Single-dose Pharmacokinetics of Lenalidomide in Healthy Volunteers

7/23/2019 Single-dose Pharmacokinetics of Lenalidomide in Healthy Volunteers

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Single-dose pharmacokinetics of lenalidomide

in healthy volunteers: dose proportionality,food effect and racial sensitivityN.Chen; C. Kassera; J. eyes; !.!iu

"nna Carolina #yers !u$ia#estrado em %ngenharia &armac'utica

&armacocin(tica no )esenvolvimento de #edicamentos

*


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!enalidomida &+rmaco imunomodulador

"presenta ao anti-proliferativa, proapopttica e anti-angiog(nica

com/inada com efeito imunoestimulatrio a longo termo

0ndicada no tratamento de doenas hematolgicas 1leucemia, linfoma e

mieloma m2ltiplo3

)eriva da talidomida, no entanto a sua atividade anti tumoral ( mais

potente

Nome qumico: 1RS3-4-15-amino-*-o6o*,4-dihydro-7H-isoindol- 7-yl3piperidine-7,8-dione

9ossui um centro uiral e ( preparadacomo mistura rac(mica


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#ieloma m2ltiplo

)oena hematolgica maligna, incur+vel, mastrat+vel

>em origem na medula ssea e caracteri$a-se pelaproliferao e6cessiva de plasmcitos malignos

?s plasmcitos produ$em n@veis elevados deanticorpos, prote@na #, comprometendo o normalfuncionamento da medula ssea e danificandoprincipalmente o osso e rim

)oentes ue sofrem de mieloma m2ltiplo so

particularmente suscept@veis a infecAes

Corresponde a *B de todos oscancros e a *


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#ecanismo de "o da !enalidomida

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%studos reali$ados

%stes estudos tam/(m permitiram avaliar a segurana e tolerabilidade naadministrao das v+rias doses de lenalidomida

"dministrao de doses ascendentes 1mg, 7


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"n+lise &armacocin(tica

"valiao dos seguintes parmetrosfarmacocin(ticos:

8

Concentrao plasm+tica m+6ima >empo para atingir a concentrao plasm+tica m+6ima

>empo de meia vida

Erea so/ a curva da concentrao plasm+tica do tempo $eroat( F ultima concentrao mensur+vel"GC

Erea so/ a curva do tempo $ero at( 75horas depois da

administrao da dose

"GC75

Erea so/ a curva do tempo $ero at( ao tempo infinito"GCH

Clearance total aparente depois da administrao oralC!=&

Iolume de distri/uio aparente em fase terminalI$=&

Clearance renalC!

Concentrao plasm+tica m+6ima >empo para atingir a concentrao plasm+tica m+6ima

>empo de meia vida

Erea so/ a curva da concentrao plasm+tica do tempo $eroat( F ultima concentrao mensur+vel"GC

Erea so/ a curva do tempo $ero at( 75horas depois da

administrao da dose

"GC75

Erea so/ a curva do tempo $ero at( ao tempo infinito"GCH

Clearance total aparente depois da administrao oralC!=&

Iolume de distri/uio aparente em fase terminalI$=&

Clearance renalC!


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%studo de dose 2nica ascendenteesultados e ConclusAes

+pida a/soropara todas as doses

administradas

AUC eCmaxaumentam

proporcionalmentecom a dose

? aumentou para doses de *


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%studo do efeito da ingesto de alimentos#(todo

%studo com indiv@duos aleatrios uerece/em tratamento em duas seuenciasdiferentes crossover design

?s indiv@duos possuem conhecimento domedicamento e dose ue esto aadministrar (open'label#

Caracter@sticas da populao

7* homensde 7 anos

1*8conclu@ram o

estudo3

*Caucasianos

*Negro

* #(?rie

"s duas doses foram separadas por per

Sequ&ncia :7 mg aps OeOum noturno 7 mg aps consumo

elevado de calorias

S7 m

elevadomg ap


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%studo do efeito da ingesto de alimentosesultados e ConclusAes

" a/soro oral foi r+pida emOeOum, com Cma6 atingida *haps a administrao

" co-administrao comalimentos de elevado valorcalrico provocou:

*iminui%o da AUC em 7


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%studo comparativo entre Caucasianos e Japoneses#(todo

%studo de administrao randomi$ada dedoses ascendentes em indiv@duos de grupos(tnicos diferentes, controladas com place/o

?s indiv@duos no possu@am conhecimento doue estavam a tomar, nem os investigadores double blind

**

Caracter@sticas da populao e

* homens emulheres

1* completaramo estudo3

Caucasianos147 anos,

77.5kg=m7 0#C3

J1

7*,

Grupo : Caucasianos rece/em

doses orais de mg,*


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%studo comparativo entre Caucasianos e Japonesesesultados e ConclusAes

? per,il de concentra%oplasm-tica'tempo foi semel.antepara indiv@duos Caucasianos eJaponeses para doses de mg, *


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Segurana e >olera/ilidade

*4

#onitori$ao de efeitos secund+riose sinais vitais

Controlo da &uno enal

Controlo de valores cl@nicosla/oratoriais

eali$ao de e6ames f@sicos eelectrocardiogramas

#etodologia

Controlo dede P-microg

Controlo dede N

glucos

#onitori$ade c

)eteo de


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Segurana e >olera/ilidadeesultados e ConclusAes

*5

)iferena (tnica

%m relao a indiv@duos caucasianos e Oaponeses no se registaram diferenas relativamente

&uno enalNo houveram alteraAes cl@nicassignificativas na microglo/ulina-Purin+ria, concentraAes N"Q e

clearance de creatina

No foram detetados cristais na urinapara nenhum suOeito

No foram registsignificativas na

sinais vitais, %CQcl@nicos la/

>olera/ilidade de )ose!enalidomida /em tolerada em doses unit+rias at( 5


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Concluso

"/soro do f+rmaco aumenta proporcionalmente de acordo com o aumento da dose

" clearance renal foi constante para as diferentes doses sugerindo ue a eliminao para esta gama de dosesno ( satur+vel, no entanto no estudo a clearance renal ( superior F ta6a a ual a lenalidomida ( filtrada norim, indicando ue a eliminao renal deve envolver processos ativos e passivos

9ode ser administrado com ou sem comida, a diferena de /iodisponi/ilidade no ( clinicamente significativa

No e6iste influ'ncia (tnica nos resultados farmacocin(ticos de lenalidomida

" /ai6a sensi/ilidade a fatores (ticos deve-se a /oa disponi/ilidade oral do medicamento, farmacocin(ticalinear, eliminao renal predominante e /ai6a ligao de prote@nas

Cma6 e "GC foram semelhantes para indiv@duos Caucasianos e Japoneses, apesar de o peso corporal paraJaponeses ser menor

D+ evid'ncias de inverso uiral in vivo da mol(cula, a percentagem de 5B para e B para S indica ue aS ( o ismero preferencial, no entanto no ( poss@vel separa-las pois os 7 enantimeros sofrem inversouiral facilmente

*

?s investigadores cumprem asguidelinesdefinidas 1%#", D?, &)"3


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Ti/liografia

9oUer 9oints das aulas tericas da cadeira de &armacocin(tica no )esenvolvimento de#edicamentos fornecidas pela professora os+rio !o/ato

Prediction of Human Pharmacokinetics Using Physiologically Based Modeling: A Retrospective

Analysis of ! "linically #ested $rugs% Stefan S% $e Buck& (ikash )% Sinha& *uca A%

+enu& Mar,oleen -% .i,sen& "laire /% Mackie& Ron A% H% -% 0ilissen

http:11www%medicinenet%com1script1main1art%asp2articlekey345!64

http:11www%thefreedictionary%com1dou7le87lind9study

http:11www%manualmerck%net12id35;

Single-dose Pharmacokinetics of Lenalidomide in Healthy Volunteers

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