UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS FASE I, BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO CICLO ACADÉMICO 2,012 SÍNTESIS DE C O L E S T E R O L Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
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UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA
FACULTAD DE CIENCIAS MÉDICAS
FASE I, BIOQUÍMICA MÉDICA 2º AÑO
CICLO ACADÉMICO 2,012
SÍNTESIS DE
C O L E S T E R O L Dr. Mynor A. Leiva Enríquez
Los lípidos que
provienen de los
alimentos son
conducidos por los
QUILOMICRONES.
Los ACIDOS
GRASOS formados
en el hígado son
luego esterificados
para formar
TRIGLICÉRIDOS
junto con el
COLESTEROL son
conducidos a los
tejidos en las
VLDL
3
colesterol
proteína
proteína de un solo lado de la capa
capa
proteína que se extiende a través de la
capa
proteína con un marcador
de carbohidrato
interior de la célula
doble capa lipídica
exterior de la célula
Conceptos importantes
Procedencia:
Dieta (aunque el colesterol plasmático varía
poco al agregarle el de la dieta)
Síntesis Endógena: todas las células
sintetizan colesterol
Degradación: En los mamíferos, no existe
maquinaria de degradación.
Eliminación: En forma de Sales biliares o
Colesterol libre, eliminado con las heces.
Síntesis de
mevalonato
2 Acetil-CoA
TIOLASA
Acetoacetil-CoA + CoA—S
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O
HMG-CoA SINTASA
HMG-CoA
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+
HMG-CoA REDUCTASA
Mevalonato + 2NADP + CoA--SH
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
mevalonato
2 Acetil-CoA
TIOLASA
Acetoacetil-CoA + CoA—S
Acetoacetil-CoA + Acetil-CoA + H2O
HMG-CoA SINTASA
HMG-CoA
HMG-CoA + 2NADPH + 2H+
HMG-CoA REDUCTASA
Mevalonato + 2NADP + CoA--SH
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
El mevalonato y el
colesterol formado,
inhiben a la HMG-CoA
Reductasa en el hígado,
mediante activación de un
FACTOR
TRANSCRIPTOR DE UNA
PROTEÍNA FIJADORA
DE ELEMENTOS
REGULADORES DE
ESTEROL que provoca la
represión de la
transcripción de la HMG-
CoA REDUCTASA.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Unidades
Isoprenoides
Mevalonato + ATP
MEVALONATO-5-Fosfotransferasa
Mevalonato 5-Fosfato + ADP
Mevalonato 5-Fosfato + ATP
FOSFOMEVALONATO CINASA
Mevalonato 5-Di-fosfato + ADP
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
5-Pirofosfomevalonato + ATP
PIROFOSFOMEVALONATO DESCARBOXILASA
Iso-pentenil pirofosfato
+ ADP + CO2 + Pi
UNIDAD ISOPRENOIDE.
Síntesis de
Unidades
Isoprenoides
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Escualeno
El escualeno se forma por la condensación de seis unidades isopreno:
Iso-pentenil pirofosfato
Isopentenil pirofosfato ISOMERASA
dimetilalil-pirofosfato
Dimetilalil-pirofosfato + Isopentenil pirofosfato
PRENIL TRANSFERASA
Geranil pirofosfato + P P i
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Escualeno
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
En el momento de obtener el FARNESIL pirofosfato,
podemos encontrar las siguientes
vías alternas (ajenas a la síntesis de Colesterol):
PRENILO TRANSFERASA
Dolicol
TRANS-PRENILO TRANSFERASA
Hemo
Cadena lateral de la Ubiquinona
Proteínas preniladas.
Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato
PRENIL TRANSFERASA
Farnesil pirofosfato + P P i
2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+
ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++
Escualeno +
2 P P i + NADP+
Síntesis de
Escualeno
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Geranil pirofosfato + Isopentenil pirofosfato
PRENIL TRANSFERASA
Farnesil pirofosfato + P P i
2 Farnesil pirofosfato + NADPH + H+
ESCUALENO SINTASA + Mg++ + Mn++
Escualeno + 2 P P i + NADP+
Síntesis de
Escualeno
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Síntesis de Lanosterol
El escualeno lineal se cierra para formar el esqueleto
esteroideo por la acción en primer lugar de la Escualeno
Epoxidasa
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Lanosterol
1ª Fase de la acción de la
Oxidoescualeno Ciclasa:
El 2,3-Oxidoescualeno
se cicla para formar el
catión protoesterol.
La apertura del epóxido
deja un centro deficiente
de electrones que en su
migración cierran los
anillos.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Síntesis de
Lanosterol
2ª Fase de la acción de la
Oxidoescualeno Ciclasa:
Una serie de migraciones
de grupos metilos e
hídridos, seguidas por la
eliminación de un protón
del C9 para formar un
doble enlace, forma el
Lanosterol neutro.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Conversión de Lanosterol en Colesterol
Es un proceso de 19 pasos, que involucra una oxidación
y la pérdida de tres grupos metilo. Para este proceso las
enzimas necesitan estar enclavadas en la membrana del
retículo endoplasmático.
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Resumen de la conversión de
Escualeno a Colesterol
Lanosterol + NADPH O2
14des-metil-lanosterol
+ O2 NADP NAD
14des-metil-lanosterol
Cimosterol
Cimosterol
ISOMERASA
∆7-24 -colestadienol
+ NADP O2
Entre las reacciones finales no incluidas…
∆7-24 -colestadienol + NADP + O2
Desmosterol
(24-Dehidrocolesterol)
Desmosterol + NADPH
∆24 –REDUCTASA
Colesterol
Las últimas reacciones finales no incluidas…
Las últimas reacciones finales no incluidas…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes,
Dominiczak Editorial Elsevier
Estructura final del COLESTEROL…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Principales
derivados
Regulación
Insulina (en la abundancia)
+ proteinfosfatasa
reductasa cinasa inactiva.
HMG-CoA-Reductasa Activa
aumento síntesis de colesterol aumento de oxiesteroles
menos síntesis de enzima reductasa
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed.
Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Glucagón (en la escasez)
Aumenta AMP’c
Aumenta inhibidor-1-P activo
Disminuye proteinfosfatasa
--aumenta reductasa cinasa a
--se inhibe (por fosforilación)
HMG-CoA-reductasa --disminuye síntesis de colesterol
Regulación
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Regulación de la Transcripción
Una familia de factores transcripcionales, llamados SREBP (Sterol Regulatory Element Binding Proteins) regulan la síntesis de colesterol.
SREBP-2
regula la síntesis de colesterol
responde a los niveles celulares de esteroles
Activa la transcripción de los genes de la enzima HMG-CoA Reductasa y del Receptor de LDL
SREBP-1c regula la síntesis de ácidos grasos.
Inducción de HMG-CoA sintasa, HMG-CoA reductasa y del receptor de LDL, requiere la unión de SREBP-1 a la región promotora de los genes que codifican estas proteínas.
Niveles bajos de colesterol permiten la liberación de SREBP-1 del ER, por activación de una proteasa, activando la transcripción.
Niveles altos de colesterol mantienen inactiva dicha proteasa, reprimiendo la expresión genética de las enzimas mencionadas y del receptor de LDL.
Regulación de la Transcripción
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed. Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
ARTERIOSCLEROSIS… el asesino silencioso…
Fuente: Bioquímica Médica 3ª. Ed.
Baynes, Dominiczak Editorial Elsevier
Fuente: Fundamentos de Bioquímica 2ª. Ed. Voet, Voet, Pratt. Editorial Panamericana
Hasta la próxima semana
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