SKLERODERMA Zuhrial Zubir, Ayu Nurul Zakiah Divisi Pulmonologi Alergi-Imunologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara Pendahuluan Definisi Sklerosis sistemik (skleroderma atau SSc) adalah penyakit autoimun multisistem yang dikarakteristikkan dengan cedera vaskular yang luas dan fibrosis kulit dan organ internal progresif. 1 Penandanya adalah heterogenisitas klinis dengan bervariasinya tingkat ekspresi penyakit, keterlibatan organ, dan prognosis yang baik. Istilah skleroderma digunakan untuk mendeskripsikan pasien yang memiliki manifestasi vaskulopathy pembuluh darah kecil, produksi autoantibodi, dan disfungsi fibroblas sehingga meningkatkan penyimpanan matriks ekstraselular. 2,3 Hubungan skleroderma terhadap Fenomena Raynaud pertama kali dideskripsikan oleh Maurice Raynaud pada tahun 1865 dan adalah sebuah asosiasi yang diterima baik selama pergantian abad. Pada tahun 1945, Goetz mengusulkan istilah sklerosis sistemik progresif berdasarkan ulasannya rinci mengenai lesi viseral. Penerimaan sindrom skleroderma yang terbatas diikuti Winterbauer pada tahun 1964 deskripsi dari apa yang kemudian disebut 'CREST syndrome' (Kalsinosis, Fenomena Raynaud, esofagus dismotility, Sklerodactily dan Telangiektasia). 4 Manifestasi klinis dan prognosisnya bervariasi, dengan kebanyakan pasien mengalami penebalan kulit dan beberapa melibatkan organ dalam. 3,5 Masih belum ada pengobatan skleroderma ini namun pengobatan yang efektif untuk beberapa bentuk penyakit sudah ada. 5 Ada 2 bentuk skleroderma, yaitu : 5 - Skleroderma lokal, yang biasanya hanya mengenai kulit, meskipun dapat menyebar ke otot, sendi dan tulang tetapi tidak mempengaruhi organ lain. Gejala termasuk perubahan warna pada kulit (suatu kondisi yang disebut morphea); atau garis-garis atau band kulit tebal, kulit yang keras pada lengan dan kaki (disebut skleroderma linier). Ketika skleroderma linier terjadi pada wajah dan dahi, itu disebut en coup de sabre.
This document is posted to help you gain knowledge. Please leave a comment to let me know what you think about it! Share it to your friends and learn new things together.
Transcript
SKLERODERMA
Zuhrial Zubir, Ayu Nurul Zakiah
Divisi Pulmonologi Alergi-Imunologi Departemen Ilmu Penyakit Dalam
Fakultas Kedokteran Universitas Sumatera Utara
Pendahuluan
Definisi
Sklerosis sistemik (skleroderma atau SSc) adalah penyakit autoimun multisistem yang
dikarakteristikkan dengan cedera vaskular yang luas dan fibrosis kulit dan organ internal
progresif.1 Penandanya adalah heterogenisitas klinis dengan bervariasinya tingkat ekspresi
penyakit, keterlibatan organ, dan prognosis yang baik. Istilah skleroderma digunakan untuk
mendeskripsikan pasien yang memiliki manifestasi vaskulopathy pembuluh darah kecil, produksi
autoantibodi, dan disfungsi fibroblas sehingga meningkatkan penyimpanan matriks
ekstraselular.2,3
Hubungan skleroderma terhadap Fenomena Raynaud pertama kali dideskripsikan oleh
Maurice Raynaud pada tahun 1865 dan adalah sebuah asosiasi yang diterima baik selama
pergantian abad. Pada tahun 1945, Goetz mengusulkan istilah sklerosis sistemik progresif
berdasarkan ulasannya rinci mengenai lesi viseral. Penerimaan sindrom skleroderma yang
terbatas diikuti Winterbauer pada tahun 1964 deskripsi dari apa yang kemudian disebut 'CREST
syndrome' (Kalsinosis, Fenomena Raynaud, esofagus dismotility, Sklerodactily dan
Telangiektasia).4
Manifestasi klinis dan prognosisnya bervariasi, dengan kebanyakan pasien mengalami
penebalan kulit dan beberapa melibatkan organ dalam.3,5 Masih belum ada pengobatan
skleroderma ini namun pengobatan yang efektif untuk beberapa bentuk penyakit sudah ada.5
Ada 2 bentuk skleroderma, yaitu :5
- Skleroderma lokal, yang biasanya hanya mengenai kulit, meskipun dapat menyebar ke
otot, sendi dan tulang tetapi tidak mempengaruhi organ lain. Gejala termasuk perubahan
warna pada kulit (suatu kondisi yang disebut morphea); atau garis-garis atau band kulit
tebal, kulit yang keras pada lengan dan kaki (disebut skleroderma linier). Ketika
skleroderma linier terjadi pada wajah dan dahi, itu disebut en coup de sabre.
- Sistemik skleroderma, bentuk yang paling serius dari penyakit ini, mempengaruhi kulit,
otot, sendi, pembuluh darah, paru, ginjal, jantung dan organ lainnya.
Epidemiologi
Skleroderma merupakan penyakit yang jarang, dengan perkiraan prevalensinya di
Amerika Serikat sekitar 276 – 300 kasus per 1 juta orang dan insidensinya sekitar 20 kasus per 1
juta orang per tahun. Wanita lebih banyak menderita penyakit ini dibandingkan laki-laki (4,6 :
1), dan cenderung lebih berat pada Afro-Amerika dan warga Amerika asli dibandingkan orang
kulit putih. Hal ini jarang terjadi pada anak-anak dimana usia puncaknya sekitar 45-60 tahun dan
memiliki prognosis yang lebih buruk pada usia yang lebih tua.2
Multi kasus suatu keluarga sangat jarang tetapi terjadi dengan resiko relatif pada
keturunan pertama dari 13 (95% CI, 2.9-48.6; P<.001), dengan tingkat rekurensi 1,6% didalam
keluarga tersebut dibandingkan 0,026% pada populasi umum.2
Patofisiologi6
Patogenesis sklerosis sistemik kompleks. Manifestasi klinis dan patologis merupakan
hasil dari tiga proses yang berbeda: 1) lesi vaskular fibroproliferatif berat dari arteri kecil dan
arteriol, 2) deposit kolagen yang berlebihan dan sering progresif dan matriks ekstraseluler
makromolekul lain (ECM) pada kulit dan berbagai organ internal, dan 3) perubahan kekebalan
humoral dan selular. Tidak jelas proses mana yang paling penting atau bagaimana mereka saling
terkait selama perkembangan dan progesifitas penyakit.
Sejumlah penelitian telah menyarankan urutan peristiwa patogenetik yang diinisiasi oleh
faktor etiologi yang tidak diketahui pada beberapa genetik reseptif host yang memicu cedera
mikrovaskuler yang ditandai dengan kelainan struktural dan fungsional sel endotel. Kelainan sel
endotel mengakibatkan baik peningkatan produksi dan pelepasan banyak mediator potensial
termasuk sitokin, kemokin, faktor pertumbuhan polipeptida dan berbagai zat lainnya seperti
prostaglandin, spesies oksigen reaktif (ROS), atau dalam pengurangan senyawa penting seperti
prostasiklin dan nitrat oksida.
Disfungsi sel endotel memungkinkan daya tarik kemokin dan sitokin-yang diperantarai
sel inflamasi dan prekursor fibroblas (fibrosit) dari aliran darah dan sumsum tulang dan
perpindahannya ke jaringan sekitarnya, mengakibatkan pembentukan proses inflamasi kronis
dengan partisipasi makrofag dan limfosit T dan B, dengan produksi lebih lanjut dan sekresi
sitokin dan faktor pertumbuhan dari sel ini.
Perubahan imunologi termasuk kelainan kekebalan bawaan, infiltrasi jaringan dengan
makrofag dan limfosit T dan B; produksi berbagai autoantibodi penyakit khusus; dan disregulasi
dari sitokin, kemokin dan produksi faktor pertumbuhan. Pelepasan faktor pertumbuhan dan
sitokin menginduksi aktivasi dan konversi fenotip berbagai jenis sel, termasuk fibroblas, sel
epitel, sel endotel, dan perisit ke myofibroblas teraktivasi, sel-sel yang bertanggung jawab untuk
inisiasi dan pembentukan proses fibrosis.
Urutan peristiwa (gambar 1) hasil dalam perkembangan vaskulopathy fibroproliferatif
progresif dan parah, dan akumulasi fibrosis jaringan berlebihan dan luas, ciri karakteristik
fibrosis proses penyakit.
Perubahan vaskular mempengaruhi arteri kecil dan arteriol. Disfungsi vaskular adalah
salah satu perubahan paling awal dari sklerosis sistemik. Gangguan berat pada pembuluh darah
kulit yang kecil dan organ internal, termasuk disfungsi endotel, fibrosis subendotel dan infiltrasi
seluler perivaskular dengan sel T teraktifasi dan makrofag, yang hampir ada pada sklerosis
sistemik yang mempengaruhi jaringan.
Bukti baru mendukung konsep bahwa disfungsi endotel dan fibrosis adalah fenomena
yang berkaitan dan telah diusulkan bahwa perubahan vaskular, termasuk konversi fenotipik sel
endotel menjadi myofibroblas mesenkimal teraktifasi, mungkin memulai peristiwa dan
perubahan patogenetik umum yang menyebabkan fibrosis dan inflamasi kronis yang melibatkan
beberapa organ.
Gambar 1. Skema keseluruhan menggambarkan pemahaman SSc patogenesis saat ini. Hipotetis
urutan peristiwa yang terlibat pada fibrosis jaringan dan vaskulopathy fibroproliferatif pada SSc.
Penyebab yang tidak diketahui menginduksi aktivasi sel-sel imun dan inflamasi pada host secara
genetis cenderung menghasilkan inflamasi kronis. Sel-sel inflamasi dan imun yang diaktifkan
mengeluarkan sitokin, kemokin, dan faktor-faktor pertumbuhan yang menyebabkan aktifasi
fibroblas, diferensiasi sel-sel endotel dan epitel menjadi myofibroblas, dan perekrutan fibrosit
dari sumsum tulang dan sirkulasi darah perifer. Myofibroblas yang teraktivasi menghasilkan
ECM dalam jumlah berlebihan mengakibatkan fibrosis jaringan.
Pengaktifan sel endotel menginduksi ekspresi kemokin dan adhesi sel molekul,
menyebabkan perlengketan, migrasi transendotelial, dan akumulasi perivaskular sel inflamasi-
imunologi, termasuk limfosit T dan B dan makrofag. Sel inflamasi memproduksi dan
mengeluarkan berbagai sitokin atau faktor pertumbuhan termasuk transformasi faktor
pertumbuhan beta (TGF β) dan mediator profibrotik lainnya seperti endotelin-1, yang
menyebabkan peningkatan proliferasi sel otot polos, ditandai akumulasi jaringan fibrosis
subendothelial, dan inisiasi agregasi trombosit dan trombosis intravaskular, akhirnya
menyebabkan oklusi mikrovaskuler.
Proses fibrosis ditandai dengan produksi berlebihan dan deposisi dari kolagen tipe I, III,
dan VI dan ECM lain dan makromolekul jaringan ikat termasuk COMP, glikosaminoglikan,
tenascin, dan fibronectin. Komponen penting ini dihasilkan dari akumulasi di kulit dan jaringan
lain yang terkena myofibroblass, sel-sel yang memiliki fungsi biologis yang unik, termasuk
peningkatan produksi jenis fibrilar kolagen tipe I dan III, ekspresi dari aktin α-otot polos, dan
penurunan ekspresi gen pengkodean ECM – enzim degradatif.
Perubahan imunologi termasuk produksi berbagai autoantibodi, beberapa dengan
kespesifikan sangat tinggi untuk suatu penyakit, serta kelainan bawaan dan respon imun seluler
yang didapat. Produksi jaringan ikat berlebihan oleh sklerosis sistemik fibroblas diinduksi oleh
sitokin dan faktor pertumbuhan yang dilepaskan dari sel inflamasi infiltrasi-jaringan.
Salah satu faktor pertumbuhan yang memainkan peran penting dalam fibrosis yang
menyertai sklerosis sistemik adalah TGF-β. Salah satu efek TGF-β yang paling penting adalah
stimulasi sintesis ECM dengan merangsang produksi berbagai kolagen dan protein ECM lain.
Selain efek stimulasi ECM yang ampuh, TGF-β juga menginduksi pembentukan myofibroblas
dan mengurangi produksi metalloproteinase menurunkan-kolagen. TGF-β juga merangsang
produksi inhibitor protease, yang mencegah kerusakan ECM.
Etiologi
Kebanyakan penyakit ini disebabkan oleh beberapa kelainan genetik yang diwariskan
yang dipicu oleh faktor lingkungan.7
Terapi radiasi telah dilaporkan menimbulkan lokal bercak skleroderma (morphea) atau
memperburuk ada skleroderma pada pasien. Dalam beberapa kasus, skleroderma terjadi tahun
setelah perawatan radiasi.6
Manifestasi Klinis
Diagnosis skleroderma didasarkan pada temuan klinis, yang memiliki substansial
heterogenitas dan berbagai manifestasi. presentasi klinis klasik adalah usia muda atau wanita
usia menengah dengan Fenomena Raynaud dan perubahan kulit disertai kelainan
muskuloskeletal dan simptom gastrointestinal. Tabel 1 meringkas manifestasi penyakit sistemik.8
Fenomena Raynaud
Fenomena Raynaud diinduksi dingin merupakan manifestasi paling umum dari sklerosis,
sistemik terjadi pada lebih dari 95% pasien. Jari-jari pasien dapat berubah putih (vasospasm)
biru-ungu (iskemia) merah (hiperemia); Hal ini dipicu oleh pemaparan terhadap suhu dingin atau
stres emosional. Fenomena Raynaud idiopatik atau primer biasanya terjadi pada remaja
perempuan, dan tidak terkait dengan komplikasi iskemik. Sebaliknya, fenomena Raynaud
sekunder cenderung terjadi pada usia lebih tua dan sering menyebabkan kerusakan jaringan.8
Temuan fisik dari Fenomena Raynaud sekunder termasuk sianosis dan tanda-tanda
iskemik kerusakan jari, seperti digital pitting, terlihat pada kapiler kuku, ulserasi iskemik, dan
pterygium inversus unguis (yaitu, distal kuku kepatuhan untuk permukaan ventral lempengan
kuku).8
Manifestasi Muskoloskeletal
Mayoritas pasien dengan sklerosis sistemik mengalami kekakuan pagi hari dan artralgia.
Kekauan garis sendi dan proliferasi sinovial ringan dapat ditemukan tapi arthritis yang jelas
jarang terjadi. Erosi arthropathy dibuktikan pada radiograf dalam 20-30% pasien. Hilangnya
fungsi tangan adalah aturan tetapi lebih dikaitkan dengan efek penarikan penebalan kulit
daripada keterlibatan sendi. Keterlibatan inflamasi dan fibrin dari selubung tendon dapat meniru
arthritis. Tendon friction rub dapat teraba selama gerakan aktif atau pasif pada area yang terlibat.
Lokasi yang paling khas adalah pergelangan tangan, pergelangan kaki dan lutut. Keterlibatan
subscapular bursae bisa meniru gejala yang dapat meniru simptom dan secara auskultasi pleura
friction rub.4
Keterlibatan muskuloskeletal umum terjadi pada awal sklerosis sistemik dan sering
mendorong pasien untuk mencari pertolongan medis. Bengkak tangan dengan artralgia dan
mialgia dapat menyebabkan kesulitan membuat kepalan tangan. Friction rub yang dapat
dipalpasi dan didengar dapat diketahui pada ekstensor dan fleksor tendon tangan, lutut, dan
pergelangan kaki. Karena friction rub sangat berhubungan dengan sklerosis sistemik kutaneus
difus, adanya friction rub merupakan diagnosis dini dan penyaringan untuk karakteristil
keterlibatan internal organ.8
Tabel 1. Keterlibatan spesifik sistem dari sistemik sklerosis8
Manifestasi Kulit
Derajat penebalan kulit tergantung dari subtipe dan durasi penyakit. Pada awal penyakit,
pembengkakan difus pada jari-jari dan tangan (gambar 2A) dapat menunjukkan penebalan kulit
dan memicu inisial diagnosis arthritis tidak terdiferensiasi. Perubahan dermatologis awal lainnya
termasuk kulit berkilau (gambar 2B) atau perubahan pigmen. Sebagai penebalan kulit dari jari-
jari (sklerodactily), tangan dan punggung tangan (sklerosis sistemik terbatas kulit), atau badan
(sklerosis sistemik kutaneus difus), diagnosis sklerosis sistemik menjadi lebih nyata.8
Penebalan wajah dimana dapat terjadi terbatas pada kulit dan kutaneus difus, sering
menyebabkan kesulitan untuk membuka mulut. Manifestasi kutaneus lain termasuk rambut
rontok pada keterlibatan kulit; telangektasia pada wajah, mukosa bukal, dada, dan tangan; dan
kalsinosis kutis. Dengan perkembangan penyakit, ulserasi atas sendi dan kontraktur fleksi jari,
pergelangan tangan, dan siku dapat terjadi.8
Perubahan kulit terdiri dari fase edema diikuti oleh fase sklerodermatous.4
- Fase edema. Pembengkakan jari dan tangan yang tidak nyeri yang dikenal sebagai
'bengkak' awal atau skleroderma edematous. Presentasi yang sama dijelaskan pada RA
dan SLE dan tanda-tanda awal yang paling umum dari sindrom tumpang tindih. Gejala
termasuk kekakuan pada pagi hari dan artralgia. Carpal tunnel syndrome dari kompresi
saraf median paling yang sering terjadi. Pitting edema jari dan dorsum tangan terdapat
pada pemeriksaan fisik. Tidak ada perbedaan dalam luas dan tingkat keparahan edema
kulit berkaitan dengan durasi atau klasifikasi penyakit. Edema sebagian berkaitan dengan
endapan dari glikosaminoglican dalam dermis tapi mungkin juga mencerminkan
peradangan lokal, efek hidrostatik dan gangguan mikrovaskuler.
- Penebalan kulit skleroderma dimulai pada jari-jari dan tangan dalam hampir semua kasus.
Kulit pada awalnya tampak mengkilap dan kencang dan mungkin eritematous pada tahap
awal. Gatal mungkin umum terjadi dan mungkin intens. Lipatan kulit pada jari kabur dan
pertumbuhan rambut menurun. Kulit wajah dan leher biasanya terlibat berikutnya. Wajah
skleroderma menyebabkan fasies tidak bergerak dan terjepit. Bibir menjadi tipis dan
cemberut dan radial furrowing dapat berkembang sekitar mulut. Penebalan kulit lokal
membatasi kemampuan untuk membuka mulut sepenuhnya sehingga mengganggu
kebersihan gigi.
Manifestasi Gastrointestinal
Gejala yang berhubungan dengan penyakit refluks gastroesofageal (GERD) dan disfagia
atau perubahan kebiasaan buang air besar sekunder akibat dismotiliti usus umum terjadi pada
pasien dengan faktorsistemik yang awal.8 dismotilitas esofagus bagian bawah adalah kofaktor
yang penting dari simptom refluks dengan adanya asam naik ke esofagus. Hal ini menyebabkan
fibrosis dan pembentukan striktur esofagus. Perubahan esofagus ini termasuk atropi otot polos;
fibrosis muskularis, submukosa dan lamina propria; dan berbagai derajat erosi mukosa.4
Pertumbuhan bakteri yang terlalu cepat dalam usus kecil (blind loop syndrome) dengan
kekurangan gizi yang terjadi bersamaan (folat dan vitamin B12), malabsorpsi (steatorrhea), dan
pseudo-obstruksi, konstipasi merupakan presentasi klinis yang utama.4,8 Anemia mungkin
merupakan tanda dari ectasia vaskular lambung antral (watermelon stomach).8 Mengacu pada
temuan karakteristik endoskopi sakulasi baris longitudinal dan pembuluh darah mukosa ectatic
pada antrum lambung, yang menyerupai garis-garis pada semangka.4,8
Manifestasi Paru
Keterlibatan paru merupakan penyebab mortalitas dan morbiditas dari tahap lanjut
skleroderma. Kombinasi obliterasi vaskular, fibrosis dan inflamasi mungkin ada. Presentasi
klinis adalah dispnu yang terjadi secara tiba-tiba dan pada saat beraktivitas dan batuk