyerupai kanal
bertumpuk, silia dan sel gobet Fungsi hidung : - respirasi-
menjaga proses kelembabapan- penyaringan partikel (bulu dan epitel
rambut
getar, mukosa) - mekanisme pertahanan : kecepatan 7 mm/dtk
(bersin, membuang ingus atau penelaan)
Faring (persimpangan antara jalan pernafasan dan makanan)-
nasofaring - orofaring - laringofaring
Trakea (cincin tulang rawan)dipisahkan oleh karina menjadi dua
bronkus (kanan dan kiri)
Bronkus tertutup sel epitel yang terdiri atas : lapisan mukosa,
silia, cairan pembasah cilia, sel silia, sel basal dan membran
Silia Fungsi : pertahanan (getah bronkus
dan cairan aveolar) pergerakan terjadi dari depan ke
belakang perpindahan dari belakang menuju
ke depan secara spiral searah jarum jam( proses clearence)
Getah bronkus Sumber : kelenjar bronkus (trakea dan bronkus
besar) Komposisi : setiap 100 g terdiri atas 94,79% air dan
1,13% kadar abu DNA 0,028%, glusida 0,951%, protein 1%,
lpida
0,840% bagian bukan air 5% Jika ditambahkan 2 bag air sulung ke
1 bag dahak
terbagi atas 3 fase : Fase atas (busa) trediri atas surfaktan
lipid dan lesitin
dipalmitat fase air terdiri atas protein, komponen darah, uraian
musin
(amilase), enzim (lisosom, protease dan enzim bakteri)
Fase berbentuk gel struktur berbentuk serabut(fibril)
DAERAH TRANSISI Bronkiolus Respiratorius Duktus Alveolari
Alveoli
Sel penutup tipe I dan tipe II ( surfaktan)Sel epitel lain
(makrofag, limfosit, plasma dan mast)
-
3surfaktan Merupakan lap penyelubung alveoli Komp : dipalmitat,
kolesterol, trigliserida
dan asam lemak bebas menurunkan tegangan permukaan alveoli
Keadaan patologi surfaktan :
membran hyalin (utama)emboli, edema paruperokok
AEROSOL Dispersi butiran cairan yang sangat
halus didalam udara dan berdiameterrata- rata 5 m
Terdiri atas dua fase : fase pendispersi (fase penyebar)
campuran udara dan gas fase terdispersi (fase yang tersebar)
larutan dalam air
AEROSOL Tipe aerosol :1. Aerosol monodispersi partikel
sangat
halus, diameter 1 um, stabil, efeksistemik segera, alat
penyemprot klinis
2. Aerosol polidispersi partikel besar danberagan, kurang
stabil, penembusan danpenyerapan pada sal nafas atas,
bahanpendorong gas
Forms of Drug Inhalation Smoke: of burnt reeds, plants or
minerals. Powder for snuffing or insufflation. Liquids, inhaled
by Dropper, Sprayer,
Atomizer or Nebulizer. Vapours inhaled by Inhalers,
Vaporizers or Humidifier. Gases, Therapeutic or anaesthetic
(14)
DI INDONESIA METERED-DOSE INHALER (MDI)
bahan aktif (Obat), propellan CFC bertekanan rendah, pelarut
dan/atausurfaktanMDI dengan Spacer atau Holding Chamber mengurangi
pengendapan diorofarinks dan meningkatkanpenghantaran obat ke
paru-paru
INHALER SERBUK KERING HALUS Alat Rotahaler (obat dalam
bentuk kapsul) Turbohaler dan Diskhaler
(obat dalam blister)
LARUTAN PERNAFASAN (NEBULIZER)
Rumah sakit/ klinik Tidak perlu keahlian
-
4turbohalerrotahaler
diskaler
Lung surfactantCare of Premature infants
Diethyl carbamazine, ChloroquineCromolyn sodium
Immunologic agents
Anthrax vaccineAnti influenza vaccine
Vaccination
Nitrous oxide gas, Halogenated Hydrocarbons (Halothane,
Isoflurane, Enflurane, Sevoflurane, Desflurane)
General anaesthesia
LidocaineLocal anaesthesia
Amyl nitriteControl of Hydrogen sulphidetoxicity
Insulin powderControl of Diabetes mellitus
Hyperbaric oxygenNeurolgical and Metabolic diseases
TobramycinAntimicrobials and Antivirals
Nitric oxide gasControl of acute pain crisis
GlucocosticoidsPrevention and Control of Burn Shock
Ephedrine, Epinephrine, Isoprenaline, TurbutalineProstaglandine,
Sabutamol, MethoxyphesamineCortisone acetate, Hydrocortisone,
DexamethasoneBeclomethasone
Bronchodilators
Adrenaline, Ephedrene, PhenylephrineNasal vasoconstrictors
Medicaments for Inhalation TherapyIndications
Tahap Perjalanan Aerosol Transit/penghirupan Penangkapan/depo
Penahanan dan pembersihan Penyerapan
-
5Transit/Penghirupan1. Ukuran Partikel Penyebaranannya
tergantung ukuran
partikel Partikel dengan koefisien difusi dan
gravitasi rendah dapat menembusbag paru lbh dalam
Tergantung juga pada mekanismedifusi udara inspirasi dan
ekspresi
Transit/Penghirupan2. Pernafasan dan Laju aliran udara
Perjalanan nafas normal 12-15
daur/menit, volume inspirasidanekspirasi 500 ml
laju inspirasi partikel ukuran besarikut ke daerah transisi
laju inspirasi, waktu tinggalpartikel, retensi aerosol
Transit/Penghirupan3. Aliran gas (Laminer atau Turbulen) Aliran
laminer (HK Poisseuille) :
Jika ukuran tabung tetap maka lajupengaliran berbading lurus
dengankekentalan
Transit/PenghirupanAliran Turbulens Melewati saluran yang
berkelok Bilangan Reynols :
Re>2000 (aliran turbulens)
Pada respirasi tenang (v=0,33 l/detik) Re2000
Turbulnsi yang kuat memperlambatpengaliran gas, terjadi
penimbunandini partikel pada sal. nafas bag atas
-
6Transit/Penghirupan4. Kelembapan Paru bagian dalam (kand.
air
44g/m3) Aerosol kejenuhannya 34g/m3
Pertumbuhan partikel sebagai fungsidari kelembaban
Perubahan ukuran partikeltergantung kelarutan (> kelarutan,
ukuran partikel >)
Transit/Penghirupan5. Suhu Partikel bergerak suhu ke suhu
Gerakan berbanding lurus dengan
perubahan suhu dan diameter partikel6. Tekanan Selama inspirasi
tek paru turun 60-100
mmHg dibawah tek atmosfer Pemakaian tek positif pada aerosol
perbedaan tek hingga 4-22 mmHg
Penahan atau DepoCara Penahanan : 1. Tumbukan karena kelembaban
Terjadi pada permukaan hidung, pharyng
dan trakea-bronkus
Tumbukan tidak tejadi dialveoli
2. Pengendapan karena gravitasi
akhir bronkus ( laju pengaliran rendah) Lebih besar jika debit
inspirasi dan
ekspirasi = 0
3. Difusi (gerakan brown)
Timbul akibat tumbukan molekul gas dan partikel yang tersuspensi
dalamudara
Pada bronchiolus terminalis danalveoli
Ukuran partikel sub mikron (0,002-0,5 m)
Faktor yang mempengaruhi penahan / depo
1. Anatomi dan fisiologi sal nafas
Luas permukaan total sal udara meningkat secarabermakna dari
trake sampai BT (1:60)
-
71. Anatomi dan fisiologi
Hambatan dan laju aliran udara berkurang Kecepatan aliran udara
besar pada daerah
konduksi, penahanan oleh tumbukankarena kelembaban
Semakin ke dalam kecepatan alir udarasemakin kecil atau = 0,
maka penahananterjadi karena gravitasi atau gerak brown
Fisiologi ?????
2. Faktor Fisika Kimia
a. Ukuran partikel
2. Faktor Fisika Kimia
b. Muatan partikel Partikel yang bersifat bipolar
meneingkatkan terjadinya koagulasisehingga meningkatkan depo
(belumterbukti)
c. Bobot jenis Lihat persamaan 2 Manakah yang laju penahanannya
lebih
besar partikel A (d=0,5 m, bj= 10 g/cm3 atau d=2 ,bj=
1g/cm2)
Penahanan danpembersihan
Partikel tertahan dipermukaan tempatdepo
Aktivitas tergantung laju pelarutan dandifusi
Pembersihan dilakukan oleh mukosilia(100 jam)
Tergantung sistem aerosol :- Larut dlm cairan biologis
(penyerapanoleh mukosa sal nafas)- Tidak larut cairan biologis
(partikeltersimpan dalam sal nafas bag bawah)
Penyerapan 1. Hidung Luas penyerapan 80 cm2, penyerapan
terkecil dari seluruh sal pernafasanbag atas
Zat yang diserap cepat (sulfur anorganik, amoniak)
Zat yang diserap lambat (histamin, nikotin, efedrin dll)
2. Mulut
Luas permukaan penyerapan mulutdan pharing 75 cm2
Sebagian dapat tertelan (masuk salcerna)
Sebagian terserap melalui bukal Diserap dengan baik
(nitrogliserin,
tetosteron, alkaloid) Sedikit terserap (barbiturat, protein
(insulin) dan heparin)
-
83. Trakea Air / normal salin tidak terserap ditrakea Bahan
larut lemak tidak terserap (barbital,
tiopental, striknin) Aerosol suksinilkolin efek lebih lambay
tapi lebih lama dibandingkan dengan iv Penisilin dengan
penetesan menghasilkan
kadar dalam darah 2x lebih lama dari im
4. Penyerapan di Bronkus Penelitian sulit (pemisahan daerah
yang
diteliti sulit dan adanya percabangan) Otot polos bronkus sangat
peka thd
senyawa iritan (aktivitas lokal) Reseptor pada pembuluh
darah
(vasokontriksi dan dekongesti mukosabronkus)
Reseptor pada otot bronkus (relaksasiotot bronkus)
5. Penyerapan di Alveoler Permukaan luas
dan penuh kapiler(pertimbangkanefek sistemik)
Mekanismeperlintasan tidakdapat ditetapkandengan pasti
6. Penyerapan di SaluranCerna
Untuk partikel yang terhentidipermukaan hidung/mulut
Senyawa antara lain (isoprotenololatau kromoglikat)
Jumlah total penyerapan sulitdiramalkan
-
9Evaluasi KetersediaanHayati
Tergantung dari efek yang diinginkan Untuk efek sistemik dapat
diperkirakan
aktivitas farmakologi atau terapetik Untuk efek lokal (tidak
bisa, karena
sangat tergantung ukuran partikelnya) Evaluasi yang dilakukan
evaluasi
ketersediaan hayati relatif Membandingkan berbagai formulasi
Tahap-tahap Evaluasi1. Pemilihan tempat aksi (efek yang
diinginkan) Aksi setempat/lokal atau Sistemik Tergantung pada
sifat zat aktif
(stabilitas fisiko-kimia, lajupenyerapan, metabolisme dll)
diameter ukuran partikel
2. Pembuatan aerosol
Pemilihan bahan dan alat yang sesuai untuk pembuatan
sediaan(diameter partikel, higroskopisitas)
Sesuai dengan cara pemberian(tergantung tujuan : bukal, nasal,
masker wajah dll)
Pengujian dengan studi in vitro
Pengujian dengan studi in vitro
Jaringan organ terpisah:Sel paru terpisah, hancuran jaringan,
cincin trakea, paru terpisah, getahbronkus, surfaktan aveoler
dll
Model in vitro tiruanSaluran cerna dari bahan plastik, trakea
dan bronkus tiruan, labuberpalung
3. Studi in Vivo Dengan mengunakan hewan
penelitian (anjing, kelinci) Dipasangkan pipa khusus ke
berbagai tempat saluran nafas untukmengamati reaksi yang
terjadi
Dikonversikan ke dosis manusia(hati-hati)
4. Evaluasi pada subjekmanusia
Keadaan pemberian dan penghirupanpartikel harus tepat
Ritme pernafasan diatur Kedua hal diatas berhubungan
dengan jumlah aerosol yang dihirupdan jumlah zat aktif yang
diserap
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup :
-
10
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup
1. Penaksiran :
C= p/V C: konsentrasi/menitP : vol larutan pendispersiV : debit
udara
2. secara kimia (barbotage)
Perkiraan jumlah aerosol yang dihirup
Evaluasi biofarmasetik : Pengukuran konsentrasi zat aktif
dalam
aerosol, dalam udar ekspirasi, dan yang tertahan
Studi radiologi Evaluasi kadar obat dalam darah/efek
farmakologi Evaluasi sifat alir getah bronkus Model kompartemen
(satu
kompartemen,task group, lung dinamic, mamilum)