Síndrome de Eaton Lambert. Patología de la placa motora y su tratamiento

SÍNDROME DEEATON LAMBERT

PATOLOGÍA DE LA PLACA MOTORA Y SU TRATAMIENTO

Catalina Medarde CaballeroServicio de FarmaciaH. U. San CecilioGranada

UNIÓN NEUROMUSCULAR

PATOLOGÍA DE LA PLACA MOTORA Trastornos congénitos Trastornos adquiridos

SÍNDROME DE EATON LAMBERT Fisiopatología Manifestaciones clínicas: síntomas y signos Diagnóstico y tratamiento

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS: LEMS Y CÁNCER

UNIÓN NEUROMUSCULAR

Terminal nerviosa presináptica Hendidura sináptica Membrana postsináptica

especializada

Sinapsis especializada quetransmite impulsos eléctricos

desde el nervio terminalal músculo esquelético

mediante un neurotransmisor,la acetilcolina

PLACA MOTORAPLACA MOTORA

EXCITACIÓN NERVIOSA CONTRACCIÓN MUSCULAR

TRANSFORMACIÓN DE LA EXCITACIÓN NERVIOSA EN CONTRACCIÓN MUSCULAR

1. Llegada PA a la terminal nerviosa2. Apertura de canales

de calcio dependientes de voltaje

3. Entrada masiva de calcio

4. Liberación vesículas de NT

5. Interacción ACh con el receptor postsináptico6. Apertura canales de sodio

ligando dependientes

7. Entrada de Na⁺

EPP “end plate potential”Potencial de placa terminal

8.

9. Propagación por la fibra muscular

10. Salida de calcio del RE que provoca el acoplamiento actina-miosina

CONTRACCIÓN

ENFERMEDADES NEUROMUSCULARES

-Región presináptica-Hendidura sináptica-Región post-sináptica-Membranas de la

fibra muscular

CONGÉNITOS:CONGÉNITOS: (Autosómicos recesivos)

DEFECTOS PRE-SINAPTICOS

* Síntesis/Almacenamiento de Ach -> AChT

DEFECTOS SINAPTICOS*Deficiencia de AChE en el espacio sináptico

DEFECTOS POST-SINAPTICOS *AchR (deficiencia del receptor, anormalidades cinéticas: Canales lentos* y rápidos) *Deficiencia de Rapsina, DOK7, MUSK…

*Autosómico dominante

PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR

PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR

DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA

LIBERACION DE ACh *Sd. Eaton-Lambert*Intox. con Mg*Botulismo

AUTOINMUNETóxicaTóxica

ACTIVIDAD DE AChE *Intox.

organofosforados*Crisis colinérgicas

TóxicaTóxica

DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE

ADQUIRIDOS:ADQUIRIDOS:

PRESINÁPTICO

SINÁPTICO

POSTSINÁPTICO

CONGÉNITOS-Mutación AChT: Pre-sináptico

- Episodios repentinos de distrés respiratorio y disnea-> apnea- Suele mejorar con la edad- Respuesta parcial a acetilcolinesterásicos

-Mutación AChE: Sináptico

-Bloqueo despolarización -Desensibilización ypérdida de AchR -Miopatía

- Debilidad severa progresiva -> escoliosis y fallo respiratorio- Piridostigmina a corto plazo. Responden a efedrina

Debilidad muscular

↑ ACh espacio sináptico

- Mutación AChR: Post-sinápticos

Disminuye la expresión de AChR, distribuciónirregularMayor liberación de AchPtosis, oftalmoplegia, debilidad generalizada

-Deficiencia primaria de rapsina: Hipotonía, artrogriposis

Mejora

- Otros: DOK-7, MUSK

CONGÉNITOS

Alteraciones cinéticas de AChR: Post-sinápticos

-Sd. canales lentos: Cierre lento de la apertura espontánea del receptor/Afinidad anormalmente elevadaelevada.

Aparece más tarde.Afectados músculos cervicales y extensores de dedos,

ptosis, estrabismo, oftalmoplegia.

-Sd. canales rápidos: Apertura excesivamente breve de los canales. Respuesta muy disminuidadisminuida a Ach.

Raro. Normalmente en nacimiento.Problemas bulbares y/o respiratorios. Alta mortalidad.

CONGÉNITOS

TRATAMIENTOTRATAMIENTO- Respuesta a ACh disminuida :

Inhibidores AChE/3,4-DAP- Respuesta a ACh aumentada (SCCMS):

Quinidina Fluoxetina

Bloquean AChR abiertos

Clínica (manifestaciones miasténicas en la infancia)

- Estimulación repetitiva positiva a bajas frecuencias

- Test Ac antireceptor, anticanales calcio, antiMUSK negativos

- Falta de respuesta a inmunosupresores

DIAGNÓSTICO:DIAGNÓSTICO:

PATOLOGÍA DE LA TRANSMISIÓN NEUROMUSCULAR

DEFECTO ENFERMEDAD ETIOLOGIA

LIBERACION DE ACh *Sd. Eaton-Lambert*Intox. con Mg*Botulismo

AUTOINMUNETóxicaTóxica

ACTIVIDAD DE AChE *Intox.

organofosforados*Crisis colinérgicas

TóxicaTóxica

DENSIDAD DE AChR * Miastenia Gravis AUTOINMUNE

ADQUIRIDOS:ADQUIRIDOS:

PRESINÁPTICO

SINÁPTICO

POSTSINÁPTICO

MIASTENIA GRAVISReducción en el número de AChR en la unión

neuromuscular por autoanticuerpos (80%).

ADQUIRIDOS

Debilidad muscular fluctuante

Ocular Bulbar Extremidades Respiratorio

PtosisDiplopía

DisartriaDisfagiaDisfonía

Proximal ysimétrico

Superiores

DisneaFallo respiratorio

En muchos casos por hiperplasia y neoplasia tímicas.

(25-125 casos/millón hab.)

Test edrofonio o “ice pack” Electrofisiológicos Detección de Ac

DIAGNÓSTICO

MIASTENIA GRAVIS

TRATAMIENTO a) Inhibidores de la AChEb) Inmunosupresión

(prednisona)

c) Plasmaféresisd) IV Ige) Timectomía

SÍNDROME DE EATON LAMBERTTrastorno de la transmisión neuromuscular por autoanticuerpos

anticanales de calcio.

Prevalencia no conocida.1.7 millones: 220 casos MG, 10 casos LEMS.

Asociado a malignidad (SCLC).SCLC: 3% desarrollan LEMS.No relacionado con el pronóstico de SCLC.

27% LEMS sin SCLC y 11% LEMS asociado a SCLC: DM1 o trastornos del tiroides.

CONGÉNITOS

FISIOPATOLOGÍA Amplitud EPP normal – Sensibilidad a ACh.

Amplitud EPP evocado muy disminuida – Reducción en la liberación de ACh.

Número de vesículas, concentración presináptica de ACh, receptores postsinápticos: normal.

Mayor liberación ACh al aumentar concentraciones de calcio.

La entrada de calcio determina la exocitosis de las vesículas de NT.

Trastorno presináptico de la liberación de acetilcolinapor disminución de la entrada de calcio en la terminalnerviosa.

CANALES DE CALCIOProteína transmembranacon múltiples subunidades.

Canal para el calcio, sensor de voltaje y ligando en subunidad α1.Según las características de α1, varios VGCCs: L, N, P/Q.P/Q-VGCCs: 95% de los receptores funcionales de la unión neuromuscular.

Autoanticuerpos que interfieren con el flujo normal de calcio.

PRESENTACIÓN CLÍNICASÍNTOMASSÍNTOMAS

-Debilidad muscular proximal progresiva.

-Dificultad para andar, levantarse de la silla, subir escaleras.Se suele preservar la función muscular distal. -Alteraciones autonómicas (sequedad de boca,

disfunción eréctil).Ptosis, disartria, disfagia.

No suele haber manifestaciones respiratorias.

PRESENTACIÓN CLÍNICASIGNOSSIGNOS

Debilidad proximal sin atrofia muscular.

Ptosis.

Reflejos deprimidos o ausentes.

Facilitación tras activación.

Disfunción autonómica presente pero no determinante.Respuesta pupilar a la luz disminuida.Sequedad de boca.

EATON LAMBERT vs. MIASTENIA GRAVIS

LEMS: MG:

Ambos: Baja incidencia de debilidad muscular orofaríngea.

-Debilidad inicial MMII.

- Siempre debilidad MMII.Nunca restringido a

músculos extraoculares,orofaríngeos o MMSS.

- Elevación paradójicadel párpado.

-Debilidad inicialmuscular extraocular.

- Implicación de nervioscraneales más severa.

- “Fatigable ptosis”

DIAGNÓSTICO

CLÍNICA Anticuerpos anti-canales de calcioElectrodiagnóstico

Confirmación

Debilidad + sequedad de boca +hiporreflexia + debilidad orofaríngea o ptosis

Sugiere LEMS

Siempre buscar malignidad

Ac anti VGCC – Muy específico. 85-95% P/Q.

Confirma el diagnóstico en pacientes con clínica y electrofisiología sugerentes de LEMS.

Por sí solo no es determinante (especialmente si hay malignidad).

Neurofisiología – Patrón característico.Aumento de la amplitud PA tras estimulación.

DIAGNÓSTICO

Test de ejercicio: (Facilitación)Amplitud PA en reposo disminuido.Aumento tras 10’’ de ejercicio.

Estimulación nerviosa repetitiva (RNS):- Alta frecuencia (10-50 Hz). Más sensitivo pero doloroso.

Realizar en pacientes con evidencia clínica de LEMS cuando no se puede confirmar con test de ejercicio.

- Baja frecuencia (2-3 Hz).

Single fiber EMG:Más sensitivo pero menos específico y disponible.

DIAGNÓSTICO

Aumento amplitud PA >100% tras estimulación se considera diagnóstico de trastorno presináptico de la unión

neuromuscular.

10’’ ejercicio

Facilitación post-ejercicio

DIAGNÓSTICO DIFERENCIALCon trastornos con debilidad muscular progresiva

Debilidad muscular proximal progresiva -> Trastorno inflamatorio muscular? Distrofia muscular?

* Si los reflejos se conservan. En LEMS se pierden a no ser que se activen por ejercicio.

Anormalidades craneales -> Pensar en MG (diferencias clínicas)

Alteraciones sensoriales -> Polineuropatía, poliradiculopatía…

* En LEMS las alteraciones son puramente motoras

RECAPITULANDO… SÍNDROME DE EATON LAMBERT

Debilidad muscular proximal progresivaImplicación extremidades inferiores

Alteraciones autonómicas Reflejos disminuidos o ausentes

Facilitación post-ejercicioDiagnóstico -> clínica + facilitación + Ac

TRATAMIENTO

SINTOMÁTICOSINTOMÁTICO

Guanidina Aminopiridinas:

4-aminopiridina3,4-diaminopiridina

Inhibidores de AChE

INMUNOLÓGICOINMUNOLÓGICO

Plasmaféresis IgG i.v.Inmunosupresores

orales Glucocorticoides

Más efectivo: TRATAR LA NEOPLASIA SI EXISTE

TRATAMIENTO SINTOMÁTICO

ACh disponible.Más efectivo: aumentar la liberación.

Guanidina – Máximo 1g/día + PiridostigminaToxicidad: controles hematológicos, hepáticos y

renales

Aminopiridinas – Bloquean canales K+

Prolongan la despolarización

Entrada de calcio Liberación de ACh.

Dalfampiridina (4-aminopiridina)Dalfampiridina (4-aminopiridina): : Pasa BHE -> Efectos adversos (convulsiones)

Amifampridina (3,4 diaminopiridina)Amifampridina (3,4 diaminopiridina): : Mejor tolerada. Incremento fuerza muscular y de la amplitud PA.20mg c/6h. Máximo 80mg/día Precaución en epilepsia: mínima dosis posibleUso compasivo. Medicamento extranjero

Inhibidores AChE – Piridostigmina es la mejor tolerada. Combinar con 3,4 DAP o guanidina.Dudosa utilidad. 30-180mg. Náuseas, diarrea.

INMUNOTERAPIA

Plasmaféresis – Beneficio a corto plazo.Protocolo? MG: 5 veces (3-5L cada vez) en 7-14 días.Limitaciones: acceso vascular necesario, disponibilidad del procedimiento, coste.

IgG i.v. – No específica. Reduce nº AcMejora fuerza muscularPico a las 2-4 semanas. Reaparición debilidad -> RepeticiónBien tolerado.

Debilidad muscularmarcada

Respuesta limitada a tto sintomático

Glucocorticoides – Prednisona: 1mg/kg/día inicio.Disminuir si mejora (meses). Reducir dosis hasta 20mg/día.Prestar atención a insuficiencia adrenal

Inmunosupresores orales – Buena opción coste-efectividad. Práctico.

Azatioprina: 50mg c/12h inicio. Aumentar 25-50mg/semana hasta 2-3mg/kg/día.Varias dosis/día reducen efectos gastrointestinales.Micofenolato: En caso de no tolerar azatioprina.

LEMS refractario: ciclosporina o IgG i.v.+inmunosupresor oral

ESTRATEGIASMejorar la debilidad muscular. Paraneoplásico=No paraneopl.

Piridostigmina (30-120mg/6h)

sino: + 3,4 DAP (10-25mg/6-8h)ó: + guanidina (5-10mg/kg/día. Máximo 30mg/kg/día. Monitorizar)

si refractario: IgG i.v. 2 g/kg en 2-5 días. Repetir en intervalos de 4-12 semanas según síntomas.ó: inmunosupresores orales (prednisona más experiencia y efectos adversos). Reticencia al uso si cáncer.

Plasmaféresis más engorroso, sólo en situaciones especiales.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOSGrupo heterogéneo de desórdenes producidos por

causas diferentes de: metástasis, déficits metabólicos o nutricionales, infecciones, coagulopatías o efectos secundarios del tratamiento.

Relacionados principalmente con Cáncer de pulmón

Linfoma

Ca. ginecológicosNeurológicos (SPN)Endocrinosg.i.Dermatológicos…

Alteraciones funcionales en el órgano primario del tumor

Alteraciones funcionales en los órganos de la metástasis

Efectos de la acción de mediadores (GF, citokinas, hormonas)producidos por el tumor o derivados de la acción de autoAc producidos por el organismo contra las células tumorales.

SÍNDROMES PARANEOPLÁSICOS

Efectos tóxicos Efectos metabólicos

EFECTOS SISTÉMICOS DE LAS NEOPLASIAS

MECANISMO AUTOINMUNE IMPLICADO EN LOS SPN

Autoanticuerpos altamenteespecíficos contra antígenosonconeuronales -> Patología

autoinmune

En <1% de pacientes con cáncerAparición del cuadro clínico sin evidencia de cáncer

Baja incidenciaEn >60% de los casos precede al diagnóstico

- Degeneración paraneoplásica cerebelar (PCD)- Encefalomielitis paraneoplásica/Neuropatía sensorial (PEM/PSN)- Opsoclonía mioclonía paraneoplásica (POM)- LEMS

SÍNDROMES NEUROLÓGICOS PARANEOPLÁSICOS

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