Sotos syndrom: Molekylærgenetisk analyse kan sikre …pediatrisk-endokrinologi.no/2007/2/Gunnes_Fiskerstrand...45 Pediatrisk Endokrinologi 2007;21: 45-52. Sotos syndrom: Molekylærgenetisk

45

Pediatrisk Endokrinologi 2007;21: 45-52.

Sotos syndrom: Molekylærgenetisk analysekan sikre diagnosen

Maria Winther Gunnes1,2, Torunn Fiskerstrand3, Pétur B. Júlíusson2

2Seksjon for endokrinologi og metabolisme, Barneklinikken og 3Senter for medisinsk genetikk og molekylærmedisin,

Haukeland Universitetssykehus, Bergen

Innledning

Sotos syndrom (OMIM #117550) er et overvekst-syndrom karakterisert av en generell overvekst,distinkte ansiktstrekk, forsinket utvikling og lære-vansker. Man antar at ca. 1 av 15000-20000nyfødte har Sotos syndrom, og tilstanden erantagelig underdiagnostisert. Tilstanden blebeskrevet i 1964 i en serie med fem pasienter avJuan Sotos et al. med tittelen ”Cerebral gigant-ism” (1). I 2002 beskrev Kurotaki et al. mutasjoneri NSD1-genet hos individer med Sotos syndrom,og senere studier har vist at man finner mutasjoni dette genet hos >90 % av pasientene (2-9). Defleste tilfellene skyldes en nyoppstått mutasjon,og <10 % er familiære (3). For de affiserte someventuelt får barn, vil arvegangen være autosomaldominant, med 50 % risiko for at deres barn arvermutasjonen.

Denne artikkelen er skrevet med den hensikt åoppdatere pediatere og andre klinikere på dia-gnosen slik at man kan identifisere disse pasient-ene lettere, samt å belyse den relativt nylig til-gjengelige DNA-diagnostikken som ledd i dia-gnosen.

Kasuistikk

En gutt født ved gestasjonsalder 35 uker vedspontan vaginal fødsel etter et normalt svanger-skap. Han er foreldrenes eneste felles barn, ogforeldrene er friske og ikke i slekt. Mor er britisk ogfar norsk. Det er ingen sykdomsopphopning i fam-ilien, og spesielt ingen med overvekst. Ved fødselveide han 2750 g (50p i henhold til gestasjonsald-er), var 50 cm lang og hadde en hodeomkrets på34 cm. Apgar score var 8-9. Midtforeldrehøyde er189 cm. Hodeomkrets hos mor er 57 cm, og hosfar 58.5 cm, begge disse er innenfor normalom-rådet.

I nyfødtperioden ble han lysbehandlet for enukonjugert hyperbilirubinemi, og bilirubinverdienefalt gradvis i løpet av de første levemånedene.Han ble morsmelkernært. Gutten hadde ernær-ingsvansker i neonatalperioden, og ble etter hvertogså behandlet for en betydelig gastroøsofagealrefluks med syrehemmende medikamenter, medgod effekt. Det forelå dessuten en moderatobstipasjon, som lot seg greit kontrollere medlaksantia. Det ble bemerket en generell hypotoniog dysmorfe trekk i form av en langstrakt skalle,bred neserygg, lange, slanke fingre og firfingerfurebilateralt. Ved kromosomanalyse ble det funnetnormale, mannlige kromosomer. DNA undersøk-elser med tanke på Prader Willi syndrom, dystrofiamyotonica og spinal muskelatrofi var alle nega-tive. Det ble sendt urin til metabolsk screening

1: Korrespondanse til:Dr. Maria Winther GunnesBarneklinikkenHaukeland Universitetssykehus5021 BergenTelefon: 55975200E-post: [email protected]

hvor man ikke fant noen holdepunkter for medfødtmetabolsk sykdom. Man fant en atrie septumdefekt (ASD) av sekundum type uten hemo-dynamisk betydning.

Ved kronologisk alder 6 måneder veide gutten8310 g (75p), lengden var 74,1 cm (>97.5 p) oghodeomkrets 46 cm (90-97.5 p) (Figur 1a og 1b).Kliniske observasjoner inkluderte liten mandibula,mikrognati, spiss hake og relativ antimongoloidøyestilling. Man observerte ikke markert pannesom man ofte ser ved Sotos syndrom, men hanhadde langt bakhode, dype og markante finger-furer (firfingerfurer bilateralt), store ører (høyre 5,7cm, venstre 5 cm, ≥97 p), bifid uvula og en gen-erell hypotoni (Figur 2 og 3). Det var ingen bilydover cor og generell organundersøkelse var ellersnormal. Ansiktet hadde ikke den typiske ”invert-erte pæreformen” som man kan se ved Sotossyndrom, og ansiktstrekkene var mer forenlig medWeavers syndrom, inkludert haken som virket”stuck on”, noe som ofte er beskrevet ved sist-nevnte syndrom. Store ører og dype fingerfurer erogså typisk for Weavers syndrom, og det ble kon-kludert med at fenotypen var mest forenlig med

denne diagnosen. Det ble samtidig sendt blod-prøver til DNA analyse av NSD1-genet. Gutten blepresentert for flere nasjonale og internasjonalekolleger ved et syndrommøte i Oslo, og det forelåbred enighet om at Weavers syndrom var denmest sannsynlige diagnosen.

Ved poliklinisk vurdering av gutten ved krono-logisk alder 14 måneder hadde han normal grov-motorisk utvikling, noe forsinket finmotorikk, samtforsinket språklig og sosial utvikling. Generellutvikling ble vurdert tilsvarende 11 månedersalder. Han hadde ikke tidlig tannfrembrudd. Hanbegynte å gå selvstendig 22 måneder gammel ogutviklet språk noe sent, men han er bilingual, mednorsk og enkelsk som likeverdige språk. Oktober2005 kom det svar fra Insititute of CancerResearch i London om at de hadde funnet enmissense-mutasjon i NSD1-genet på den langearmen av kromosom 5 hos gutten. Foreldrene bleogså testet uten at man fant mutasjonen hos dem,forenlig med at mutasjonen var nyoppstått. Dettegenfunnet, samholdt med klinisk vurdering avgutten ved klinisk genetiker i London, gjorde atman fastsatte diagnosen Sotos syndrom. Ved

46

Figur 1a) Kurver for høyde for alder og vekt for høyde.Plottene er korrigert for 5 ukers prematuritet.

Figur 1b) Kurver for vekt for alder og hodeomkrets for alder.Plottene er korrigert for 5 ukers prematuritet.

47

kontroll av ASD da han var 17 måneder haddedenne lukket seg spontant. Gutten var de første toleveårene plaget med residiverende øvre luftveis-infeksjoner samt flere pneumonier. Han haddetrange anatomiske forhold i nese og svelg, og bleadenotonsillektomert to år gammel. Han fikk iperioder behandling med inhalasjonssteroider foren moderat bronkial hyperreaktivitet. 25 månedergammel ble han undersøkt ved ortopedisk

poliklinikk, og man påviste en thorakolumbalskoliose som ble behandlet med korsett. Guttenble 2 ½ år gammel innlagt på grunn av en akuttcystitt, med oppvekst av E. coli. Det var ukom-plisert forløp med antibiotika behandling, og detble foretatt en normal ultralyd undersøkelse avnyrer og urinveier.

Gutten har fortsatt å ligge over 97.5 p forhøyde og hodeomkrets, og ved siste kontroll (3 år

Figur 2. Pasienten ved 6 måneders alder. Bildene er trykket med tillatelse fra begge foreldre.

Figur 3. Pasienten ved 9 måneders alder. Bildet er trykketmed tillatelse fra begge foreldre.

Figur 4. Pasienten 3 år gammel. Bildet er trykket med tillatelse fra begge foreldre.

og 2 måneder gammel), veide han 20 kg, haddelengde på 115 cm (10 cm > 97.5 p) og hodeom-krets 56 cm (2 cm > 97.5 p) (Figur 1a og 1b). Hanhadde karakteristiske ansiktstrekk med bredpanne, lite hår frontoparietalt, tilsynelatendehypertelorisme og langt ansikt med markert, noespiss hake (Figur 4). Han kombinerte 7-8 ord i set-ninger. Grovmotorisk var han noe mer klumseteenn jevnaldrende, og ved gange gikk han fremov-erbøyd og hadde en tydelig pes planus. Morfortalte at gutten går i barnehage, og han trivesstort sett godt sosialt, men trekker seg ofte tilbakeog leker alene ved store sammenkomster. Hanbruker skostørrelse 30 og har nettopp begynt åbruke briller på grunn av langsynthet.

Overvekstsyndromer

Denne gruppen tilstander karakteriseres vedhøyde- og/eller hodeomkrets- og/eller vekt >97psamt forsinket utvikling/lærevansker. I tillegg harde ulike tilstandene ofte karakteristiske (dysmorfe)ansiktstrekk, spesifikke spekter av kongenitalemalformasjoner, økt risiko for neoplasi samt atskjelettalder ofte er avansert. Lengdevekstenavtar med alderen for flere av tilstandene, slik atslutthøyden kan være innenfor normalområdet.Det er en viss overlapp når det gjelder fenotyper,slik at det kan være vanskelig å skille noen av til-standene fra hverandre. Tilstander i denne grupp-en omfatter blant annet Sotos syndrom, Weaverssyndrom, Beckwith-Wiedemanns syndrom,Simpson-Golabi-Behmels syndrom og Bannayan-

Riley-Ruvalcabas syndrom. Overveksten kanvære prenatal, postnatal, eller en kombinasjon, oger et resultat av et eller flere av følgende: Øktantall celler, cellehypertrofi eller økt interstitium.De siste årene har den molekylærgenetiske årsak-en til flere av disse tilstandene blitt avklart, slik atDNA- og kromosomanalyser nå er viktige i dia-gnostikken.

Det er ofte svært vanskelig å skille Sotos ogWeavers syndrom på klinisk grunnlag. De har endel felles karakteristika som overvekst, forsinketutvikling/lærevansker, avansert skjelettalder ogbred panne. Weavers syndrom skiller seg imidler-tid fra Sotos syndrom ved prominent philtrum, enreell hypertelorisme, relativ mikrognati (”stuck-on”hake), camptodactyli (fleksjonsdeformitet av PIPledd i finger), hest skrik, tynne og ”dyptliggende”negler, brede metafyser ved røntgen av de langerørknoklene (særlig femur) og avansert modningav håndrotsbenene. Pasienter med Weavers harofte en avvikende høy fødselsvekt i tillegg til åvære lange og makrocefale. Weavers syndrom eren sjeldnere tilstand enn Sotos syndrom og det erlangt færre publiserte kasuistikker. Den genetiskeårsaken til Weavers syndrom er foreløpig ikkefunnet, i motsetning til ved Sotos syndrom.

Sotos syndrom

Kliniske manifestasjonerI de fleste publikasjoner om Sotos syndrom refer-erer man til hovedkriteriene for syndromet sombeskrevet av Cole og Hughes i 1994 (4) med dis-

48

Tabell1

Kardinaltegn og hovedtegn ved Sotos syndrom (kfr. ref. 3)

Kardinaltegn (>90 % av pasientene) Hovedtegn (>15 % av pasientene)

• Karakteristiske ansiktstrekk • Avansert skjelettalder• Forsinket utvikling/lærevansker • Avvik på cerebral MR/CT• Overvekst i barnealder • Neonatal gulsott, hypotoni og/eller ernæringsvansker

• Kramper• Skoliose• Medfødte hjertefeil• Medfødte nyreanomalier• Hypermobile ledd• Pes planus

tinkte ansiktstrekk, generell overvekst med lengdeog hodeomkrets > 97.5 p for alder, forsinketutvikling/lærevansker og avansert skjelettalder. Ito publikasjoner fra 2005 (8) og 2007 (3) forslåsdet kardinaltegn bestående av karakteristiskeansiktstrekk (se under), forsinket utvikling ogmakrocefali (hodeomkrets >97.5 p), som er til-stede hos > 90 % av pasientene. Det foreslåsogså tilleggskriterier, tilstede hos >15 % av pasi-entene, som inkluderer avansert skjelettalder, MRabnormaliteter, ernæringsvansker i nyfødtperiod-en, neonatal gulsott, hypotoni, kramper, skoliose,medfødte hjertefeil, medfødte nyreanomalier,maternell pre-eklampsi, hypermobile ledd og pesplanus (Tabell 1) (3, 8).

Ansiktstrekk De klassiske ansiktstrekkene inkluderer følgende:En markert, høy og bred panne med frontoparietalskallethet (noe som fremhever den allerede mark-erte pannen), antimongoloid øyestilling og ensmal, spiss hake uten reell prognatisme (under-bitt). Skallen er makrocefal og dolichocefal (langog smal), og man får inntrykk av at pasientene harøkt avstand mellom øynene, selv om reellhypertelorisme ikke kan verifiseres ved målinger.Dette inntrykket skapes ved at det er kortintratemporal avstand (10). Ansiktsformen blir oftebeskrevet som en ”invertert pære-form”, og ermest karakteristisk mellom ett og seks års alder. Inyfødtperioden kan diagnosen være vanskelig, daansiktet ofte er rundere med mindre markerthakeparti. I førskolealder ser man ofte en markertneserot med nedtrykt neserygg og ”skihopp”nesetipp med anteverterte nesebor, samt en mermarkert og lang hake som kan være enten spisseller firkantet. I skolealder og ung voksen alder erhodeomkretsen fortsatt økt (> 97.5 p), ansiktet erlangt og smalt og den markerte pannen med spar-som hårvekst frontoparietalt vedvarer (10).Pasientene med Sotos syndrom har dessuten entendens til rødmusset nese og kinnparti og det erogså svært vanlig med høy gane.

VekstNyfødte med Sotos syndrom har prenatal over-vekst og har som oftest allerede ved fødselen enlengde > 97.5 p. Tilveksthastigheten er økt i sped-barnsalder, men mer normal i småbarnsalder ogpubertet (11). Denne økte tilveksten i spedbarns-alder gjør at disse barna vedvarende ligger paral-

lelt med, men over 97.5 p, for høyde-mot-alder.Sotos pasienter har økt armspenn sammenlignetmed kontroller, samt lange hender og føtter.Overkroppen er ofte kortere enn undereks-tremitetene, slik at pasientene har en redusertøvre/nedre kroppsratio (11). Selv om jenter medSotos syndrom får en slutthøyde som er over denforventete slutthøyden basert på midtforeldre-høyden, ligger den som regel innenfor normalen ipopulasjonen (11,12). Gutter med Sotos syndromender også som oftest med en slutthøyde innen-for populasjonsnormalen, selv om avvikende storslutthøyde er mer sannsynlig hos gutter enn hosjenter med Sotos syndrom (11). Guttene har entendens til å gå sent i pubertet, men reell puber-tas tarda er sjelden (4). Man har ikke kunnetpåvise endokrinologiske årsaker til vekstmønster-et hos disse pasientene, og det er ikke funnetholdepunkter for å tilby hormonell behandling forå redusere slutthøyden (11).

Avansert skjelettalder ble initialt beskrevetsom en del av syndromet (1,4), men har i flere sen-ere publikasjoner blitt utelatt som et av hovedkrit-eriene (3,8), da det kun foreligger hos 75-85 % avpasientene, og fordi det kan være vanskelig åfastsette med rimelig nøyaktighet, særlig hos deminste barna (4,8).

UtviklingForsinket utvikling og hypotoni i de første leveår-ene er et tilnærmet konstant funn hos disse barna.De fleste viser en forsinkelse i tidlige utviklings-milepæler, og starter senere å gå (mellom 10 og60 måneders alder) og snakke (6), og det beskriv-es en motorisk ”klossethet” (4). Noen av disseutviklingsavvikene kan settes i sammenheng medden generelle hypotonien og særlig hypotoni ihake/kjevepartiet som kan være en medvirkendefaktor til den ofte forsinkede verbale utviklingensamt ernæringsvanskene. Hypotonien har entendens til å normalisere seg med økende alder.Mange foreldre rapporterer bekymring på grunnav avvikende sosial adferd og aggressiv oppførselhos disse barna. Noe av dette kan sannsynligvissettes i sammenheng med den økte veksten.Omgivelsene antar gjerne at de er eldre enn reellalder og dermed forventer de mer av dem enn avfriske barn på samme alder. Dette kan skape enfølelse hos barna av å være misforstått. I en studieav 266 pasienter med Sotos syndrom fant manlærevansker hos 97 %, hvorav 30 % hadde kun

49

lette lærevansker, 46 % hadde et moderat nedsattevnenivå og 21 % hadde en mer alvorlig forsinkelse(8). Konsentrasjonsvansker og hyperaktivitet er rap-portert. Mange barn med Sotos syndrom går påvanlig skole, mens noen går på spesialskole forbarn med lærevansker eller andre spesiellehjelpebehov (13). Det er imidlertid vanskelig å kate-gorisere eller beskrive denne gruppen unisont, dadet finnes få objektive og standardiserte testmetod-er for sosial utvikling hos disse barna i ung alder.Motoriske ferdigheter og taleforsinkelse har entendens til å forbedre seg markant med økendealder.

Andre assosierte funnI spedbarnsalderen er det relativt vanlig (hos 70-85% av materialet i referanse 3, 4 og 8) med generellhypotoni, ernæringsvansker og gulsott, som hos vårpasient. Ernæringsvanskene kan delvis bero på dentidlige slappe muskulaturen og dårlig utviklet munn-motorikk. Skoliose er rapportert hos ca en tredjedel,medfødte hjertefeil (PDA hyppigst) hos 20-60 %(5,8), kramper hos 25-50 % og anomalier i urinvei-ene (hovedsaklig vesikouretral refluks) hos ca 15 %.Obstipasjon er også et vanlig problem. Mange avdisse barna har dessuten hyppige øvre luftveisin-feksjoner i småbarnsalder, hovedsaklig mellom-ørebetennelser (4). Hos ca halvparten av barnakommer de første tannfrembruddene tidligere ennhos jevnaldrene barn (4). Det er dessuten beskrev-et oftalmologiske avvik hos noen av barna (lang-synthet, strabisme, grå og grønn stær), samt enrekke andre assosierte tilstander, der man enda ikkevet om dette representerer tilfeldige funn eller har ensammenheng med syndromet (3).Hypothyreoidisme er rapportert hos noen pasienterog det er foreslått at test for dette bør inngå i denårlige kliniske undersøkelsen av disse barna (6).

Hos mange barn med syndromet finner manavvik ved cerebrale MR undersøkelser, hvor dehyppigste avvikene er dilatasjon av ventriklene (90%) og hypoplasi av corpus callosum (97 %) (14).Disse funnene er uspesifikke og har ingen prog-nostisk konsekvens for barnas funksjonsnivå og deter derfor ingen grunn til å inkludere cerebral MRundersøkelse i utredningen av disse pasientene.

Risiko for cancerutviklingSom ved mange andre overvekstsyndromer finnerman også hos pasientene med Sotos syndrom lettøkt forekomst av kreft. Det er estimert en risiko hos

disse pasientene for kreft i barnealder på 2-3 % (3),men på grunn av den store variabiliteten i hvilkekrefttyper som forekommer, samt mangel på etabl-erte screeningsprotokoller for de fleste av disse, erdet ikke anbefalt regelmessig tumorscreening, sliksom for eksempel ved Beckwith-Wiedemannssyndrom. Svulstformer som er rapportert hos pasi-enter med Sotos syndrom er nevroblastom,sacrococcygealt teratom, ganglioneurom, ALL,småcellet lungecarcinom, Wilms tumor, hepato-cellulært carcinom, non-Hodgkins lymfom og vagin-alt carcinom (8).

GenetikkI 2002 fant man en translokasjon mellom kromosom5 og 8 hos en jente med Sotos syndrom;t(5;8)(q35;q24.1) (2). I bruddpunktet på den langearmen på kromosom 5 fant man NSD1-genet(Nuclear receptor Set Domain containing protein 1gene), og translokasjonen førte til at denne gen-kopien ble ødelagt. NSD1-genet ble deretter under-søkt for mutasjoner hos en gruppe pasienter medSotos syndrom, og man har funnet at majoriteten avpasienter med Sotos syndrom (>90 %) har en muta-sjon i dette genet som ødelegger proteinets funk-sjon (2,5,6,8,9,15). De har dermed bare en funger-ende genkopi av NSD1-genet, og når dette fører tilsykdom kalles det haploinsuffisiens. Mutasjoner iNSD1-genet omfatter trunkerende mutasjoner,missense, spleisemutasjoner, partielle delesjoner(oftest ekson 1 og 2) samt 5q35-mikrodelesjonersom inkluderer hele NSD1-genet. Mikrodelesjonenekan være av ulik størrelse (1-4.5Mb) (6), og de kanogså omfatte andre gener. NSD1-genet består av23 eksoner og genet er uttrykt bl a i hjernen,skjelettmuskulatur, milt, thymus, lunger og nyrer (2).Genet koder for et enzym som overfører en metyl-gruppe til histon (histon metyltransferase), men mankjenner lite til den eksakte funksjonen til dette pro-teinet eller hvorfor mutasjoner fører til den karakter-istiske fenotypen som utgjør Sotos syndrom (3).Det er sannsynlig at NSD1 er involvert i modifikasjonav histoner og kromatinregulering (15).

Pasienter fra Europa, USA og Kina har hoved-saklig trunkerende mutasjoner, missense, spleise-mutasjoner eller partielle delesjoner (66-90 %) iNSD1-genet, mens under 10 % av tilfellene har5q35-mikrodelesjoner (5-9,15,16). En interessantobservasjon er at man i et japansk materiale haridentifisert hovedsaklig 5q35-mikrodelesjoner hospasienter med Sotos syndrom (>50 %), mens kun et

50

mindretall har andre mutasjoner (ca 10 %) (2). Det erfunnet mer enn 200 forskjellige mutasjoner i NSD1genet hos pasienter med Sotos syndrom. Ved søketter ukjent mutasjon må man derfor sekvenserealle de 22 kodende eksonene, samt utføre MLPA-analyse eller en annen teknikk som detekterer størredelesjoner (6).

Unntaksvis finner man mutasjoner i NSD1-genet hos pasienter med diagnosene Weaverssyndrom (5,15) og Beckwith-Wiedemanns syndrom(3). I noen av disse tilfellene har pasientene sann-synligvis i utgangspunktet feil diagnose (8). IfølgeTatton-Brown et al. bør alle pasienter med funksjon-elle avvik i NSD1-genet få diagnosen Sotos synd-rom og følges opp deretter (3,8).

Genotype-fenotype korrelasjonKardinaltegnene ved Sotos syndrom er konstanteuansett hvilken type NSD1-defekt som er funnet, ogdet er liten grad av genotype-fenotype korrelasjonved denne tilstanden. Hos pasienter med 5q35-mikrodelesjoner (8) er det imidlertid beskrevet lære-vansker i større grad og overvekst i mindre gradsammenlignet med de som har andre mutasjoner.Forsinket utvikling, mikrocephali og kortvoksthet erfor øvrig hyppige symptomer generelt ved mik-rodelesjoner, og dette vil modifisere fenotypen vedSotos syndrom. Det kan også se ut som om med-fødte hjertefeil og avvik i nyrer og urinveier er hypp-igst hos pasienter med mikrodelesjoner (6,16). Defleste av pasientene med alvorlig fenotype har like-vel ikke mikrodelesjon, siden andelen med mik-rodelesjoner (utenfor Japan) kun er ca 10 %. Manser ingen sammenheng mellom den kliniske feno-typen og størrelsen på delesjonen (8), og man kanheller ikke bruke de genetiske funnene prognostisk.

GjentagelsesrisikoDet er rapportert kun 16 pasienter i litteraturen medfamiliær type Sotos syndrom, og majoriteten avdisse er av maternell opprinnelse (6). Det er foreslåttat noe av grunnen til dette kan være en viss grad avinfertilitet hos affiserte menn. Det er ikke identifisertflere søsken med syndromet dersom foreldrene ikkehar mutasjonen, noe som indikerer en svært lavgjentagelsesrisiko for foreldre uten avvik i NSD1-genet og at Sotos syndrom nesten alltid er forår-saket av en de novo mutasjon. Når det gjeldergenetisk veiledning av voksne pasienter som harSotos syndrom, bør man operere med en 50 %gjentagelsesrisiko, som ved andre autosominalt

dominante tilstander (6,8). Man må regne med atmange av disse pasientene aldri vil være i stand til åutøve et normalt familieliv og reprodusere seg. Detlille som er publisert om voksne Sotos pasientersom har forsøkt å få barn, har ikke vist noensærskilte problemer under pubertet, ved befrukt-ning, svangerskap (foruten en mulig økt risiko forpre-eklampsi) eller fødsel (8) og man har funnet denforventede hyppigheten av Sotos syndrom hosavkommet (50 % risiko).

OppfølgingPå diagnosetidspunktet bør god anamnese og und-ersøkelse avsløre problemer som lærevansker,hjerte eller nyreanomalier, øye- og hørselssyk-dommer, skoliose og kramper. Ultralyd av hjerte ognyrer bør utføres. Foreldrene kan tilbys genetiskveiledning i forbindelse med DNA-diagnostikk.

Barn med Sotos syndrom bør ha tverrfagligoppfølging av pediater, klinisk genetiker, fysiotera-peut, logoped, eventuelt også ortoped og oftalmo-log, samt førstelinjetjenesten med tanke på opp-følging i barnehage/skole og ekstra hjelpemidler.Både barna og foreldrene bør tilbys psykologiskstøtte, basert på rapporter om aggressiv og anti-sosial oppførsel hos mange av disse barna.

Medisinsk bør barna følges årlig hos barnelegemed anamnese, klinisk undersøkelse inkludert vekt,høyde, hodeomkrets, blodtrykk og urin stix.

OppsummeringVår kasuistikk illustrerer at det klinisk kan være van-skelig å skille mellom Weavers og Sotos syndrom,spesielt hos de helt små barna. Alle barn med over-vekst, forsinket utvikling og ansiktstrekk som kanpasse med et av disse syndromene bør testes medtanke på mutasjon i NSD1-genet. Mutasjon i NSD1-genet er diagnostisk for Sotos syndrom. Sotossyndrom er vanligvis en sporadisk tilstand, med lavgjentagelsesrisiko. Under 10 % av tilfellene er fam-iliære, hvor en av foreldrene også har mutasjon iNSD1-genet, og det er grunn til å tilby gentest til for-eldre dersom det påvises mutasjon hos barnet.Personer med Sotos syndrom har 50 % risiko for åoverføre tilstanden til sine barn. Det er liten grad avgenotype-fenotype korrelasjon, og svært stor varia-sjon i alvorlighetsgrad av tilstanden også innensamme familie, og DNA-analyse har derfor litenprognostisk verdi. Det er usikkert hvor mange iNorge som har Sotos syndrom, men det er grunn tilå tro at tilstanden er underdiagnostisert.

51

Referanser

1. Sotos JF, Dodge PR, Muirhead D, Crawford JD, Talbot NB. Cerebral gigantism in childhood. N Engl J Medicine 1964; 271:109-16.

2. Kurotaki N, Imaizumi K, Harada N, Masuno M, Kondoh T, Nagai T et al. Haploinsufficiency of NSD1 causes Sotos syndrome. Nature genetics 2002;30:365-6.

3. Tatton-Brown K, Rahman N. Sotos syndrome. Eur J Hum Genet 2007;15:264-71.

4. Cole TRP, Hughes HE. Sotos syndrome: a study of the diagnostic criteria and natural history. J Med Genet 1994;31:20-32.

5. Rio M, Clech L, Amiel J, Faivre L, Lyonnet S, Le Merrer M et al. Spectrum of NSD1 mutations ín Sotos and Weavers syndromes. J Med Genet 2003;40:436-40.

6. Saugier-Veber P, Bonnet C, Afenjar A, Drouin-Garraud V, Courbes C, Fehrenbach S et al.Heterogeneity of NSD1 alterations in 116 patients with Sotos syndrome. Human Mutation 2007;0:1-10.

7. Tatton-Brown K, Douglas J, Coleman K, Baujat G, Chandler K, Clarke A et al. Multiple mechanisms are implicated in the generation of 5q35 microdeletions in Sotos syndrome. J Med Genet 2005;42:307-13.

8. Tatton-Brown K, Douglas J, Coleman K, Baujat G, Cole TRP, Das S et al. Genotype-phenotype associations in Sotos syndrome: an analysis of 266 individuals with NSD1 aberrations. Am J Hum Genet 2005;77:193-204.

9. Cecconi M, Forzano F, Milani D, Cavani S, Baldo C, Selicorni A. Mutation analysis of the NSD1 gene in a group of 59 patients with con genital overgrowth. Am J Med Genet 2005;134A:247-53.

10. Allanson JE, Cole TRP. Sotos syndrome: evolution of facial phenotype subjective and objective assessment. Am J Med Genet 1996;65:13-20.

11. Agwu JC, Shaw NJ, Kirk J, Chapman S, Ravine D, Cole TRP. Growth in Sotos syndrome. Arch Dis Child 1999;80:339-42.

12. Opitz JM, Weaver DW, Reynolds Jr JF. The syndromes of Sotos and Weaver: reports and review. Am J Med Genet 1998;79:294-304.

13. Sarimski K. Behavioural and emotional characteristics in children with Sotos syndromeand learning disabilities. Dev Med Chil Neurol 2003;45(3):172-8.

14. Schaefer GB, Bodensteiner JB, Buehler BA, Lin A, Cole TRP. The neuroimaging findings in Sotos syndrome. Am J Med Genet 1997;68:462-5.

15. Douglas J, Hanks S, Temple IK, Davies S, Murray A, Upadhyaya M et al. NSD1 mutations aret he major cause of Sotos syndrome and occur in some cases of weaver syndrome but are rare in other overgrowth phenotypes. Am J Hum Genet 2003;72:132-43.

16. Faravelli F. NSD1 mutations in Sotos syndrome. Am J Med Genet 2005;137C:24-34.

52