SINDROMUL SJOGREN PRIMITIV SI SECUNDAR Prof. Coman Tanasescu Spitalul Colentina
SINDROMUL SJOGREN
PRIMITIV SI SECUNDAR Prof. Coman Tanasescu
Spitalul Colentina
DEFINIŢIE
Boală sistemică, autoimună
Afectează glandele exocrine
Infiltrate de limfocite, monocite sau
plasmocite - glandele salivare si lacrimale
Xerostomie
Xeroftalmie
Artrită
Denumire - istoric
Boala Miculicz – 1888
Sindrom Gougerot – 1925
Sjogren – 1933 – keratoconjunctivitis sicca
Sindrom sicca
Exocrinopatie autoimună
Epiteliopatie autoimună
Femei – bărbaţi = 9/1
25 – 60 ani, perimenopauză, f.rar la copii
PRIMAR – fără altă boală (50%)
- hipertrofie parotide 30%
- antiRo/SS-A, antiLa/SS-B
SECUNDAR – altă boală de colagen, artrita reumatoidă !!!
- VHC, HIV
- serologia bolii principale
PATOGENIE
Stimulare cronică a sistemului imun
Histologic – infiltrate focale cu limfocite (B,
T) şi plasmocite
Infiltratele cresc şi ocupă limitanta internă a
glandelor exocrine – disfuncţie, hipertrofie,
degenerare, necroză, atrofie
PATOGENIE
Inflamaţia cronică autoimunitate
Apoptoza celulară – infecţii (HCV, EBV, HIV)
Disfuncţie iniţială a sistemului nervos autonom
Predispoziţie genetică primar - HLA B8-DR3, DRw52
secundar – HLA DR4
Anomalie în secreţia de acetilcolină
PATOGENEZA
Epitelita autoimună-patogeneza moleculară şi contribuţia limfocitelor
Rolul stress-ului în declanşarea SS
Proteomica salivară în SS
Caracterele epitelitei autoimune
Epiteliu normal=echilibru între lf. Th1 şi Th2
Leziuni precoce/uşoare →prezente citokine
sintetizate de lf. Th2 (IL-4, IL-13) cu rol in
imunitatea umorală
Leziuni SS avansate→predomină lf .Th1
-elaborează IL-2;IL-3;IFNγ;IL-10;TNFα
-se corelează cu IL-12 si IL-18
Interleukinele 18 şi 12
Produse de :
1.celule prezentatoare de antigen activate: macrofage,celule dendritice ,limfocite B
2.alte tipuri celulare:epiteliale,osteoclaste
Rol semnificativ în răspunsul imun:
1.recrutare/activare de celule inflamatorii
2.switch Th2/Th1
3.secreţie de citokine-IFNγ ,TNFα ,IL-4
Interleukina 18
Exprimată de macrofage CD 68+
Creşterea expresiei se corelează cu :
1.leziuni avansate=
↑scor focus
↑nr.limfocite T şi B
↑nrCPA(MΦ,dendritice)
2.mărirea volumului gld.salivare
3.scăderea nivelului seric al C4
Interleukina 12
Exprimată predominant la nivelul
limfocitelor B infiltrative
Lf.B infiltrative IL-12(+)se corelează
negativ cu: -scor focus
-nr celule IL-18(+)
Scăderea expresiei IL-12 se asociază
cu :
-mărirea volumuui gld.salivare
-scăderea nivelului C4
Caracterele epitelitei autoimune
Expresia interleukinelor 18 şi 12 = predictor al evoluţiei bolii :
IL-18 =factor de prognostic negativ
IL-12=factor de prognostic ,,protectiv”
Nivelul seric scăzut al C4 / crioglobuline Ig Mk reprezintă factor de prognostic pentru evoluţia severă limfom / glomerulonefrită
Histopatologia SS
Glanda salivara Tesut hepatic
Tesut pulmonar Tesut renal
Stress-ul : factor de risc pt SS
Stress prelungit=>Hipofuncţia ax HPA şi ax SNsimpatic-MSR
↓ nivel glucocorticoizi & catecolamine => alterare transport celular,proliferare,secreţie citokine,producţie Ac, activitate citolitică
Interacţiune stress-alele predispozante-factori hormonali =>activare autoimunitate
Studii retrospective au relevat preexistenţa unui stress negativ major la pacienţi ce nu au putut dezvolta strategii adaptative
↑Risc relativ de apariţie SS în cazul absenţei suportului social
Proteomica salivară în SS
Proteom=set complet de proteine produs de un organism
Noradrenalina controlează secreţia proteică salivară , acetilcolina - apa şi electroliţii
Modificări proteice salivare în SS datorită :
-injuriei oxidative
-citokinelor proinflamatorii
Proteine antimicrobiene salivare=defensine şi catelicidine
Proteomica salivară în SS
Studiul proteomicii salivare poate ajuta la :
- prevenirea complicaţiilor buco-
dentare/oculare
- dezvoltarea de noi terapii pt bolile
inflamatorii
Manifestările digestive
Glandele salivare – 1,5 l salivă/24 ore
parotide – 70% saliva stimulată
submandibulare – 80% saliva nestimulată (repaus)
sublinguale – sub baza limbii
glande salivare minore – buze, mucoasa jugală etc. –
10%
lubrifiere, curăţare, facilitarea inghiţirii, prevenirea
proliferării virale, microbiene, fungice, control pH (carii
dentare), digestie
Manifestările digestive
Uscăciunea gurii
Deglutiţie dificilă
Dificultăţi de vorbire
Modificări de gust, senzaţie de arsură
Patologie dentară
BRGE – absenţa salivei alcaline
Candidoză orală
Insomnie
BIOPSIE GLANDE SALIVARE MINORE
Alte cauze de xerostomie
psihogenă
deshidratare
diabet zaharat
traumatisme
medicaţie :
- psihitrope
- parasimpatolitice
-antihipertensive
iradiere
congenital
infecţie virală
Manifestările oculare
Glandele lacrimale – unghiul extern
Secreţia se acumulează în unghiul intern şi se elimină prin canalele lacrimale
Apă + elemente vitale pentru sănătatea ochiului : factori de creştere epitelială, fibronectină, vitamine, agenţi antimicrobieni, substanţe ce nutresc globul ocular
Manifestările oculare
Uscăciune, durere oculară, tulb. vedere
Fotofobie, prurit
Agravare spre seară
Alte cauze: blefarita, infecţii virale, iritaţie de la lentile, medicamente (antihistaminice, diuretice, psihotrope)
Test SCHIRMER – sub 5 mm în 5 minute
- colorare cu Roz Bengal
Manifestări sistemice
Sindrom reumatoid – similar cu PR
Limfom malign non-Hodgkin LB
Raynaud – precoce, debut
Miozita – 20%
Piele – uscăciune (55%) hiperkeratoză,
prurit
Vaginal – dispareunie
Manifestări sistemice
Rinosinusale
Pulmon – traheobronşita sicca, FID,
pneumonii interstiţiale
Secreţie gastrică – HP, limfom MALT
Hepatic – CBP, VHC
Manifestări sistemice
Vasculite – purpură, mononevrită multiplex
Polineuropatii
Renal (cistita cronică, litiaza, GN)
Tiroidita autoimună
Aspecte umorale
VSH (90%), hipergamaglobulinemie (80%)
Autoanticorpi
Factor reumatoid - 95%
Antinucleari – 90%
Anti-SS-A - 80% (Ro)
Anti-SS-B - 50% (La)
DIAGNOSTICUL POZITIV
- Criterii Consens Americano-European -
1.Simptome xeroftalmie > 3 luni
2.Semne xeroftalmie = Schirmer(+); eroziuni
corneene
3.Simptome xerostomie > 3 luni
4.Teste (+) pt scăderea secreţiei salivare
5.Scor focus > 1 (biopsie gl. salivare minore)
6.AutoAc (+)=anti SS-A, SS-B
Diagnostic diferenţial al hipertrofiei
de glande salivare
30% SS primar
Unilaterală – neoplasm, infecţii, obstrucţie
Bilaterală asimetrică
Sjogren
Boli granulomatoase – sarcoidoza, tbc, lepra
HIV
Bilaterală simetrică
Diabet, ciroza, hiperlipoproteinemia
Pancreatita cronică
Hipofuncţie gonadală, ingestie fenilbutazona
PROGNOSTIC
Boală cronică foarte lent progresivă
Cea mai benignă dintre bolile autoimune
Morbiditate mare
Mortalitate redusă
Risc limfom x 44
TRATAMENT
Lacrimi artificiale
Agonişti colinergici
Metotrexat, ciclofosfamida
Corticoterapie
Hidroxiclorochina 200 mg/zi
Raţionamentul tentativelor terapeutice
IFNα uman (cp. perlingual): acţiune antivirală (în sarcom Kaposi HIV+ , hepatite VHB / VHC)
! INEFICIENT
Anti TNFα justificaţi din cauza :
-excesului intralezional de TNFα
-distrucţiei prin up-regulation a Fas
-stimulării secretiei epiteliale de MMP
-up-regulation a MIP-1 şi CCR4
! INEFICIENŢI
Limfocitul B - ţintă a terapiei biologice
Rolurile LB :
-produce Ac => complexe imune
-etaleaza Ag ,promoveaza costimularea=>lf.T activ
-eliberează citokine=>↑ inflamaţia
-formează structuri limfoide organizate
Studiile mici cu Rituximab(375 mg/m²/sapt x 4), Epratuzumab(360mg/m²/2 sapt x 4) si titrul BAFF au fost pozitive,dar nu suficiente pt confirmarea eficacităţii
Efalizumab = date contradictorii
Noi abordări terapeutice în SSP
Studii clinice randomizate negative pentru:
-comprimate perlinguale cu IFNα
-inhibitori de TNFα (infliximab, etanercept)
Biologice aflate in studiu:
-Rituximab (anti CD 20)
-Epratuzumab (anti CD 22)
-Efalizumab (anti CD 11)
Biologice de avut în vedere (dpdv al mecanismului
de acţiune):- anti Interferon α
- CTLA 4-Ig (Abatacept)