Schwere aplastische Anämie: Aktuelle Diagnose- und Behandlungsstrategien Dr. med Jens Panse, Uniklinik RWTH Aachen, Facharzt für Innere Medizin, Schwerpunkt Hämatologie und Internistische Onkologie; Medizinischer Leiter des Euregionalen comprehensive Cancer Center Aachen (ECCA), Aachen 17. November 2017
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Schwere aplastische Anämie:
Aktuelle Diagnose- und
Behandlungsstrategien
Dr. med Jens Panse, Uniklinik RWTH Aachen, Facharzt für Innere Medizin, SchwerpunktHämatologie und Internistische Onkologie; Medizinischer Leiter des Euregionalencomprehensive Cancer Center Aachen (ECCA), Aachen 17. November 2017
„Novartis Pharma GmbH, Roonstr. 25, 90429 Nürnberg unterstützt das
Referat. Novartis Pharma GmbH ist jedoch nicht für den Inhalt des
Referates verantwortlich. Thema und Inhalt des Referates obliegen der
wissenschaftlichen Freiheit des Referenten.“
Aplastische Anämie (AA) eine wahrscheinlich autoimmun
1. Scheinberg P. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:292-300. 2. Desmond R, et al. Blood. 2014;123(12):1818-1825. 3. Marsh JC, et
al. Br J Haematol. 2009;147(1):43-70.
AA muss ≥ 2 der Folgenden aufweisen3:
Schwere AA = lebensbedrohliche Erkrankung
ATG: Antithymozytenglobulin; IST: Immunsuppressive Therapie; SAA: schwere aplastische Anämie.a In dieser Studie bestand die anfängliche Therapie aus ATG vom Pferd und Ciclosporin. b Die immunsuppressive Therapie bestand aus ATG vom
Kaninchen und Ciclosporin.
1. Valdez JM, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(6):726-735. 2. Desmond R, et al. Blood. 2014;123(12):1818-1825
ca. 30 % der Patienten mit SAA sprechen nicht auf die anfängliche immunsuppressive Therapie (IST) an2,a
ca. 43 % der SAA-Patienten, die refraktär gegenüber IST sind, verstarben innerhalb von 5 Jahren nach
Diagnose1
steigende Überlebenszahlen auch unter IST-Nichtansprechern werden -> bessere Supportivtherapie
aber weiter wirksamere Behandlungen benötigt, um die Ergebnisse zu verbessern1
1989-1996 behandelt
2002-2008 behandelt
1996-2002 behandelt
Übe
rle
bensw
ah
rschein
lichke
it
Jahre
1,0
0,8
0,6
0,4
0,2
0,00 2 4 6 8 10
Nichtansprecher
auf IST (N = 174)
p < 0,001
Gruppe 3
5-Jahres-Überleben = 57 %
Gruppe 2
5-Jahres-Überleben = 35 %
Gruppe 1
5-Jahres-Überleben = 23 %
Aus Valdez JM, et al. Clin Infect Dis. 2011;52(6):726-735,
mit Genehmigung der Oxford University Press und der
Amerikanischen Gesellschaft für Infektionskrankheiten
(Infectious Diseases Society of America).
6
(vs/s) AA = seltene Erkankung
geschätzte Inzidenzrate der
erworbenen AA beträgt etwa 2 pro 1
Million Personen pro Jahr in
Nordamerika und Europa1
Die Inzidenzraten in
gegenwärtigen Studien beziehen
sich auf schwere und
mittelschwere AA
Die Inzidenz ist 2 bis 3 mal höher in
Ostasien1
Es gibt keinen signifikanten
Unterschied der Inzidenz zwischen
Männern und Frauen1
RegionInzidenz
(pro Million)Studie
Europa und Israel1 2,0 Kaufman 1991
Barcelona2 2,3 Montané et al, 2008
Frankreich3 1,5 Mary et al, 1990
Großbritannien4 2,3 Cartwright et al, 1988
Skandinavien5 2,0 Clausen et al, 1996
Brasilien6
(Curitiba/Parana)2,0-2,4 Maluf et al, 2002
Thailand7 3,9-5,0 Issaragrisil et al, 2006
China8 7,4 Yang and Zhang, 1991
Malaysia (Sabah)9 4,8 Yong et al, 1998
5
vs/s AA: very sever/sever Aplastische Anämie; IAAAS: International Agranulocytosis and Aplastic Anemia Study (Internationale Studie zu
Agranulozytose und Aplastischer Anämie)
1. Young NS, Kaufman DW. Haematologica. 2008;93(4):489-492. 2. Montané E, et al. Haematologica. 2008;93(4):518-523. 3. Mary JY, et al. Blood.
1990;75(8):1646-1653. 4. Cartwright RA, et al. Leuk Res. 1988;12(6):459-463. 5. Clausen N, et al. Arch Dis Child. 1996;74(4):319-322. 6. Maluf EM, et
al. Am J Hematol. 2002;71(4):268-274. 7. Issaragrisil S, et al. Blood. 2006;107(4):1299-1307. 8. Yang C, Zhang X. Chin Med Sci J. 1991;6(4):203-207.
9. Yong AS, et al. Med J Malaysia. 1998;53(1):59-62.
1für Kinder wird auf Protokolle und Leitlinien der pädiatrischen Studiengruppe Aplastische Anämie verwiesen ;2Therapie: ATG-Antithymozytenglobulin, CsA-Ciclosporin A; dieser Therapiealgorithmus basiert auf Studien, welche mit Pferde-ATG durchgeführt wurden, dessen Verwendung auch in der Routinetherapie außerhalb von Studien empfohlen wird; siehe Kapitel 5.6.2)3NR – Nonresponder4MUD-Matched Unrelated Donor (nicht verwandter Spender)5Cy200-Cyclophosphamid 200 mg/kg, Exp. IS – experimentelles Immunsuppression-Protokoll, FluCy/ATG-Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG, KMT-Knochenmarktransplantation, MTX-Methotrexat, TBI-Ganzkörperbestrahlung
12
> 50 Jahre< 40 (-50) Jahre
HLA identer
Geschwisterspender
< 30 Jahre1 > 30 Jahre
KMT5
Konditionierung:
Cy 200 / ATG
GvHD-Proph:
CsA / MTX
KMT5
Konditionierung
FluCy / ATG
kein MUD4MUD4
KMT5
Konditionierung
FluCy / ATG
oder
FlyCy/ ATG / TBI2
2. Zyklus ATG2
Exp. IS
ATG / CsA2 CsA2
ATG / CsA2
kein HLA identer
Geschwisterspender
ATG / CsA2
Aplastische Anämie
NR3
oder
oder
NR
NR
2. Zyklus ATG2
Exp. IS
oder
1für Kinder wird auf Protokolle und Leitlinien der pädiatrischen Studiengruppe Aplastische Anämie verwiesen ;2Therapie: ATG-Antithymozytenglobulin, CsA-Ciclosporin A; dieser Therapiealgorithmus basiert auf Studien, welche mit Pferde-ATG durchgeführt wurden, dessen Verwendung auch in der Routinetherapie außerhalb von Studien empfohlen wird; siehe Kapitel 5.6.2)3NR – Nonresponder4MUD-Matched Unrelated Donor (nicht verwandter Spender)5Cy200-Cyclophosphamid 200 mg/kg, Exp. IS – experimentelles Immunsuppression-Protokoll, FluCy/ATG-Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG, KMT-Knochenmarktransplantation, MTX-Methotrexat, TBI-Ganzkörperbestrahlung
KMT – prognostische Faktoren
13
Positive prognostische Faktoren
HLA-identischer
Geschwisterspender1
Goldstandard
Alter < 50 Jahre1 Die Mortalität steigt ab einem Alter von 50 Jahren
an
Zeitraum zwischen Diagnose und
Transplantation1
≤ 2 Jahre verbessert das Überleben
KM als Stamzell-Quelle2,3 Die Verwendung von Stammzellen aus peripherem
Blut kann das GVHD-Risiko steigern und das
Überleben senken
1. Bacigalupo A. Hematol Oncol Clin North Am. 2014;28(6):1145-1155. 2. Young NS, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2010 ;16(1 suppl):S119-S125.
3. Schrezenmeier H, et al. Blood. 2007;110(4):1397-1400. Passweg, J. R. et al., Hematology 2010;2010:36-42;
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> 50 Jahre< 40 (-50) Jahre
HLA identer
Geschwisterspender
< 30 Jahre1 > 30 Jahre
KMT5
Konditionierung:
Cy 200 / ATG
GvHD-Proph:
CsA / MTX
KMT5
Konditionierung
FluCy / ATG
kein MUD4MUD4
KMT5
Konditionierung
FluCy / ATG
oder
FlyCy/ ATG / TBI2
2. Zyklus ATG2
Exp. IS
ATG / CsA2 CsA2
ATG / CsA2
kein HLA identer
Geschwisterspender
ATG / CsA2
Aplastische Anämie
NR3
oder
oder
NR
NR
2. Zyklus ATG2
Exp. IS
oder
1für Kinder wird auf Protokolle und Leitlinien der pädiatrischen Studiengruppe Aplastische Anämie verwiesen ;2Therapie: ATG-Antithymozytenglobulin, CsA-Ciclosporin A; dieser Therapiealgorithmus basiert auf Studien, welche mit Pferde-ATG durchgeführt wurden, dessen Verwendung auch in der Routinetherapie außerhalb von Studien empfohlen wird; siehe Kapitel 5.6.2)3NR – Nonresponder4MUD-Matched Unrelated Donor (nicht verwandter Spender)5Cy200-Cyclophosphamid 200 mg/kg, Exp. IS – experimentelles Immunsuppression-Protokoll, FluCy/ATG-Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG, KMT-Knochenmarktransplantation, MTX-Methotrexat, TBI-Ganzkörperbestrahlung
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> 50 Jahre< 40 (-50) Jahre
HLA identer
Geschwisterspender
< 30 Jahre1 > 30 Jahre
KMT5
Konditionierung:
Cy 200 / ATG
GvHD-Proph:
CsA / MTX
KMT5
Konditionierung
FluCy / ATG
kein MUD4MUD4
KMT5
Konditionierung
FluCy / ATG
oder
FlyCy/ ATG / TBI2
2. Zyklus ATG2
Exp. IS
ATG / CsA2 CsA2
ATG / CsA2
kein HLA identer
Geschwisterspender
ATG / CsA2
Aplastische Anämie
NR3
oder
oder
NR
NR
2. Zyklus ATG2
Exp. IS
oder
1für Kinder wird auf Protokolle und Leitlinien der pädiatrischen Studiengruppe Aplastische Anämie verwiesen ;2Therapie: ATG-Antithymozytenglobulin, CsA-Ciclosporin A; dieser Therapiealgorithmus basiert auf Studien, welche mit Pferde-ATG durchgeführt wurden, dessen Verwendung auch in der Routinetherapie außerhalb von Studien empfohlen wird; siehe Kapitel 5.6.2)3NR – Nonresponder4MUD-Matched Unrelated Donor (nicht verwandter Spender)5Cy200-Cyclophosphamid 200 mg/kg, Exp. IS – experimentelles Immunsuppression-Protokoll, FluCy/ATG-Fludarabin, niedrig-dosiertes Cyclophosphamid und ATG, KMT-Knochenmarktransplantation, MTX-Methotrexat, TBI-Ganzkörperbestrahlung
Ansprechen – notwendige Kontrollen
BB steuert Therapie nicht KM-Befund
CAVE klonale Evolution -> Zytogenetik nach 6 + 12 Monaten, dann jährlich
GPI-Defizienz-Kontrolle
BB: Blutbild; KM: Knochenmark; GPI: Glykosylphosphatidylinositol-AnkersDGHO-Leitlinie: Aplastische Anämie - Diagnostik und Therapie der erworbenen Aplastischen Anämie
Langfristig (11,3 Jahre) kommt es bei 15 %-25 % der Patienten zu
klonaler Evolution oder maligner Erkrankung
zudem in den letzten Jahren Nachweis somatischer Mutationen wie
ASXL1, DNMT3A, u.a. -> höheres Risiko für Übergang in MDS/AML
Young NS, et al. Biol Blood Marrow Transplant. 2010;16(1 suppl):S119-S125. Frickhofen N, et al. Blood. 2003;101(4):1236-1242.; Marsh JCW, Mufti GJ
Int J Hematol. 2016;104(12):159-167
Marsh JCW, Mufti GJ. Blood.
2014;123(12):1774-1775
Ansprechen – notwendige Kontrollen
BB steuert Therapie nicht KM-Befund
CAVE klonale Evolution -> Zytogenetik nach 6 + 12 Monaten, dann jährlich
GPI-Defizienz-Kontrolle
Marsh & Kulasekararaj, Blood 2013; Sept. 192Scheinberg P et al., BJH 2009; 144(2):206-216, Scheinberg P et al., JAMA 2010;304(12):1358-1364, Scheinberg P et al., NEJM 2011, 365: 430-436; 3Scheinberg P et al., Blood 2012; 119(2):345-354, Risitano AM et al., BJH 2010; 148(5): 791-796, Kim H et al., Leuk Res 2009; 33(2): 222-231; Song Y et al., BJH 2013; 160(2): 266-269; Ziegler P et al., 2Ann Hematol (2012) 91:1115–1120; 3Chuhjo T et al., Am J Hematol 2008; 83(5): 387-389; 4Olnes MJ et al. NEJM 2012;367:11-19
Rezidiv/non-responder sicher AA oder hypopl. MDS, IBMF?
spätestens (!) jetzt: Vorstellung in einem Zentrum
rATG nach hATG1 (3 x ATG nicht erfolgreich)
allogene KMT/SZT (haplo/URD/CB)
TPO-Agonist
Androgene
Campath(±CSA) (experimentell)
Arsen/CSA (sehr experimentell)
19
Eltrombopag – Thrombopoietin (TPO)Eltrombopag
in vitro nicht kompetitiv zuendogenem TPO1
in Kombination mit endogenemTPO in Gewebekultur und Tiermodellen mindestensadditiv1
interagiert mit der Transmembran-Domäne des menschlichen (TPO)-Rezeptors2
bindet an eine andere Region des TPO-R als endogenes TPO und TPO Peptid Mimetika3
1. Kuter D et al. Seminars Hematol 2010;47:243; 2. Kuter DJ. Blood 2007;109:4607; 3. Cook L et al. Drug Des Devel Ther 2010;4:139; 4. Stasi R et al. Expert Opin Drug Discov 2009;4:85
GRB2: growth factor receptor-bound protein 2 (Wachstumsfaktor-Rezeptor-gebundenes Protein 2); MAPK: mitogen activated protein kinase (mitogen-aktivierte Proteinkinase)
Erickson-Miller CL, et al. Preclinical activity of eltrombopag (SB-497115), an oral, nonpeptide thrombopoietin receptor agonist. Stem Cells. 2009;27(2):424-430.
Von Kühne T, Imbach P. Ann Hematol. 2010;89(suppl 1): S67-S74,
1. Eltrombopag Fachinformation. 2. Desmond R, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplastic anemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123(12):1818-1825.
Ansprecher konnten in einer
optionalen
Verlängerungsstudie weiterhin
Eltrombopag erhalten
Nichtansprecher verließen die
Studie
Dosierung begonnen mit 50 mg, wenn die Thrombozytenzahl nicht um 20.000/µl gestiegen war, wurde die
Dosis alle 2 Wochen um 25 mg erhöht, bis zu einer Maximaldosis von 150 mg. Patienten erhielten je nach
Bedarf weiterhin unterstützende Behandlung mit Thrombozyten-und Erythrozytentransfusionen. CsA durfte
fortgesetzt werden.
22
• Unilineares and multilineares Ansprechen beobachtet
• Der Großteil der Ansprecher erfüllte die
Thrombozyten-bezogenen Responsekriterien
(65 %)3
• Darauf folgen die Responsekriterien für
Neutrophile und Hämoglobin (47 % bzw. 18 %)
• Die Krankengeschichten der Ansprecher waren
vergleichbar mit denen der gesamten
Studienpopulation3
• 82 % der Ansprecher hatten
vor dem Studieneintritt ≥ 2 IST erhalten3
• Die Phase-2-Studie erreichte ihren primären Endpunkt, hämatologisches Ansprechen, nach 3-4
Monaten
1. Revolade (Eltrombopag) Globales Datenblatt. Novartis Pharma AG; 30. März 2016. 2. Desmond R, et al. Eltrombopag restores trilineage hematopoiesis in refractory severe aplasticanemia that can be sustained on discontinuation of drug. Blood. 2014;123(12):1818-1825.3. Archivdaten. REVOLADE ELT112523 Studienbericht. Novartis Pharmaceuticals Corp; 2014.
Anzahl der Patienten mit einem unilinearen
und multilinearen Ansprechen3
(17/43; 95 % KI: 25,56)
der Patienten zeigten ein
hämatologisches Ansprechen1,2
40 %
0
5
10
15
Unilineage Bilineage Trilineage
13
31
unilinear bilinear multilinear
23
Support(ive)-Strukturen
Seite 23
Infektionen (keine Steroide!)
Eisenchelation (analog MDS)
Transfusionen (Zurückhaltung)
SHG/allgemeine Informationen
Zentrum (auch bei Diagnostik!)
Studienteilnahme!
MDS: Myelodysplastisches SyndromJensen PD, et al. Br J Haematol. 1996;94:288-99; Del Río Garma J, et al. Haematologica. 1997;82:639-40; Park SJ, Han CW. J Korean Med Sci. 2008;23: 320-3; Gattermann N, et al. Blood. 2010;116:abstract 2912; Messa E, et al. Acta Haematologica. 2008;120:70-4; Di Tucci AA, et al. Eur J Haematol. 2007;78:540-2; Koh KN, et al. J Pediatr Hematol Oncol. 2010;32:611-4; Valdez JM et al., CID 2011; 52(6): 726-735; Marsh & Kulasekararaj, Blood 2013; Sept. 19; Cheong et al. Transfusion 2013
Zusammenfassung
• Zahlreiche pathophysiologische Ursachen, bei idiopathischer AA a.e. immunologisch vermittelt
• Gehört zur Gruppe der Knochenmarkversagenserkrankungen
• Die Diagnose der SAA erfordert eine sorgfältige leitliniengerechte Diagnostik
(Telomerlängenbestimmung!), auch im Hinblick auf therapeutische Optionen
Die schwere aplastische Anämie ist eine seltene aber lebensbedrohliche Erkrankung
• SZT (KMT!), IST und supportive Behandlung stellen derzeit den Behandlungsstandard für SAA dar
– SZT und IST haben vergleichbare Überlebensprofile, aber die Profile der unerwünschten
Ereignisse unterscheiden sich voneinander
• Mögliche Alternativtherapien beinhalten TPO-Agonisten, Androgene, alternative Stammzellspender
und experimentelle Therapieverfahren
• Bei der SAA-Behandlung besteht jedoch weiterhin ein signifikanter ungedeckter Bedarf für Patienten,
bei denen SZT und/oder IST versagen
• Grundsätzlich sollte im Laufe der Behandlung eines Patienten mit vs/sAA eine Vorstellung in einem
Behandlungszentrum erfolgen
Aktuelle und zukünftige Behandlungsmöglichkeiten
AA: Aplastische Anämie; IST: Immunsupressive Therapie; KMT: Knochenmarktransplantation; SAA: Schwere Aplastische Anämie; SZT: Stammzelltransplantation; vs/sAA: very severe /severe Aplastische Anämie