Seminario de Acondroplasia

Los descubrimientos de esqueletos con edad comprendidas entre

los 7000 y 3000 años en Inglaterra y Estados Unidos

aparentemente correspondían a personas con acondroplasia.

En el antiguo Egipto (2670-2195 a.C.) las personas con acondroplasia

eran empleados en casas de altos oficiales, nunca se mostro como un

impedimento físico, las escrituras sobre las enseñanzas morales

ordenaban que se les respetara.

2006 Bernal y Briceño examinan

piezas de cerámica de la

cultura Tumaco-LaTolita,

creen que estos artefactos

son de las primeras

representaciones artísticas de

la enfermedad.

Esta visión integradora cambio

radicalmente a partir de la Edad

Media, donde las personas con

acondroplasia pasaron a

desempeñar el papel de bufones

en las cortes de reyes y nobles

europeos o eran parte de grupos

de marginados sociales.

La acondroplasia no fue descrita hasta

1878, por el médico francés Jules J.

Parrot (1829 –1883).

1900 Médico francés Pierre Marie

(1853– 1940) completó su descripción.

a = sin chondro = cartílago plasia=desarrollo

Sin desarrollo de cartílago

Es decir, sin crecimiento normal del cartílago.

¿Qué significa?

Acondroplasia

Es la causa más común de talla baja desproporcionada en niños y adultos.

Más común de las displasias esqueléticas.

Incidencia 1 en 26 000.

Acondroplasia

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Autosómico dominante.

◦ 80% MUTACIÓN NOVO

La mutación es casi siempre en el

cromosoma paterno y hay un marcado efecto edad

paterna.

Esto se cree que es debido a una ventaja de

crecimiento selectivo en el esperma que contiene

los FGFR3 mutaciones asociadas con acondroplasia.

Si un padre es

afectado

• habrá un riesgo del 50%

de presentar

acondroplasia en cada

embarazo.

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Si ambos padres

presentan acondroplasia

• 25% talla normal

• 50% Acondroplasia:

heterocigotos para la mutación

• 25% Acondroplasia: homocigoto

para la mutación

Riesgo de recurrencia de una mutación de novo es de 0.02%

∙ 1994

∙ 19 exones y 18 intrones

∙ Localizado en el cromosoma 4p16.3

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Proteína de membrana constituida

por:

OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL

Dominio trasmembranoso

Dominio citoplasmático

Dominio extracelular

Osificación intramembranosa

Osificación endocondral

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Huesos del esqueleto apendicular

Osificación endocondral

Base del cráneo

Huesos del esqueleto axial

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

El crecimiento del hueso depende de la proliferación celular de los condrocitos en la

placa epifisiaria.

Cuando el hueso ha alcanzado su longitudcompleta, las placas de crecimiento desaparecen ylas epífisis se unen con la diáfisis del hueso.

Niñas: 15 a 17 años. Niños: 17 a 19 años

OSIFICACIÓN ENDOCONDRAL

FGF

Dimerización

Fosforilación

Dominio tirosina cinasa

FGF

STAT1

GRB

SOS

Ras Ras

RAF

MEK

ERK

GTP

P

P

Inhibición de la proliferación de

condrocitos

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

-Inhibe la proliferación de condrocitos-Diferenciación terminal

Degradación por lisosomas

Gly380Arg

97%>98%

>1-2%

3%Gly375CysGly346Glu

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

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Ganancia de FunciónActivación

constitutiva del receptor

Activación constitutiva

Función reguladora negativa

Reduce la tasa de formación de la “plantilla de cartílago” y volumen necesario para la elongación ósea.

Mayor inhibición del crecimiento de las células cartilaginosas

Falla en el crecimiento.

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

La penetrancia es del 100%, lo que significa que los individuos con mutación en el gen

FGFR3 son acondroplásicos.

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Manifestaciones

Clínicas

Acortamiento de las extremidades

Hombres 120-145 cmMujeres 115-137 cm 2

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Hombres 130cm1

Mujeres 124cm

1. Diagnóstico de Síndromes Genéticos. Jesús Guizar-Vázquez, Gildardo Zafra De La Rosa. 1ª reimp. México. Editorial El Manual Modero, 2000.

Tronco

Rizomélico

Talla final

Frente prominenteMacrocefalia

Puente nasal deprimido

Hipoplasia medio facial

Alteraciones dentales

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Base del cráneo

Limitación de la extensión del codo

Pliegues cutáneos redundantes en las extremidades

Acortamiento de las extremidades -Rizomélico-

Abdomen prominente

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Manos en “tridente”

Braquidactilia

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Geno varo

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• Crecimiento del peroné • Tensión mecánica secundaria en la tibia • Laxitud ligamentosa•Inestabilidad lateral de las rodillas

70% de los niños93% de los adultos

Cifosis Toracolumbar

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87% pacientes 1-2 años de edad

Factores contribuir al desarrollo de una cifosis incluyen:

Posicionamiento temprano

Hipotonía troncal

Laxitud ligamentosa

Durante el desarrollo tiende a desaparecer:

Fuerza muscular

Deambulación

Pacientes con acondroplasia:◦ 78% de los niños

◦ 98% de los adultos

Se debe a un grado anormal de oblicuidad pélvica anterior en la bipedestación.

Suele ser progresiva con la edad.

Hiperlordosis lumbar

La cifosis toracolumbar se hace más evidente en sedestación y mejora con la bipedestación.

La hiperlordosis lumbosacramejora en sedestación y se pone de manifiesto en bipedestación.

Causada por la presencia de dos alelos mutantes en el nucleótido 1138 del gen FGFR3.

Es un trastorno grave con cambios radiológicos diferentes de los de la acondroplasia.

Muerte por insuficiencia respiratoria debido a la pequeña caja torácica y déficit neurológico por

estenosis cervicomedular.

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Las alteraciones neurológicas que se producen en la acondroplasia son la causa más frecuente de

morbilidad y mortalidad en esta displasia.

Estos trastornos no se presentan por un trastorno de disgenesia del tejido nervioso, sino que son

secundarias a la compresión ósea de las estructuras nerviosas.

Los tres problemas neurológicos encontrados con más frecuencia son:

◦ Hidrocefalia

◦ Compresión cervicomedular

◦ Estenosis del canal lumbar.

5%

Diferenciar la ventriculomegalia benigna y hidrocefalia.

Aumento en la presión venosa intracraneal debido a la estenosis del foramen yugular

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Muerte súbita

◦ 2%-5%.

La causa principal suele ser la apnea asociada a una compresión central secundaria de las arterias a nivel del foramen magnum.

◦ Apnea central

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20% Adultos

Los dos factores anatómicos que provocan la estenosis son:◦ Pedículos cortos ◦ Disminución de la distancia

interpedicular

◦ Hiperlordosis lumbar

Manifestaciones clínicas

◦ Intermitente y reversible, inducido por el ejercicio

◦ Anormalidades graves e irreversibles de la función de la pierna y de la continencia.

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10% a 75%

Factores contribuyen ◦ Hipoplasia del base del cráneo y del tercio medio facial

◦ Hipertrofia del anillo linfático

◦ La Inervación anormal de la musculatura de las vías respiratorias

◦ Obesidad

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Menores de 3 años de edad◦ < 5%

Oximetría del pulso.◦ Signos de dificultad respiratoria

◦ Evidencia de escaso aumento de peso pese a la adecuada ingesta de calorías

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50% de los niños con acondroplasia tienen una disfunción del oído medio.

Común durante los primeros 6 años de vida.

La otitis media recurrente en la infancia y la niñez puede llevar a la pérdida de audición conductiva

◦ Audiometría

◦ Otorrinolaringólogo.Hipoacusia de conducción

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Alteración de crecimiento en la base del cráneo

Estrechamiento de las vías nasales

Rinitis crónica

Otitis media crónica

Crecimiento de adenoides, obstrucciones de respiración

Aumento excesivo de peso se pone de manifiesto desde la infancia.

En los adultos, la obesidad puede agravar la morbilidad asociada a la estenosis lumbar y contribuir a problemas en las articulaciones.

Complicaciones cardiovasculares

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Diagnóstico

Clínico y Radiológico

Talla baja desproporcionada

Frente prominente

Puente nasal deprimido

Macrocefalia

Acortamiento de la longitud de

las extremidades (rizomélico.)

Tórax estrecho

Manos en tridente

Cifosis toracolumbar

Hiperlordosis lumbar

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Maxilar hipoplásico

Senos paranasales poco desarrollados

Prognatismo relativo

Prominencia frontal, parietal y occipital

Hipoplasia del tercio medio facial

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Base pequeña con foramen magnum pequeño y deforme

Fosa posterior pequeña

Rotación de la cóclea

Dilatación de los ventrículos laterales

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Disminución del diámetro del tórax en el eje AP

Cuerpos vertebrales cortos

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Acetábulos planos

Alas iliacas cuadradas“oreja de elefante ó de ratón”

Muescas en la escotadura ciática mayor

Imagen radiolúcida parte proximal del fémur

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Estenosis del canal lumbar

Arqueamiento de la Tibia

Peroné más largo

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Cuellos femorales cortos

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Acortamiento y engrosamiento de huesos largos

Metacarpianos cortos, falanges en “ojiva de bala” y “mano en tridente”

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La mayoría de los individuos afectados pueden serdiagnosticados de manera inequívoca sobre la base decaracterísticas clínicas y radiológicas .

Las pruebas moleculares (FGFR3) deben reservarse paraaquellos casos excepcionales en que el diagnóstico está enduda.

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Historia familiar positiva.

Biopsia de vellosidades coriónicas a la 11 semanas de gestación, si se conoce la mutación.

Amniocentesis después de la 15 semana de gestación.

Ultrasonido estructural

◦ La disminución en el crecimiento de los huesos largos no se observa hasta después de 20 semanas de gestación.

Ultrasound Obstet Gynecol. 2009 Aug;34(2):160-70.Prenatal sonographic diagnosis of skeletal dysplasias.Schramm T, Gloning KP, Minderer S, Daumer-Haas C, Hörtnagel K, Nerlich A, Tutschek B. SourcePrenatal Medicine Munich, Munich, Germany. [email protected]

Hipocondroplasia

Displasia Tanatoforica I

Displasia Tanatoforica II

SADDAN

1 en 33 000

Autosomica dominante

Asn540Lis en el dominio cinasa proximal

La estatura baja y la desproporción esquelética son menos marcadas.

La estatura final del adulto varía entre 132-147 cm y la esperanza de vida es normal.

Las manifestaciones clínicas aparecen generalmente durante la infancia.

Problemas neurológicos son raros.

Hombres 130cmMujeres 124cm

1. Diagnóstico de Síndromes Genéticos. Jesús Guizar-Vázquez, Gildardo Zafra De La Rosa. 1ª reimp. México. Editorial El Manual Modero, 2000.

Cuadro clínico desde el inicio

Complicaciones neurológicas 2-5%

Nacer:

Peso y talla normal Disminuido

No presentan “mano en tridente"

Rasgos faciales:

Normales Hipoplasia medio facial

El geno varo suele ser transitoria y raramente requiere una

intervención quirúrgica.

En el desarrollo motor frecuentemente no existe un retraso

considerable

Cambios diagnósticos pueden no verse en las radiografías hasta los 2 años de edad.

◦ Reducción moderada de las distancias interpediculares

◦ Acortamiento de los huesos tubulares

◦ Cuello femoral corto y ancho

1:20,000 a 1:50,000

I y II

Mayoría mueren por insuficiencia respiratoria poco después del nacimiento.

Domino extracelular

Sustitución de Cisteína por otros aminoácidos en las posiciones:◦ 248, 249, 370, 371, 373

50%

Lis650Glu

Mutación en el dominio cinasa distal.

Macrocefalia

Fontanela anterior grande

Prominencia frontal,

Facies plana con puente nasal bajo, con los ojos proptoticos

Cráneo en trébol (Kleeblattschaedel)

Micromelia

“Mano en Tridente”

Braquidactilia

Pliegues redundantes de piel

Tórax en campana (costillas y el abdomen protuberante)

Hipotonía generalizada

Displasia Tanatoforica I Displasia Tanatoforica II

Cráneo en trébol a veces

Fémur en arco

Cráneo en trébol siempre.

Fémur recto

S severe

A achondroplasia with

D developmental

D delay and

A acanthosis

N nigricans

Lis650Met

Mutación: dominio cinasa distal.

A diferencia de las personas con displasia tanatofórica, aquellos con displasia de Saddan sobrevivir más allá de infancia.

No existe un tratamiento eficaz que revierta la falla en el crecimiento.

◦ Ningún beneficio significativo / Mínimo incremento en la talla final

Aumento transitorio en la tasa de crecimiento, sin embargo los efectos disminuyen al continuar el tratamiento.

Las vértebras crecen más que las extremidades, aumentando ligeramente la desproporción

Inhibición de la actividad tirosina cinasa del FRFR3

Bloqueo de la activación del FGFR3 por

anticuerpos

Péptido Natriurético C

Achondroplasia: pathogenesis and implications for future treatmentCurrent Opinion in PediatricsIssue: Volume 22(4), August 2010, p 516–523. Lippincott Williams & Wilkins, Inc.

Manejo

multidisciplinario

Mediciones del crecimiento y circunferencia de la cabeza con graficas estandarizadas para acondroplasia.

Perímetro cefálico: cada 1-2 meses el primer año de vida. Signos de hipertensión intracraneal

Exámenes neurológicos

◦ Tomografía d cráneo

◦ RM

◦ Polisomnografia

Management of Genetics Syndromes, Third Edition, Edited by Suzanne B. Cassidy and Judith E Allanson 2010. Achondroplasia. Richard M. Pauli. Clinical Genetic Center, University of Wisconsin. Pages: 17-37.

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Control de infecciones del oído medio

La evidencia de los problemas del oído medio

o la pérdida de la audición se debe buscar

durante toda la infancia.

Revisión dental

Medidas para controlar la obesidad

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Apnea del sueño: Polisomnografía

La columna vertebral debe ser valorada

clínicamente cada seis meses hasta la

edad de tres años

Exploración neurológica cada 3-5 años

una vez que la persona con acondroplasia

alcanza la edad adulta.

Estenosis espinal lumbar: laminectomía

ACADEMIA AMERICANA DE PEDIATRÍA◦ Guía en la prestación de cuidados pediátricos.

◦ Revisiones Médicas en Niños con Acondroplasia

◦ Tracy L. Trotter, MD; Judith G. Hall, OC, MD

La mortalidad para acondroplasia es relativamentealta en los primeros 4 años de vida◦ 7.5% 1 año

◦ 2.5% 1-4 años

Posterior a los 4 años de edad es similar al resto dela población.

Pero aumenta al final de la cuarta década.

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