Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen Unité INSERM 1096

Transplant-EETsEtude du rôle des EETs dans l’ischémie-reperfusion rénale

et la dysfonction chronique d’allogreffe

Services de Pharmacologie & Néphrologie – CHU Rouen

Unité INSERM 1096

Il faut faire mieux !

Agence de Biomédecine

Dysfonction multifactorielle

DYSFONCTION CHRONIQUE D’ALLOGREFFE

INFLAMMATION MICROVASCULAIRE

HUMORALE

CONSÉQUENCES DE L’ISCHÉMIE-REPERFUSION

TOXICITÉ DES

IMMUNOSUPPRESSEURSFDRCV

Acides Epoxyeicosatriénoïques (EETs)

Arachidonic acid

8,9-EET

11,12-EET

5,6-EET

14,15-EET

DHETs

CYP450 epoxygenases(CYP2C, CYP2J)

Soluble époxide hydrolase

CYP450 w-hydroxylases(CYP4A, CYP4F)

19-, 20-HETEs

EETs analogs

sEH inhibitors |

Effets CV et Immunomodulateurs :

- Vasodilatation

- Anti-inflammatoires

- MC/Mf

- LB

- Antiprolifératifs / VSMC

- Proangiogéniques

O COOHCOOHO

O

COOH

O

COOH

EETs & Ischémie-Reperfusion

• Rôle bénéfique des EETs:

• I-R cardiaque

• I-R cérébrale

• I-R pulmonaire

Motoki A et al. AJP Heart 2008

Zhang W et al. Stroke 2008

Townsley MI et al. Microcirculation 2010

I-R rénale ? Transplantation rénale ?

Conséquences des EETs ?

EETs ?

Greffe

Ischémie-reperfusion

Dysfonction chronique d’allogreffe

CT

LT

Etude Fondamentale •I/R sur souris C57/Bl6J•Ttt PO chronique •Groupes:

•I/R Inhibiteur sEH (t-AUCB)•I/R Vehicle•Sham

•Explorations: •Rein•Endothélium•Coeur

Etude Clinique

•Suivi patients TR •SNPs:

•CYP 2C•CYP 2J•sEH (EPHX2)

•Dosage EETs•Explo fct endothéliales•Fonction rénale

Etude du rôle des EETs dans les conséquences rénales et CV de l’ischémie-reperfusion en transplantation rénale

Recrutement des patients

• n = 80

• Patients suivis régulièrement au CHU

• Faisabilité ++

Critères d’inclusion

• Age 18-75 ans

• Origine caucasienne

• TR1, réalisée après 2000, suivie depuis >12 mois

• Consentement

• Contraception

• Assurance maladie

Critères de non-inclusion

• TR>1

• Greffon non fonctionnel à 12 mois

• ATCD de FAV aux 2 bras

• CI Trinitrine

• Incapacité à comprendre / à donner son consentement

• Tutelle / curatelle

• Femme enceinte ou sans contraception si applicable

• Participation à un autre essai clinique

Objectif Primaire

DFGe selon MDRD

Greffe

3 mois

6 mois

12 mois

36 mois

Lys55Arg EPHX2

CYP2J2

CYP2C9

CYP2C8

CYP2C19

SNPs

Différence de DFG entre les 2 groupes définis

selon le polymorphisme Lys55Arg

Objectifs Secondaires

DFGe selon MDRD

Greffe

3 mois

6 mois

12 mois

36 mois

Lys55Arg EPHX2

CYP2J2

CYP2C9

CYP2C8

CYP2C19

SNPs

Différence de DFG entre les 2 groupes définis

selon le polymorphisme d’intérêt

Objectifs Secondaires

• Variation de la concentration plasmatique des EETs

(basal / chauffage cutané distal):

– Différence selon les SNPs ( = validation )

– Association avec la dilatation débit-dépendante radiale

( = rôle des EETs dans la fonction endothéliale en greffe )

Intérêts complémentaires +++

• Excellente base de données locale fonction endothéliale

patients transplantés. Fonction endothéliale selon : • Durée greffe

• Traitement IS

• DFG, …

• Analyses fct endothéliale / humoralité / MAT / fct du greffon

• Analyses prélalables SCR / fct du greffon / fct endothéliale / FAV

Schéma de l’Etude

Cs suivi habituelle

Visite d’Exploration

Calendrier Prévisionnel

• CPP / ANSM / Financements : OK

• Période d’inclusion : 23 mois

• Première inclusion mars 2014

• 10 inclusions à ce jour (patients CL + DG)

• Elargir aux patients PBG MAT ?