STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …

Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường” Số 13 - Năm 2014

3

STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC HÀNH LÂM SÀNG)

GS.TS. Nguyễn Hải Thủy

Trường Đại học Y Dược Huế

Summary

Statins and the risk of diabetes

(From mechanism to clinical pratice)

On February 28, 2012, the US Food and Drug Administration (FDA) updated its

labeling requirements for statins. In addition

to revising its recommendations for

monitoring liver function and its alerts

about reports of memory loss, the FDA also

warned of the possibility of new-onset

diabetes mellitus (NOD) and worse glycemic

control in patients taking statin drugs.

Though the association is clear, until some

contradictory observations can be resolved

and plausible mechanisms of action

elucidated, causality cannot be established.

Several potential mechanisms could be

included in the increased risk of NOD in

patients on statin therapy. Considering this

possible risk, physicians should be cautious

in management of such patients, especially

who are on intensive-dose therapy, and also

to inform patients about that. From a

clinical standpoint,there is currently no

evidence that elevations in blood glucose

while taking lipid-lowering drugs are

associated with an increased risk of

cardiovascular events or that they attenuate

the beneficial effects of the therapy. Until

further study is done, statins should continue

to be used based on a careful assessment of

risk and benefit.

I. ĐẶT VẤN ĐỀ

Đái tháo đường (ĐTĐ) hiện được xem

tương đương bệnh mạch vành (BMV) với

nguy cơ và nguyên nhân chính gây bệnh và

tử vong trên toàn thế giới. Nhiều nghiên cứu

ghi nhận nhóm statins có lợi cho bệnh nhân

ĐTĐ nhất là ĐTĐ týp 2. Statins là một trong

những loại thuốc được kê toa rộng rãi nhất

trên toàn thế giới nhằm kiểm soát rối loạn

lipid và dự phòng bệnh tim mạch. Từ 2002-

2008 tại Anh, tỷ lệ kê đơn Statins đã tăng gấp

đôi đối với những người trên 40 tuổi và tăng

gấp bốn lần cho người trên 80 tuổi.

Sattar N và cộng sự (2010) khi điều trị

statins cho 255 bệnh nhân trong 4 năm ghi

nhận liệu pháp statins liên quan đến nguy cơ

tăng tỷ lệ ĐTĐ mới mắc (ĐTĐMM).

Mặc dù nguy cơ nhỏ (OR 1,09 [95% CI

1,02-1,17]) do mức độ quy định, ngay cả một

sự gia tăng tương đối nhỏ về nguy cơ

ĐTĐMM sẽ dẫn đến một số lượng bệnh nhân

ĐTĐ tăng đáng kể hàng năm.Tuy nhiên, các

bằng chứng cho thấy nguy cơ còn phụ thuộc

vào yếu tố cá nhân.

So sánh các nghiên cứu về các loại statins

còn bị hạn chế bởi nhiều yếu tố bao gồm sự

khác biệt trong quần thể bệnh nhân, thời gian

nghiên cứu, phân loại và liều lượng statins sử

dụng. Hơn nữa, các tiêu chí và phương tiện

được sử dụng để chẩn đoán bệnh ĐTĐ có

khác nhau về tần số và thời gian phân tích

và ngay cả giá trị đường huyết đói hoặc

nồng độ HbA1c. Waters DD và các cộng sự

(2011) trong một nghiên cứu về mối liên hệ

giữa Atorvastatin và ĐTĐMM đề xuất sự

phân tầng của bệnh nhân bởi các yếu tố

nguy cơ có thể cho những kết luận khác

nhau khi xem xét trên toàn thể bệnh nhân.

Ngày 28 tháng 2 năm 2012, Cục Thực

phẩm và Dược phẩm Mỹ (FDA) khuyến cáo

ngoài việc theo dõi chức năng gan và cảnh

Tạp chí “Nội tiết và Đái tháo đường”

Số 13 - Năm 2014

4

báo về mất trí nhớ ở đối tượng sử dụng

statins, FDA lần này cảnh báo về khả năng

làm khởi phát bệnh đái tháo đường và không

kiểm soát đường huyết ở bệnh nhân ĐTĐ

dùng thuốc statins.

II. CƠ CHẾ GIẢ THUYẾT BỆNH SINH CỦA

STATIN GÂY ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

Cho đến nay có nhiều cơ chế đưa ra

nhằm giải thích tác động trực tiếp và gián

tiếp của statins trên chuyển hóa chất đường.

Một số cơ chế chính đã được đề xuất bao

gồm (1) Statins ảnh hưởng đến bài tiết

insulin thông qua tác động trực tiếp, gián

tiếp hoặc kết hợp trên các kênh canxi trong

tế bào β tuyến tụy, (2) Statins làm giảm

hoạt động các chất vận chuyển glucose 4

(GLUT4) để đáp ứng với điều trị, kết quả

làm tăng đường huyết và tăng insulin và (3)

Statin làm suy giảm một số sản phẩm hạ

nguồn như coenzyme Q10, pyrophosphate

farnesyl, geranylgeranyl pyrophosphate, và

dolichol; sự suy giảm của các chất này dẫn

đến giảm tín hiệu nội bào của insulin.

Bên cạnh đó một số cơ chế khác liên

quan đến ảnh hưởng của statins trên

ĐTĐMM là (1) Statin can thiệp với con

đường dẫn truyền tín hiệu insulin trong tế

bào bằng cách ức chế phosphoryl hóa cần

thiết và giảm hoạt động GTPase loại nhỏ;

(2) Cơ chế sự biệt hóa tế bào mỡ dẫn đến

giảm thụ thể hoạt hóa thụ thể tăng sinh

peroxisome gamma (PPAR gamma) và

CCAAT / tăng cường protein liên kết, là

những con đường quan trọng để cân bằng

glucose nội môi;(3) Giảm leptin gây ức chế

tăng sinh tế bào β và bài tiết insulin và

giảm nồng độ Adiponectin.

Nhiều cơ chế đã được đề xuất như trên

để giải thích làm thế nào statins có thể gây

nên ĐTĐ và có vẻ như tương tác của mỗi

cơ chế được thay đổi có liên quan, chẳng

hạn như kết hợp sinh lý bệnh học của bệnh

ĐTĐ đặc trưng bởi một kết hợp rối loạn

chức năng tế bào β và kháng insulin của tổ

chức ngoại biên.

Mô hình giả thuyết statins gây ra rối loạn

chuyển hóa glucose được đề xuất bởi

Sampson và cộng sự (2011) với bằng chứng

thực nghiệm có sẵn (Hình1) qua đó các

statins (đặc biệt là loại statins tan trong mỡ)

đã được chứng minh ức chế tín hiệu canxi

do chuyển hóa glucose tạo ra và ức chế tiết

insulin trên tế bào beta bằng cách ngăn chặn

kênh Ca2+ týp L. Enzyme Glucokinase

(enzyme hạn chế enzyme chuyển hóa

glucose trong tế bào) bị ức chế bởi tăng

hấp thu LDL từ huyết tương do statins, do

đó làm suy yếu tín hiệu canxi do glucose

tạo ra nhằm tiết insulin. Hơn nữa, statins

giảm tổng hợp coenzyme Q 10 (CoQ10),

một yếu tố quan trọng trong hệ thống vận

chuyển điện tử trong ty thể, dẫn đến ức chế

tiết insulin bằng cách giảm sản xuất của

ATP. Giảm nồng độ CoQ10 trong máu và

cơ cũng dẫn đến sự gián đoạn chức năng ty

lạp thể của cơ, có liên quan đến sinh bệnh

học của sự đề kháng insulin và giảm dung

nạp tập luyện (exercise tolerance).

Trong thí nghiệm và trong nghiên cứu

động vật, statins ức chế tổng hợp isoprenoids

dẫn đến điều hòa ngược sự trình diện GLUT4

trên tế bào mỡ, làm rối loạn thu nhận glucose.

Từ quan điểm viêm tế bào β, statins tăng

cường hấp thu LDL huyết tương thông qua

điều chỉnh của các thụ thể LDL và quá trình

oxy hóa của LDL, gây ra phản ứng viêm

trong tế bào ảnh hưởng chức năng và cấu trúc

của tế bào β và cuối cùng dẫn đến rối loạn

chức năng tiết insulin.

Ngoài ra, các cytokine gây ra sãn xuất

quá nhiều nitric oxide (NO) đã làm chết tế

bào β theo lập trình qua kích hoạt chất

calpain (protease phụ thuộc canxi) .Tương

tác toàn diện của các quá trình này có thể

góp phần vào sự phát triển của bệnh ĐTĐ do

statins và có thể trở nên trầm trọng hơn ở

người cao tuổi vì sự mất tế bào β còn phụ


5

thuộc tuổi. Ngoài ra, giảm cholesterol do

statins góp phần vào tổn thương tế bào cơ

của các sợi cơ ở phần lớn các bệnh nhân,

mặc dù không có triệu chứng, có thể gây

kháng insulin tại cơ. Hơn nữa lão hóa cơ do

tuổi có thể đẩy nhanh sự kháng insulin ở

ngoại vi do statins gây ra.

Hình 1. Mô hình giả thuyết về Statin gây ra rối loạn quá trình chuyển hóa glucose. (1) Statin ức chế dòng thác đóng kênh kali –phụ thuộc adenosine triphosphate (ATP), khử cực và dòng vào canxi dẫn đến bài tiết insulin. (2) Glucokinase bị ức chế bởi sự gia tăng hấp thu LDL-C do statin.(3) Statin ức chế tổng hợp CoQ10 gây ức chế tiết insulin do giảm sản xuất của ATP.(4) Statin ức chế sự tổng hợp của isoprenoids, gây điều hòa ngược sự trình diện chất vận chuyển glucose 4 (GLUT4) trên các tế bào mỡ.(5) Statin gây điều hòa các thụ thể LDL (LDL-R) dẫn đến tăng hấp thu của LDL-C.(6) Quá trình oxy hóa của LDL-C có thể kích động một dòng thác viêm(7) Sản xuất nhiều nitric oxide (NO) đã được chứng minh gây chết tế bào β theo chương trình thông qua kích hoạt chất calpain

Hình 2. Tín hiệu insulin trong các tế bào β và điều trị statins ảnh hưởng đến dẫn truyền tín hiệu.

GLUT2-Glucose vận chuyển 2; ADP-adenosine diphosphate; ATP–adenosine Triphosphate; Ca2 + - ion canxi; CoQ10 - coenzyme Q 10; KATP – ATPsensitive kênh kali; NADH - Nicotinamide adenine dinucleotide; FADH2 - Flavin Adenine dinucleotide; Pi-phosphate vô cơ; Rab - GTPases, phân họ GTPases nhỏ.


Số 13 - Năm 2014

6

Từ các nghiên cứu khoa học cơ bản đã

báo cáo kết quả mâu thuẫn về cả hai tác dụng

có lợi và bất lợi từ liệu pháp statin trên sự tiết

insulin và sự nhạy insulin. Sampson và cộng

sự (2011) cho rằng statins làm giảm tiết

insulin và không ảnh hưởng đến sự nhạy

insulin thông qua nhiều cơ chế thỏa hiệp chức

năng của tế bào bêta tuyến tụy ( hình 2) với

một số giả thuyết đã được đưa ra :

(1) ức chế sự thu nhận glucose qua chất vận

chuyển glucose 2 (GLUT2), mà khởi phát về

dòng thác tín hiệu tiết insulin; (2) sự ức chế

của glucokinase bởi cholesterol dẫn xuất từ

huyết tương ;(3) giảm sản xuất ATP do giảm

sản xuất của các ubiquinone isoprenoid

(CoQ10), dẫn đến giảm tiết insulin; (4) ức

chế tổng hợp isoprenoid gây ra một xuống

điều chỉnh của sự biểu hiện của GLUT4, đối

với sự thu nhận glucose bình thường;(5) các

ảnh hưởng tác động gây tiền viêm và tiền oxy

hóa của cholesterol trong huyết tương. (6)

gây tế bào beta chết theo chương trình do các

cytokine sản xuất thừa nitric oxide (NO) bởi

cảm ứng NO synthase..

Có giả thiết cho rằng statins gây phản ứng

viêm cơ có thể làm tăng đường máu. Ngoài

ra, ảnh hưởng của statins trên cấu trúc và

chức năng màng tế bào cơ và chức năng của

ty lạp thể ở cơ (giảm tốc độ vận chuyển các

điện tử và sinh tổng hợp ATP), có thể là một

giải thích thêm liên quan về sinh học giữa

ĐTĐMM và điều trị statins. Cuối cùng, một

số nhà nghiên cứu cho rằng vai trò yếu tố di

truyền ĐTĐ týp 2 có thể đóng vai trò quan

trọng trong việc statin gây ra ĐTĐMM

Người ta đã chứng minh statins gián tiếp

làm giảm sự thu nhận glucose và ức chế sự biệt

hóa của các tiền tế bào mỡ (preadipocytes)

bằng cách giảm sự trình diện của các yếu tố

phiên mã chính CCAAT chính / tăng cường

liên kết protein beta (C / EBP-beta). Các tác giả

cho rằng statins có thể ảnh hưởng trực tiếp đến

tín hiệu insulin làm giảm sự thu nhận glucose

được kích thích bởi insulin. Trong thí nghiệm tế

bào mỡ ủ với lovastatin làm giảm hoạt hóa

triphosphophosphatidylinositol-kinase (PI-3K)

sau kích hoạt insulin, do đó làm gián đoạn sự

kết hợp của các tiểu đơn vị quy định P85 của

PI-3K với IRSs và IRS/IR phức hợp và ảnh

hưởng đến tín hiệu nội bào. Ngoài ra, lovastatin

giảm tự phosphoryl (autophosphorylation) của

lượng tyrosine hiện diện trong tiểu đơn vị β IR

và ức chế con đường insulin. Lovastatin cũng

điều hòa ngược GLUT4 và làm bất động

GLUT1 trong 3T3-L1 tế bào mỡ, tiếp tục ảnh

hưởng đến sự trao đổi glucose. Ngược lại,

Atorvastatin làm giảm sự thu nhận glucose vào

tế bào mỡ không phụ thuộc vào tăng kích hoạt

của IR, ức chế vận chuyển GLUT4 vào trong

màng tế bào.

Sự ức chế vận chuyển qua màng tế bào

của GLUT4 theo sự bất hoạt Rab4 và RhoA

có vẻ là một trong những cơ chế chủ yếu làm

giảm sự thu nhận glucose. Điều thú vị là,

trong khi atorvastatin và lovastatin tiếp xúc

với giảm tỷ lệ phosphoryl hóa của IRS và

Akt, không thấy có ảnh hưởng đến nồng độ

mRNA của gen IR và gen của kinase khác

tham gia vào con đường tín hiệu insulin trong

các tế bào mỡ .

Các đặc tính dược động học và dược lực

học của các statin khác nhau có thể gây ra

hiệu ứng khác nhau về tín hiệu insulin , ví dụ

atorvastatin và lovastatin làm giảm độ nhạy

insulin và thu nhận glucose trong khi

pravastatin không có tác dụng trên tín hiệu

insulin . Các hiệu ứng khác nhau của statin

cũng có thể là hậu quả của các ái lực của

statin trên các mô đặc biệt . Một phân tích

gần đây báo cáo rằng statin như là một loại

không có tác động đáng kể độ nhạy của

insulin so với giả dược/ kiểm soát [Standard

Mean Diference -0,084 (CI 95% -0,210 đến 0,042, p = 0,19).

Tuy nhiên, khi so sánh các loại statin,

pravastatin cải thiện đáng kể độ nhạy insulin


7

(SMD 0,342, 95% CI 0,032-0,621) và

simvastatin thì xấu hơn (SMD -0,321; CI 95%

-0,526 đến -0,117). Statin tan trong mỡ

(simvastatin và atorvastatin) đã được chứng

minh làm giảm tiết insulin bằng cách ức chế

tăng kích thích của glucose ở trong tuyến tụy

bào tương β-cell canxi tự do, bằng cách ngăn

chặn kênh Ca2 + loại L, cũng như bằng sự ức

chế HMG-CoA reductase và gây độc tế bào.

Như chúng ta đã biết bài tiết insulin qua

sự kích thích dòng chảy của các ion Ca2 +

vào β tuyến tụy thông qua các kênh Ca2 +

phụ thuộc điện thế và một số nghiên cứu đã

cho thấy tiết insulin kích thich bởi Ca+ được

mạnh hơn với điều trị statin .

Các chất ức chế HMG-CoA reductase làm

giảm nồng độ Ca2 + trong tế bào β sau khi

kích thích glucose . Vì vậy, simvastatin (nồng

độ cao) làm mất hoàn toàn luồng Ca2 + tràn

vào tế bào β và ức chế sự bài tiết insulin kích

thích bởi glucose .

Simvastatin làm giảm quá trình khử cực

của màng tế bào β và ức chế sự kích hoạt của

các kênh calci phụ thuộc điện thế (Voltage

Dependent Calcium Channels=VDCC).

Người ta cũng ghi nhận sự ức chế tổng

hợp cholesterol gây giảm tiết insulin thông

qua sự ức chế của VDCC, nhấn mạnh tầm

quan trọng của sự tổng hợp cholesterol trong

việc kích hoạt của VDCC đòi hỏi cho thuộc

tính chức năng tế bào beta .

Ngoài ra, statins có thể làm giảm nồng độ

nội bào của isoprenoids, có vai trò diều hòa

GLUT 4 đáp ứng insulin, qua đó tăng cường

sự thu nhận glucose; giảm isoprenoids có thể

dẫn đến gia tăng cả kháng insulin và đường

máu.

Hình 3. Ảnh hưởng statins trên khởi phát đái tháo đường

Liều cao Atorvastatin làm suy giảm sự

trình diện GLUT4, ức chế tế bào mỡ trưởng

thành, và gây rối loạn dung nạp glucose ở

chuột. Các thí nghiệm khác cho thấy

Atorvastatin làm giảm nồng độ isoprenoid và

độ nhạy insulin mà không thay đổi tiết

insulin. Ngược lại, những nghiên cứu khác

ghi nhận statin có thể làm giảm cả sự đề

kháng insulin và tăng độ nhạy insulin. Một số

nghiên cứu ghi nhận Pravastatin có hiệu ứng

khác so với các statins khác (không giảm Ca2

+ nội bào, không giảm trình diện GLUT4,

không gây độc tế bào, và không làm giảm tiết

insulin hoặc nhạy cảm) . Tuy nhiên, kết quả

của một nghiên cứu theo chiều dọc gần đây

ghi nhận bệnh nhân dùng fluvastatin,


Số 13 - Năm 2014

8

lovastatin và rosuvastatin có nguy cơ

ĐTĐMM thấp hơn so với người điều trị bằng

pravastatin có nguy cơ cao hơn, trong khi

simvastatin và atorvastatin có lẽ có hiệu ứng

trung tính (atorvastatin liều đáp ứng) .

Mallison và cộng sự ghi nhận tăng tỷ lệ

phân giải protein cơ và suy giảm quá trình

oxy hóa carbohydrate để đáp ứng với liều cao

simvastatin thứ phát để giảm phosphoryl hóa

của nhóm gen hộp forkhead O (FOXO) và

Akt, và dẫn đến sự gia tăng trình diện các yếu

tố hạ lưu FOXO phiên mã . Các statin, bằng

cách ức chế HMG-CoA reductase, làm giảm

nồng độ nội bào của geranyl pyrophosphate-

và nồng độ CoQ10. Giảm cả nồng độ

ubiquinol-10 và ubiquinone-10 ở những bệnh

nhân dùng atorvastatin đã được chứng minh

Tuy nhiên, không có thay đổi đáng kể đã

được quan sát thấy tốc độ chất oxy hóa thể hiện

như ubiquinone-10 /tổng CoQ10. Có thể là

statin tan trong mỡ (như simvastatin,

atorvastatin) có nhiều khả năng giảm tiết insulin

bằng cách giảm nồng độ CoQ10 và làm suy yếu

tổng hợp ATP ti thể trong tế bào β.

Statin làm giảm mức độ của

polyisoprenoid trong tế bào β và do đó làm

thay đổi sự phân bố dưới tế bào của các

protein G chưa qua huấn luyện dẫn đến một

nồng độ cao hơn trong bào tương . Lovastatin

ức chế bài tiết insulin một cách phụ thuộc vào

liều bằng cách giảm thải khỏi tế bào

(exocytosis)và hiệu ứng này cũng liên quan

với giảm isoprenyl hóa (isoprenylation) và

nội bào hóa (cytosolic) của Rho và Rab phân

họ trong tế bào β . Trong hình 2 ghi nhận Tế

bào tăng LDL.C do tăng điều hòa ngược các

thụ thể LDL, có thể ảnh hưởng đến sự tương

tác giữa phản ứng viêm, quá trình oxy hóa và

quá trình apoptosis trong tế bào β, kết hợp

với sự mất tế bào β theo tuổi , giải thích sự

gia tăng ĐTĐMM ở cá nhân cao tuổi . Trong

hình. 3. Ngược lại, có bằng chứng cho thấy

luồng ra cholesterol từ tế bào β thông qua hệ

thống vận chuyển ABCA1 và ABCG1 có liên

quan đến cải thiện sự tiết insulin tế bào β và

tăng HDL-C có thể có tác động tích cực trên

điều hòa glucose [57]. Có thể là các giảm

alpha lipoproteine máu thường thấy ở bệnh

nhân đề kháng insulin và ĐTĐ týp 2 có thể

ảnh hưởng đến sự sống còn tế bào β và bài

tiết insulin, hoặc đóng góp vào sự đề kháng

insulin, Preiss và cộng sự cho rằng việc giảm

LDL-cholesterol có lẽ là quan trọng hơn sự

gia tăng nồng độ glucose máu .

III. YẾU TỐ LIÊN QUAN GIỮA STATINS VÀ

KHỞI PHÁT ĐÁI THÁO ĐƯỜNG

1. Yếu tố nguy cơ cá nhân

Có đủ bằng chứng để hỗ trợ cho mối liên

quan giữa sử dụng statins và ĐTĐMM. Tuy

nhiên, nguy cơ xuất hiện được chủ yếu là ở

những bệnh nhân đã có nguy cơ phát triển bệnh

ĐTĐ. Tăng glucose máu lúc đói là một yếu tố

quan trọng trong việc xác định nguy cơ này và

có thể là đủ để xác định những người có nguy

cơ. Yếu tố nguy cơ khác bao gồm tiền sử tăng

huyết áp, tăng triglycerides máu, tăng BMI.

Preiss D và cộng sự cung cấp dữ liệu để

hỗ trợ một nguy cơ gia tăng ĐTĐ với sự tăng

liều atorvastatin hoặc simvastatin do ảnh

hưởng quan trọng của đặc điểm bệnh nhân về

nguy cơ của bệnh ĐTĐ và sự thay đổi của

các nghiên cứu có sẵn.

Hiện nay có đủ dữ liệu để loại trừ bất kỳ

loại statins từ khả năng làm trầm trọng thêm

nguy cơ ĐTĐMM ở một cá nhân nhạy cảm.

Mặc dù có sự gia tăng nguy cơ ĐTĐMM ở

những người bị nhạy cảm, nghiên cứu cho

thấy rõ ràng về lợi ích của statins trong việc

giảm biến cố tim mạch chính. Nghiên cứu

CTTC (2005-2008) những lợi ích tổng thể

của statins lớn hơn bất kỳ nguy cơ khác, kể

cả ở những người có nguy cơ ĐTĐMM và

những người có bệnh ĐTĐ ngay từ ban đầu.

Tuy nhiên, các bước cần được thực hiện để

xác định bệnh nhân có nguy cơ, để xác định

sự khởi đầu của ĐTĐMM và để theo dõi các

điều kiện thích hợp.


9

Trong một nghiên cứu lâm sàng được

đăng trên Tạp chí Y học Anh (2013), các nhà

nghiên cứu Canada đã so sánh nguy cơ

ĐTĐMM trong 5 loại statin phổ biến đối với

nguy cơ. Pravachol (pravastatin), loại statin

ghi nhận giảm đáng kể khả năng của

ĐTĐMM trong một nghiên cứu trước đó.

Trong số hơn 470.000 bệnh nhân mới được

điều trị bằng statin, các nhà nghiên cứu phát

hiện ra rằng các loại thuốc có liên quan với

nguy cơ tăng 10-22% bệnh ĐTĐ týp 2. Sử

dụng Lipitor và Crestor có nguy cơ ĐTg cao

nhất với tỷ lệ lần lượt 22% và 18%. Các

nghiên cứu khác chỉ ra rằng nguy cơ

ĐTĐMM cao hơn trong đối tượng bao gồm

cả người già, phụ nữ và người châu Á.

Kết quả của một nghiên cứu được công bố

trên Archives of Internal Medicine năm 2012

phát hiện ra rằng nguy cơ ĐTĐMM tăng

đáng kể của Lipitor và Statin khác được loan

báo ở phụ nữ sau mãn kinh. Ghi nhận từ 12

năm của dữ liệu lâm sàng theo dõi hơn

150.000 phụ nữ trong độ tuổi từ 50 và 79, các

nhà nghiên cứu xác định rằng phụ nữ cao tuổi

sử dụng bất kỳ loại statin nào đều đối mặt với

một nguy cơ gia tăng 48% cho ĐTĐMM so

với những người không dùng thuốc.

Mặc dù phải đối mặt với một nguy cơ thấp

hơn đáng kể về cơn đau tim so nam giới, việc

sử dụng statin ở phụ nữ đang cho thấy một

khuynh hướng rỏ nét. Chuyên gia y tế khẳng

định rằng những lợi ích của Lipitor và các

statins khác vẫn lớn hơn so với những nguy

cơ về sức khỏe tiềm năng cho phụ nữ có nguy

cơ cao đối với bệnh tim mạch.

Wang và cộng sự nghiên cứu nguy cơ

ĐTĐMM liên quan đến việc sử dụng statins

trong dân số chung đã kết luận rằng điều trị

bằng statin có nguy cơ bị bệnh ĐTĐ. Tuy

nhiên, nghiên cứu này không chỉ ra các loại

hoặc tỷ lệ các thuốc điều trị hạ huyết áp (HA)

khác được sử dụng phối hợp trong các quần

thể được điều trị statins. Thông tin này là bắt

buộc vì nhóm thuốc lợi tiểu thiazide và thuốc

chẹn beta có tác dụng gây tăng đường huyết.

Nghiên cứu ALLHAT (hạ huyết áp và hạ

lipid điều trị để thử nghiệm dự phòng cơn đau

thắt ngực) sau 4 năm ghi nhận tỷ lệ bệnh

ĐTĐMM tăng lên đáng kể ở nhóm

chlorthalidone so với hai nhóm amlodipine

hoặc lisinopril (11,6% so với . 9,8% và 8,1%,

p < 0,05). So sánh tiên lượng từ nghiên cứu

INSIGHT (International Nifedipine GITS

Study of Intervention as a Goal in

Hypertension Treatment) và ASCOT-BPLA

(Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes

Trial–Blood Pressure Lowering Arm) về ảnh

hưởng của thuốc lợi tiểu hạ huyết áp trên sự

chuyển hóa glucose là do hạ kali máu gây ra

bởi những loại thuốc này. Tăng đường huyết

gây ra bởi thuốc chẹn beta là do giảm lưu

lượng máu ngoại vi, tiếp theo là giảm các

kênh máu ra khỏi sự thu nhận glucose tại chổ,

do đó làm giảm thanh thải glucose.

Tổng kết có tính hệ thống của Elliott và

Meyer với 48 nhóm ngẫu nhiên của 22 thử

nghiệm lâm sàng liên quan đến 143.153

người tham gia, ghi nhận rằng liên quan phối

hợp của thuốc hạ HA với tần suất ĐTĐ cao

nhất là nhóm chẹn beta và thuốc lợi tiểu

(trong thứ tự xếp hạng). Vì vậy, vấn đề đặt ra

vẫn không được đáp lại trong nghiên cứu này

- "Có phải kết quả glucose máu bất lợi của

statins quan sát trong nghiên cứu này nhận

được tăng cường ở một số lượng lớn của các

đối tượng trong nhóm statins đang được điều

trị tăng huyết áp với thuốc lợi tiểu hoặc thuốc

chẹn bêta ?"

Ngoài ra dựa trên dân số nghiên cứu thuần

tập của Dunder và cộng sự kiểm tra ảnh

hưởng của tăng glucose máu vào nguy cơ

phát triển NMCT những người từ 50 đến 60

năm tuổi được sử dụng thuốc hạ HA nhận

thấy rằng lượng glucose máu và proinsulin

cao ở nhóm sử dụng thuốc lợi tiểu và thuốc

chẹn bêta có liên quan đến việc tăng nguy cơ

NMCT ở những người này. Vì vậy, trong

nghiên cứu hiện nay, nếu nhóm được điều trị


Số 13 - Năm 2014

10

statin có số đối tượng nhiều hơn được nhận

thuốc lợi tiểu và thuốc chẹn beta, thì kết quả

thuận lợi của statins sau này có thể được tăng

cường hơn nữa.

2. Loại statins

Các mức độ nguy cơ của ĐTĐMM có thể

khác nhau giữa các loại statins. Tuy nhiên,

không có đủ bằng chứng để khẳng định hoặc

loại trừ nguy cơ gia tăng đối với bất kỳ thành

viên của nhóm statins. Việc giảm nguy cơ tim

mạch từ liệu pháp statins vượt quá so với

nguy cơ ĐTĐMM và đó không phải là một lý

do chính đáng để ngừng sử dụng statins nếu

có chỉ định statins thật sự.

FDA thông báo (tháng 2/2012) nhiều biến

chứng mới liên quan với việc sử dụng

Atorvastatin (Lipitor), bao gồm cả nguy cơ gia

tăng đường máu và sự phát triển của ĐTĐMM

týp 2. Sau gần hai thập kỷ Lipitor đã được phê

duyệt, bằng chứng về nguy cơ tối thiểu về

bệnh ĐTĐ do statins so với giả dược đầu tiên

xuất hiện. Số liệu thu thập từ 91.000 bệnh

nhân điều trị bằng statins hoặc giả dược cho

thấy 0,4 % người sử dụng statins đã phát triễn

ĐTĐMM, nhưng các nhà nghiên cứu sau đó

tìm thấy con số này không chính xác. Nghiên

cứu sau này cho thấy rằng một số loại statins

có thể có nguy cơ gây ra ĐTĐMM, đặc biệt

Atorvastatin (Lipitor), Simvastatin (Zocor) và

Rosuvastatin (Crestor).

Bảng 1. Phân loại statins

Statin tan trong nước Statin tan trong dầu mỡ

Rosuvastatin (Crestor) Atorvastatin (Lipitor)

Pitavastatin (Livalo) Simvastatin (Zocor)

Pravastatin (Pravaschol, Mevalotin) Fluvastatin (Lescol)

Cerivastatin (Baycol, Lipobay)

Nhiều nghiên cứu ghi nhận sử dụng statins

tan trong nước (pravastatin và rosuvastatin)

hoặc tan trong mỡ (atorvastatin, lovastatin,

pitavastatin và simvastatin) có thể ảnh hưởng

đến nguy cơ ĐTĐMM trong điều trị statin .

Yamakawa và cộng sự kiểm tra ảnh hưởng

của atorvastatin 10 mg/ ngày, pravastatin 10

mg / ngày, và pitavastatin 2 mg / ngày vào

kiểm soát đường huyết trong vòng 3 tháng

trong một phân tích hồi cứu. Tăng glucose

máu ngẫu nhiên và tăng HbA1c ở nhóm

Atorvastatin nhưng không trong 2 nhóm kia.

So sánh tiềm năng Atorvastatin 20 mg và

Pitavastatin 4 mg ở bệnh nhân ĐTĐ týp 2 cho

thấy một sự gia tăng đáng kể nồng độ glucose

lúc đói đối với atorvastatin, đặc biệt là ở phụ

nữ, nhưng lại không đối với pitavastatin.

Trong so sánh hiệu ứng của Rosuvastatin với

Atorvastatin trên tỷ lệ Apo B/Apo A-1 trên

bệnh nhân ĐTĐ týp 2 và RLLP máu

(CORALL) ghi nhận liều cao Rosuvastatin

(40 mg) và liều cao Atorvastatin (80 mg) có

liên quan với sự gia tăng đáng kể HbA1c (cơ

sở 60 ± 11-63 ± 13 mmol / l; p <0.001

rosuvastatin và 57 ± 11-61 ± 14 mmol / l; p =

0,003 cho atorvastatin), mặc dù giá trị trung

bình nồng độ glucose đói không khác biệt

đáng kể ở 18 tuần điều trị.

Sattar và cộng sự không tìm thấy một sự

khác biệt giữa nhóm statins tan trong mỡ (OR

1,10 so với giả dược) và nhóm statins ưa

nước (OR 1,08). Trong phân tích theo loại

statins, các thử nghiệm Rosuvastatin kết hợp

có ý nghĩa nguy cơ cao ĐTĐMM (tỉ số chênh

[OR]: 1,18, 95% CI, 1,04-1,44). Xu hướng

không đáng kể đã được ghi nhận cho các thử

nghiệm Atorvastatin (OR: 1,14) và thử

nghiệm Simvastatin (OR: 1,11) và ít hơn để

cho Pravastatin (OR: 1,03); OR cho

lovastatin là 0,98 . Điều này cho thấy rằng có

sự ảnh hưởng đến loại statins tác dụng mạnh

hơn hoặc làm giảm nồng độ LDL-C nhiều


11

hơn. Hơn nữa, bằng chứng này không hỗ trợ

một vai trò bảo vệ hoặc tác dụng trung tính

cho loại statins tan trong nước về sinh bệnh

học của ĐTĐMM.

Mặc dù một số bằng chứng cho thấy tác

dụng bảo vệ của statins trên nguy cơ phát

triển ĐTĐ, cũng có một số nghiên cứu cho

thấy ảnh hưởng "trung tính", chẳng hạn như

nghiến cứu bệnh ĐTĐ và Atorvastatin

(nghiên cứu DIATOR) thực hiện trong 89

bệnh nhân ngẫu nhiên dùng atorvastatin (80

mg / dL) hoặc giả dược không có tác dụng

trên tế bào bêta bảo tồn chức năng đã được

tìm thấy.

Tuy nhiên, vào cuối nghiên cứu, bệnh

nhân được điều trị với atorvastatin cần nhiều

insulin hơn so với giả dược, cho thấy ảnh

hưởng xấu của thuốc đến chức năng của tế

bào beta.

Waters và cộng sự đã chỉ ra rằng

atorvastatin (80 mg / ngày) không làm tăng tỷ

lệ ĐTĐMM ở bệnh nhân có 0-1 yếu tố nguy

cơ ĐTĐ nhưng đã làm tăng 24%, trong số

những người có 1-4 yếu tố . Tuy nhiên tai

biến tim mạch đã giảm ở cả hai nhóm nguy

cơ ĐTĐMM.

Mặt khác, một số nghiên cứu cho thấy,

thường xuyên sử dụng statins (simvastatin,

atorvastatin và rosuvastatin) - có ảnh hưởng

xấu đến kiểm soát đường huyết cũng như

trên tác dụng của insulin và thu nhận glucose.

Thử nghiệm CORONA (Controlled

Rosuvastatin Multinational Study in Heart

Failure) bệnh nhân điều trị bằng statins có

tăng không đáng kể ĐTĐMM (1,13 lần; 95%

CI, 0,86-1,50) so với bệnh nhân được chỉ

định cho dùng giả dược. Cuối cùng, dường

như là pitavastatin có vẽ liên quan với nguy

cơ thấp hơn ĐTĐMM như trong nghiên cứu

(LIVES) nghiên cứu phân tích phụ cũng như

trong nghiên cứu Japan Prevention Trial of

Diabetes by Pitavastatin in Patients with

Impaired Glucose Tolerance (the J-

PREDICT) study (Thử nghiệm phòng chống

ĐTĐ Nhật Bản bởi Pitavastatin ở bệnh nhân

suy dung nạp glucose).

3. Liều statins

Nguy cơ ĐTĐMM liên quan đến việc sử

dụng statins có thể phụ thuộc vào liều lượng

thuốc và phụ thuộc trên cơ sở có nguy cơ

ĐTĐ và tiềm năng của loại statins .Trong một

phân tích 32.756 bệnh nhân không ĐTĐ, điều

trị statins liên quan 2 trường hợp ĐTĐMM

trên 1000 bệnh nhân được điều trị bằng liệu

pháp statins liều cao trong 1 năm (số bệnh lý

cần là 498, tuy nhiên, điều trị liên quan 6,5

thấp hơn biến cố tim mạch trên 1000 bệnh

nhân mỗi năm (số cần điều trị 155) . Một

phân tích gần đây cũng khẳng định rằng các

loại khác nhau và liều statins có khả năng

khác nhau để tăng tỷ lệ ĐTĐMM. Trong một

phân tích tổng hợp 3 thử nghiệm lâm sàng, sự

hiện diện của các thành phần cơ bản của hội

chứng chuyển hóa (HCCH; rối loạn đường

huyết lúc đói, tăng huyết áp, béo phì, và tăng

triglyceride máu) tất cả các dự đoán tăng

nguy cơ ĐTĐMM với liệu pháp statins; Hơn

nữa, như số lượng các thành phần của HCCH

tăng lên, nguy cơ ĐTĐMM tăng lên. Trong

Biện minh cho việc sử dụng statins dự phòng

tiên phát Một thử nghiệm can thiệp đánh giá

Rosuvastatin (Nghiên cứu JUPITER) cơ sở

rối loạn đường máu lúc đói liên quan với tăng

nguy cơ ĐTĐMM. Mặc dù không có sự hỗ

trợ mạnh mẽ, có thể là nguy cơ thay đổi theo

giới tính. Trong một nghiên cứu với phụ nữ

mãn kinh sử dụng statins làm tăng nguy cơ

ĐTĐMM (48%), nhưng ảnh hưởng của

HCCH thì các tác giả không phân tích.

Liệu pháp statins tăng cường cũng đã được

chứng minh làm giảm nguy cơ tim mạch nhiều

hơn so với liều thấp hoặc liều statins vừa phải,

do đó điều trị tích cực làm giảm LDL-C ở bệnh

nhân có nguy cơ cao hơn. Tuy nhiên, các

nghiên cứu hiện có so sánh giữa phác đồ statins

nhiều tiềm năng so với phác đồ statins ít tiềm


Số 13 - Năm 2014

12

năng ghi nhận nguy cơ cao hơn về ĐTĐMM ở

nhóm statin liều cao.

Nghiên cứu PROVE-IT-TIMI 22, khi

phân tích đánh giá Pravastatin hay

Atorvastatin và điều trị nhiễm trùng-tiêu sợi

huyết trong NMCT trên bệnh nhân bị hội

chứng mạch vành cấp tính ghi nhận có một

sự gia tăng nồng độ HbA1c nếu được điều trị

với Atorvastatin 80 mg/ngày so với

Pravastatin 40 mg/ngày (0,37% atorvastatin

và pravastatin 0,18%). Atorvastatin cũng tăng

đáng kể HbA1c> 6% so với pravastatin (RR:

1.84; IC 95%: 1,52-2,22; p <0,0001).

Waters và cộng sự báo cáo nguy cơ cao

ĐTĐMM của atorvastatin 80 mg so với giả

dược và một xu hướng nguy cơ cao hơn với

atorvastatin 80 mg so với atorvastatin 10 mg

hoặc 20 mg simvastatin.

Ngược lại, Yousef và cộng sự xem xét

các dữ liệu từ các phản hồi từ nghiên cứu

hiệu quả điều trị tim mạch (EFFECT) không

tìm thấy một nguy cơ ĐTĐMM cao hơn với

liệu pháp statins tăng cường hơn dựa trên

mức độ giảm LDL-C.

Một cuộc kiểm tra kết hợp các trường hợp

tử vong, thiếu máu cục bộ cấp tính tái phát,

hoặc ĐTĐMM ở những bệnh nhân NMCT

nhập viện trước đó không tìm thấy sự khác

biệt trong đánh giá cuối cùng mỗi năm trong

5 năm. Nguy cơ ĐTĐMM có được trong thực

tế lại thấp hơn (khác biệt không đáng kể)

trong nhóm liều cao trong 5 năm.

Preiss và cộng sự (2011) thực hiện một

phân tích về tác động của của điều trị tăng

cường bằng statins trên nguy cơ ĐTĐMM khi

kiểm tra dữ liệu từ 32.752 người tham gia mà

không bị ĐTĐ tại cơ sở trong 5 thử nghiệm

ngẫu nhiên với hơn 1 000 người tham gia và

> 1 năm theo dõi, so sánh điều trị liều cao so

với điều trị bằng statins liều vừa phải.

ĐTĐMM được xác định nếu dùng các

loại thuốc hạ đường huyết , hoặc nếu đo

đường huyết lúc đói là > 7 mmol / l (126 mg /

dl) ghi nhận được 1.449 (8,8% ) của nhóm

điều trị statins tích cực và 1300 (8,0%) của

nhóm điều trị vừa phải (OR: 1.12, 95% CI:

1,04-1,22). Ngược lại, biến cố tim mạch là

3.134 (19,1%) của nhóm điều trị statins tích

cực và 3.550 (21,7%) của nhóm đơn trị liệu

(OR: 0,84; KTC 95%: 0,75-0,94).

IV. KHUYẾN CÁO THỰC HÀNH LÂM SÀNG

Về quan điểm dựa vào chứng cứ, rất khó

để loại bỏ mối liên quan giữa sử dụng statins

và ĐTĐMM, ít nhất là trong một số nhóm

bệnh nhân. Liều lượng statins trong một số

nghiên cứu cần tiếp tục xác định để củng cố

mối liên quan này. Tuy nhiên, nhiều câu hỏi

vẫn chưa được trả lời nhất là cơ chế tác động

và những tác động khác nhau ảnh hưởng trên

các quần thể được điều trị (bệnh nhân bị

HCCH, phụ nữ hoặc ở người già). Về quan

điểm dựa vào lâm sàng hiện tại không có bằng

chứng cho thấy tăng nồng độ glucose máu

trong điều trị giảm lipid máu được sử dụng

statin có liên quan với tăng nguy cơ tai biến

tim mạch hoặc là chúng làm giảm bớt những

tác động có lợi của việc điều trị. Vì thế cho

đến khi có các nghiên cứu xác định về vấn đề

này, statins nên tiếp tục được sử dụng nhưng

phải cân nhắc cẩn thận khi đánh giá những

nguy cơ và lợi ích cho bệnh nhân.

Một thông điệp quan trọng cho các bác sĩ

tham gia vào một trong hai công tác dự

phòng tiên phát hoặc thứ phát bệnh tim mạch

là tất cả các bệnh nhân đang dùng statins có

yếu tố nguy cơ chính đối với ĐTĐ, rối loạn

đường huyết lúc đói, cần phải được thông báo

về nguy cơ này và theo dõi thường xuyên

đường huyết, dồng thời nên phối hợp giảm

cân và tập thể dục thường xuyên để giảm

thiểu sự xuất hiện ĐTĐMM hoặc đường

huyết kiểm soát kém cho bệnh nhân

Do việc dự phòng tiên phát đối tượng có

nguy cơ tim mạch có mức độ trung bình đến

nguy cơ cao và bệnh nhân phòng ngừa thứ phát

được hưởng lợi từ liệu pháp statins vì thế

không nên bị từ chối hoặc giảm liều statins trên

cơ sở lo ngại về sự phát triển của ĐTĐMM.


13

Mặc dù nhận biết nguy cơ phát triển ĐTĐ

nhưng không vì thế quên tác dụng trên tim

mạch của liệu pháp statins trong các nhóm có

nguy cơ từ trung bình đến cao.

Điều quan trọng là hãy nhớ rằng liệu pháp

statins có hiệu quả cao ở những người có

ĐTĐ týp 2 Dữ liệu hiện tại không hỗ trợ cho

việc ngưng statins khi ĐTĐ được chẩn đoán

và nó vẫn còn thận trọng để nhắm mục tiêu

khuyến cáo của lipid máu .

Vẫn còn có vấn đề là liệu statins có nên

được sử dụng để dự phòng tiên phát ở những

bệnh nhân có nguy cơ tương đối thấp của tai

biến tim mạch không tuy nhiên kết quả của

các thử nghiệm phòng ngừa tiên phát ở một

số bệnh tim mạch cũng đã cho thấy giảm tỷ lệ

tử vong trong đối tượng này.

Ở những bệnh nhân có nguy cơ thấp như

vậy, thay đổi lối sống truyền thống (cũng như

việc bổ sung chế độ ăn uống, chẳng hạn như

omega-3 axit, nhóm sterols và stanols) nên

vẫn là yếu tố chính của can thiệp, theo

khuyến cáo của hướng dẫn hiện hành. Statin

cần được xem xét riêng biệt cho từng bệnh

nhân chỉ trong trường hợp can thiệp lối sống

thất bại.

Về lý thuyết, có thể kết hợp nhóm fibrate

(bezafibrate) với liệu pháp statins trên đối

tượng tượng nguy cơ có thể ngăn chặn

ĐTĐMM do statins gây ra.

Đánh giá nguy cơ cá nhân và phòng ngừa

với những thay đổi lối sống nên ưu tiên. Cần

làm sáng tỏ việc liệu điều trị statins có liên

quan với tăng nguy cơ ĐTĐMM trong dân số

nói chung hoặc trong nhóm đặc biệt, độc lập

giữa các statins khác nhau và giới tính. Mặc

dù sự hỗ trợ nghiên cứu về sinh học của statin

có thể gây ra ĐTĐ, đến nay, không có đủ

bằng chứng khoa học để dứt điểm xác minh

mối liên quan này.

Sự gia tăng nguy cơ ĐTĐ tương đối thấp

và các tiện ích đã được chứng minh lâm sàng

của statins trong việc phòng chống tiên phát

và thứ phát yêu cầu các bác sĩ để cân nhắc

giữa nguy cơ và lợi ích của liệu pháp statin

cho bất kỳ bệnh nhân nào.

Các bác sĩ nên theo dõi glucose và / hoặc

HbA1c ở những bệnh nhân có nhiều yếu tố

nguy cơ đối với ĐTĐ dùng statins, nhưng họ

nên tiếp tục kê đơn statin khi có chỉ định như

một phần của một cách tiếp cận đa yếu tố để

quản lý nguy cơ tim mạch.

V. KẾT LUẬN

Mặc dù hầu hết các thử nghiệm lâm sàng

của statins được tiến hành thời gian tương đối

ngắn, dữ liệu hiện có cho thấy điều trị bằng

statin làm tăng nguy cơ ĐTĐMM và nguy cơ

nặng lên của bệnh ĐTĐ với liều cao statins

và gia tăng trong các nhóm đối tượng nhạy

cảm như những người già, phụ nữ và người

châu Á.

Trong khi đó, statins dường như không có

tác dụng trên độ nhạy insulin ở bệnh nhân

không đái tháo đường. Tuy nhiên, điều quan

trọng cần lưu ý rằng statins có hiệu quả cao cho

dự phòng biến cố tim mạch ở những người có

hoặc không có bệnh ĐTĐ.

Vì vậy, lợi ích của điều trị statins có được

lớn hơn so với nguy cơ của bệnh đái tháo

đường mới khởi phát. Đặc biệt, những lợi ích

của Atorvastatin rõ ràng những ở những bệnh

nhân có bệnh mạch vành hoặc mạch máu não.

Vì vậy, nó sẽ không phù hợp để lập luận rằng

do nguy cơ tiềm ẩn của ĐTĐ mà ngưng statins

trong dự phòng ngừa tiên phát hoặc thứ phát ở

bệnh nhân có nguy cơ tim mạch từ trung bình

đến cao.

Vẫn là hợp lý hơn khi đưa ra vấn đề liệu các

cá nhân dễ nhạy cảm với statins với nguy cơ

tim mạch thấp hơn cho thấy những lợi ích

tương tự của liệu pháp statins cao hơn so các

nguy cơ tiềm ẩn về tần suất của bệnh ĐTĐ.

Tránh điều trị statins liều cao, nếu có thể, và

theo dõi cẩn thận hơn về sự phát triển của bệnh

ĐTĐ được khuyến cáo. Ngoài ra, chủ động và


Số 13 - Năm 2014

14

tích cực can thiệp lối sống cần được thực hiện ở

những người có nguy cơ cao về ĐTĐ.

TÀI LIỆU THAM KHẢO

1. Athyros VG, Mikhailidis DP.

Pharmacotherapy: statins and new onset

diabetes mellitus--a matter for debate.

Nat Rev Endocrinol 2012; 8: 133-4.

2. Katsiki N, Banach M. Statins and the

risk of diabetes: the debate. Arch Intern

Med 2012; 172: 895-6; author reply 6-7.

3. Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al.

Statins, risk of diabetes,

andmimplications on outcomes in the

general population. J Am Coll Cardiol

2012;60:1231– 8.

4. Yousef A, Tu JV, Wang J, Donovan L,

Ko DT. The association of intensive

statin therapy on long-term risks of

cardiovascular events and diabetes

following acute myocardial infarction

(abstract).Circulation 2012; 125: e859.

5. Minder CM, Blumenthal RS. Statins

for primary prevention of cardiovascular

disease: the benefits outweigh the risks.

Curr Opin Cardiol 2013;28:554-60.

6. Mills EJ, Wu P, Chong G, Ghement

I.... Efficacy and safety of statin

treatment for cardiovascular disease: a

network meta-analysis of 170,255

patients from 76 randomized trials. QJM

2011;104:109-24.

7. U.S. Food and Drug Administration:

FDA drug safety communication:

important safety label changes to

cholesterol lowering statin drugs.

Available from:

http://www.fda.gov/drugs/drugsafety/uc

m293101.htm (update 2012 Feb 28).

8. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen

JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular

benefits and diabetes risks of statin

therapy in primary prevention: an

analysis from the JUPITER trial. Lancet

2012;380:565-71.

9. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA,

Breazna A, Arsenault BJ. Predictors of

new-onset diabetes in patients treated

with atorvastatin: results from 3 large

randomized clinical trials. J Am Coll

Cardiol 2011;57:1535-45.

10. Culver AL, Ockene IS,

Balasubramanian R, Olendzki BC.

Statin use and risk of diabetes mellitus in

postmenopausal women in the Women’s

Health Initiative. Arch Intern Med

2012;172:144-52.

11. Koh KK, Sakuma I, Quon MJ.

Differential metabolic effects of distinct

statins. Atherosclerosis 2011;215:1-8.

12. Carter AA, Gomes T, Camacho X,

Juurlink DN. Risk of incident diabetes

among patients treated with statins:

population based study. BMJ

2013;346:f2610.

13. American Diabetes Association.

Standards of medical care in diabetes:

2011. Diabetes Care 2011;34(Suppl

1):S11-61.

18. Goldstein MR, Mascitelli L. Do statins

cause diabetes? Curr Diab Rep

2013;13:381-90.

14. Sampson UK, Linton MF, Fazio S. Are

statins diabetogenic? Curr Opin Cardiol

2011;26:342-7.

15. Sattar N, Taskinen MR. Statins are

diabetogenic: myth or reality?

Atheroscler Suppl 2012;13:1-10.

16. Simsek S, Schalkwijk CG. Effects of

rosuvastatin and atorvastatin on

glycaemic control in Type 2 diabetesthe

CORALL study.Diabet Med 2012; 29:

628-31.


15

17. Wang KL, Liu CJ, Chao TF, et al.

Statins, risk of diabetes, and implications

on outcomes in the general population. J

Am Coll Cardiol 2012; 60: 1231-8.

18. Kryzhanovski V, Gumprecht J, Zhu B,

al. e. Atorvastatin but not pitavastatin

significantly increases fasting plasma

glucose in patients with type 2 diabetes

and combined dyslipidemia (abstract).J

Am Coll Cardiol 2011; 57: E575.

19. Banach M, Malodobra-Mazur M,

Gluba A, Katsiki N, Rysz J,Dobrzyn

A. Statin Therapy and New-Onset

Diabetes: Molecular Mechanisms and

Clinical Relevance. Curr Pharm Des

2012.; (in press)

20. Preiss D, Seshasai SR, Welsh P, et al.

Risk of incident diabetes with intensive-

dose compared with moderate-dose statin

therapy: a meta-analysis. JAMA 2011;

305: 2556-64.

21. Ma Y, Culver A, Rossouw J, et al.

Statin therapy and the risk for diabetes

among adult women: do the benefits

outweigh the risk? Ther Adv Cardiovasc

Dis 2013; 7: 41-4.

22. Navarese EP, Buffon A, Andreotti F,

et al. Meta-Analysis of Impact of

Different Types and Doses of Statins on

New-Onset Diabetes Mellitus. Am J

Cardiol 2013.

23. Ridker PM, Pradhan A, MacFadyen

JG, Libby P, Glynn RJ. Cardiovascular

benefits and diabetes risks of statin

therapy in primary prevention: an

analysis from the JUPITER trial. Lancet

2012; 380: 565-71.

24. Katsiki N, Banach M. Statin use and

risk of diabetes mellitus in

postmenopausal women. Clin Lipidol

2012; 7: 267-70.

25. Culver AL, Ockene IS,

Balasubramanian R, et al. Statin use

and risk of diabetes mellitus in

postmenopausal women in the Women's

Health Initiative. Arch Intern Med 2012;

172: 144-52.

26. Watts GF, Ooi EM. Balancing the

cardiometabolic benefits and risks of

statins. Lancet 2012; 380: 541-3.

27. Athyros VG, Hatzitolios AI. Improving

the implementation of current guidelines

for the management of major coronary

heart disease risk factors by

multifactorial intervention. The

imperative renal analysis. Arch Med Sci

2011;7: 984-92.

28. Waters DD, Ho JE, DeMicco DA, et al.

Predictors of new-onset diabetes in

patients treated with atorvastatin: results

from 3 large randomized clinical trials. J

Am Coll Cardiol 2011; 57: 1535-45.

29. Waters DD, Ho JE, Boekholdt SM, et

al. Cardiovascular event reduction versus

new-onset diabetes during atorvastatin

therapy:effect of baseline risk factors for

diabetes. J Am Coll Cardiol 2013;61:

148-52.

30. Zaharan NL, Williams D, Bennett K.

Statins and Risk of Treated Incident

Diabetes in a Primary Care Population.

Br J Clin Pharmacol 2012.

31. Rautio N, Jokelainen J, Oksa H, et al.

Do statins interfere with lifestyle

intervention in the prevention of diabetes

in primary healthcare? One-year follow-

up of the FIN-D2D project. BMJ Open

2012; 2.

32. Preiss D, Sattar N. Statins and the risk

of new-onset diabetes: a review of recent

evidence. Curr Opin Lipidol 2011; 22:

460-6.

STATINS VÀ NGUY CƠ ĐÁI THÁO ĐƯỜNG (TỪ CƠ CHẾ ĐẾN THỰC …

Documents