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INTRODUCCIN Vivimos en un mundo potencialmente hostil, col-mado
por un nmero sorprendente de agentes in-fecciosos (figura 1.1), de
formas, tamaos, compo-sicin y agresividad diversos que, sin duda,
nosutilizaran como refugios para la propagacin desus genes
egocntricos si no hubiramos desarro-llado a su vez un conjunto de
mecanismos de de-fensa. Estos mecanismos son, al menos,
igualmenteeficaces e ingeniosos (con la excepcin de
muchasinfecciones parasitarias, en las cuales la situacin
sedescribe mejor como una tregua incmoda y a me-nudo incompleta) y
pueden establecer un estado deinmunidad contra la infeccin (lat.
immunitas, exen-to de). El funcionamiento de esos mecanismos es
labase de la maravillosa ciencia denominada Inmu-nologa.
Adems de los poco conocidos factores constitu-cionales que
inducen susceptibilidad innata en unaespecie y confieren
resistencia a ciertas infeccionesen otra, se han descubierto
diversos procesos anti-microbianos relativamente inespecficos (p.
ej., fa-gocitosis) que son innatos en el sentido de que noson
afectdos intrnsicamente por el contacto previocon el agente
infeccioso. Analizaremos estos proce-sos y cmo, por la inmunidad
adquirida especfi-ca, aumentan su eficacia en forma notable.
BARRERAS EXTERNAS CONTRA LA INFECCIN La forma ms simple de
evitar la infeccin es impe-dir el acceso de los microorganismos al
cuerpo deun individuo (figura 1.2). En efecto, la principal l-nea
de defensa es la piel que, cuando est intacta,resulta impermeable a
la mayora de los agentes in-fecciosos; si hay prdida cutnea, por
ejemplo, enlas quemaduras, la infeccin se convierte en unproblema
importante. Adems, la mayora de las
bacterias no sobrevive durante mucho tiempo so-bre la piel
debido a los efectos inhibitorios directosdel cido lctico y los
cidos grasos de las secrecio-nes sudorparas y sebceas, y al bajo pH
que crean.Staphylococcus aureus constituye una excepcin, yaque a
menudo infecta los folculos pilosos y lasglndulas, relativamente
vulnerables.
El moco secretado por las membranas que revis-ten las
superficies internas del organismo actacomo una barrera protectora
que bloquea la adhe-rencia de las bacterias a las clulas
epiteliales. Laspartculas microbianas y de otro tipo, extraas
alorganismo y atrapadas en el moco adhesivo, soneliminadas mediante
artilugios mecnicos, comoel movimiento ciliar, la tos y el
estornudo. Entreotros factores mecnicos que contribuyen a prote-ger
las superficies epiteliales tambin se debeagregar la accin de
lavado de las lgrimas, la sa-liva y la orina. Muchos de los lquidos
corporalessecretados contienen componentes bactericidas,como cido
clorhdrico en el jugo gstrico, esper-mina y cinc en el semen,
lactoperoxidasa en la le-che y lisozima en las lgrimas, las
secreciones na-sales y la saliva.
Un mecanismo por completo diferente es el anta-gonismo
microbiano asociado con la flora bacteria-na normal del organismo,
que suprime el creci-miento superficial de muchas bacterias y
hongospotencialmente patgenos por competicin con nu-trientes
esenciales o la produccin de sustancias in-hibitorias. Por ejemplo,
la invasin de patgenos eslimitada por el cido lctico que producen
determi-nadas especies de bacterias comensales, las
cualesmetabolizan el glucgeno secretado por el epiteliovaginal.
Cuando los comensales protectores son al-terados por la accin de
los antibiticos, aumenta lasusceptibilidad a infecciones
oportunistas por Can-dida y Clostridium difficile. Los comensales
intestina-
1 Inmunidad innataCAPTULO 1
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les tambin pueden formar colicinas, una clase debactericidinas
que se unen a la superficie con carganegativa de las bacterias
susceptibles e insertanuna horquilla helicoidal hidrfoba en la
membrana;la molcula sufre entonces una transformacin detipo Dr.
Jekyll y Mr. Hyde, se torna completa-mente hidrfoba y forma en la
membrana un canalregulado por voltaje que mata la clula por la
des-truccin de su potencial energtico. Incluso en estenivel la
supervivencia es un juego difcil.
Si los microorganismos ingresan en el organismo,comienzan a
actuar dos mecanismos defensivosimportantes: el efecto destructor
de factores qumi-cos solubles, como las enzimas bactericidas, y la
fa-gocitosis, es decir, la ingestin por la clula (hito1.1).
LAS CLULAS FAGOCTICAS DESTRUYEN LOS MICROORGANISMOS
Los neutrfilos y los macrfagos son fagocitos profesionales
diligentes
La endocitosis y la digestin de microorganismosson procesos
asignados a dos tipos celulares princi-pales, a los que Metchnikoff
denomin, a fines delsiglo XIX, micrfagos y macrfagos.
El neutrfilo polimorfonuclear Esta clula, la ms pequea de las
dos, compartecon los dems elementos corpusculares de la san-gre un
precursor comn, la clula madre hemato-poytica, y es el leucocito
dominante en el torrentesanguneo. Es una clula de vida corta, que
no sedivide, con un ncleo multilobulado y numerososgrnulos (figura
1.3) que casi no se tien con los co-lorantes histolgicos, como
hematoxilina-eosina, adiferencia de las estructuras del eosinfilo y
el ba-sfilo, estrechamente relacionados con el neutrfilo(figura
1.4). Los grnulos neutrfilos son de dos ti-pos principales: a) el
grnulo primario azurfilo seforma al inicio del desarrollo (figura
1.4e), presentala tpica morfologa lisosmica y contiene
mielope-roxidasa y la mayora de los efectores antimicrobia-nos no
oxidativos, como defensinas, protena bacte-ricida estimuladora de
la permeabilidad (BPI) y ca-tepsina G (figura 1.3); b) los grnulos
secundariosespecficos peroxidasa negativos que
contienenlactoferrina, gran parte de la lisozima, fosfatasa
al-calina (figura 1.4d) y citocromo b558 unido a mem-
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA2
Figura 1.1. El espectro enorme deagentes infecciosos que debe
enfren-tar el sistema inmunitario. Si bien nose los suele
clasificar como tales, por-que carecen de pared celular, los
mico-plasmas son incluidos por convenien-cia entre las bacterias.
Los hongosadoptan muchas formas y se dan losvalores aproximados de
algunas de lasformas ms pequeas. , variacinde tamaos observados por
los mi-croorganismos indicados por la flecha;
, los microorganismos mencionadostienen el tamao indicado por la
fle-cha.
Figura 1.2. Primeras lneas de defensa contra la
infeccin:proteccin por las superficies corporales externas.
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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 3
El perspicaz zologo ruso Elie Metchnikoff (1845-1916)descubri
que ciertas clulas especializadas median ladefensa contra las
infecciones microbianas, por lo cualpuede ser considerado el padre
del concepto general deinmunidad celular. Estaba intrigado por las
clulas m-viles de las larvas transparentes de estrella de mar
yrealiz la observacin fundamental de que, pocas horasdespus de
introducir en esas larvas una espina de ro-sa, sta era rodeada por
las clulas mviles. Un ao des-pus, en 1883, observ que las esporas
de los hongospodan ser atacadas por las clulas sanguneas de
Daph-nia, un diminuto metazoo transparente que se puedeestudiar de
manera directa con el microscopio. Metch-nikoff extendi sus
investigaciones a los leucocitos demamferos y demostr su capacidad
de engullir mi-croorganismos mediante un mecanismo que
denominfagocitosis.
Como comprob que este proceso era an ms efi-caz en los animales
que se recuperaban de una infec-cin, lleg a la conclusin algo
polarizada de que la fa-gocitosis brindaba la principal defensa, si
no la nica,contra las infecciones. Continu con la definicin de
laexistencia de dos tipos de fagocitos circulantes: el leu-cocito
polimorfonuclear, al que denomin micrfa-go, y el macrfago, de mayor
tamao.
Hito 1.1 Fagocitosis
Figura H1.1.1. Caricatura del profesor Metchnikoff en
Chan-teclair, 1908, N 4, p. 7. (Reproduccin cedida por cortesa
deThe Wellcome Institute Library, Londres.)
Figura H1.1.2. Reproducciones de algunas de las ilustracio-nes
del libro de Metchnikoff, Comparative Pathology of Inflam-mation
(1893). a) Cuatro leucocitos de rana con bacilos decarbunco en su
interior; algunos estn vivos y aparecen sinteir, mientras que otros
estn muertos, han captado el co-lorante vesuvina y se tieron; b)
dibujo de un bacilo de car-bunco, teido con vesuvina, en un
leucocito de rana; las dosfiguras representan dos fases del
movimiento del mismo
leucocito, que contiene bacilos de carbunco teidos en la
va-cuola fagoctica; c) y d) cuerpo extrao (teido) en una lar-va de
estrella de mar rodeado por fagocitos fusionados pa-ra formar un
plasmodio multinucleado, que se ve con ma-yor aumento en d); e)
esta imagen permite apreciar la atrac-cin dinmica de los fagocitos
mviles del mesnquima ha-cia un intruso extrao dentro de una larva
de estrella demar.
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brana (figura 1.3). Los abundantes depsitos deglucgeno se
utilizan en la gluclisis, lo cual lespermite a las clulas actuar en
condiciones de anae-robiosis.
El macrfago Estas clulas derivan de los promonocitos de la
m-dula sea que, tras su diferenciacin en monocitossanguneos, se
instalan por ltimo en los tejidos co-mo macrfagos maduros donde
constituyen el sis-tema fagoctico mononuclear (figura 1.5). Se
en-cuentran en el tejido conectivo y alrededor de lamembrana basal
de los vasos sanguneos de peque-o calibre, aparecen en mayor
concentracin en lospulmones (figura 1.4h; macrfagos alveolares),
elhgado (clulas de Kupffer) y el revestimiento delos sinusoides
esplnicos y los senos medulares delos ganglios linfticos, donde
ocupan localizacionesestratgicas para filtrar y eliminar el
material extra-o. Otros ejemplos son las clulas mesangiales
delglomrulo renal, la microglia del encfalo y los os-teoclastos de
los huesos. A diferencia de los poli-
morfonucleares, son clulas de vida prolongada,con cantidades
significativas de retculo endoplas-mtico rugoso y mitocondrias
(figura 1.8b); mien-tras los polimorfonucleares constituyen la
principaldefensa contra las bacterias pigenas (formadorasde pus),
en general se puede decir que los macrfa-gos estn ms preparados
para combatir las bacte-rias (figura 1.4g), los virus y los
protozoos capacesde vivir dentro de las clulas del husped.
Los receptores de reconocimiento de patrones (PRR) de las clulas
fagocticas reconocen patrones molecularesasociados a patgenos
(PAMP) y son activados por stos
Es casi innecesario aclarar que el organismo proveeun medio
interno muy complejo y que los fagocitosse enfrentan constantemente
con una extraordina-ria variedad de clulas y molculas solubles.
Debencontar con mecanismos que les permitan distinguirestos
componentes propios inocuos de los agentesmicrobianos lesivos y
potencialmente peligrosos, y,como lo describe en forma tan adecuada
Charlie Ja-neway, deben ser capaces de discriminar entre lopropio
no infeccioso y lo no propio infeccioso. Co-mo propuso Polly
Matzinger, no slo se deben re-conocer las infecciones, sino tambin
es necesariogenerar una seal de peligro.
En inters de la supervivencia del husped, lasclulas fagocticas
han desarrollado un sistema dereceptores capaces de reconocer
patrones molecula-res expresados sobre la superficie de los
patgenos(PAMP, pathogen-associated molecular patterns) queson
conservados (rara vez presentan mutaciones),son compartidos por un
gran grupo de agentes in-fecciosos (lo cual evita la necesidad de
demasiadosreceptores) y se distinguen con claridad de los pa-trones
propios. Varios de estos receptores de reco-nocimiento de patrones
(PRR, pattern recognition re-ceptors) se asemejan a las lectinas y
se unen en for-ma multivalente y con especificidad considerable
alos azcares expuestos de la superficie microbiana,con sus
caractersticas configuraciones tridimensio-nales rgidas (PAMP). No
se unen de una maneraapreciable a los grupos de galactosa o cido
silico,que suelen ser los azcares ltimo y penltimo delos
polisacridos de superficie de los mamferos, de modo tal que
proporcionan las bases molecula-res para discriminar entre las
clulas propias y lasmicrobianas no propias.
Un subconjunto importante de estos PRR perte-nece a las clase de
los denominados receptores detipo Toll (TLR, Toll-like receptors)
por su similitudcon el receptor Toll de la mosca de la fruta,
Drosop-hila, que en el adulto activa una cascada intracelu-lar que
da lugar a la expresin de pptidos antimi-crobianos en respuesta a
la infeccin microbiana. Se
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA4
Figura 1.3. Ultraestructura del neutrfilo. Se distinguen bien
elncleo multilobulado y los dos tipos principales de grnulos
ci-toplasmticos. (Cortesa del doctor D. McLaren.)
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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 5
Figura 1.4. Clulas que intervienen en la inmunidad innata.
a)Monocito que muestra el ncleo en herradura y el citoplasmaplido,
moderadamente abundante. Obsrvense los tres neutrfi-los
polimorfonucleares multilobulados y el linfocito pequeo (n-gulo
inferior izquierdo). Coloracin de Romanowsky. b) Dos mo-nocitos
teidos para esterasa no especfica mediante -naftil ace-tato. Se
aprecia el citoplasma vacuolado. La pequea clula contincin focal en
la parte superior es un linfocito T. c) Cuatro leu-cocitos
polimorfonucleares (neutrfilos) y un eosinfilo. Se distin-guen con
claridad los ncleos multilobulados y los grnulos cito-plasmticos;
los del eosinfilo presentan una tincin muy intensa.d) Neutrfilo
polimorfonuclear con grnulos citoplasmticos te-idos para fosfatasa
alcalina. e) Neutrfilos tempranos en mdu-la sea. Los grnulos
primarios azurfilos (PG), en principioagrupados cerca del ncleo, se
desplazan hacia la periferia, don-de los grnulos neutrfilos
especficos son formados por el apara-to de Golgi a medida que la
clula madura. El ncleo se torna gra-dualmente lobular (LN) Giemsa.
f) Clulas inflamatorias del sitiode una hemorragia cerebral, con un
gran macrfago activo en elcentro que contiene eritrocitos
fagocitados y vacuolas destacadas.
A la derecha se observa un monocito con ncleo en herradura
ycristales de bilirrubina (hematoidina) en el citoplasma. Se
distin-guen con claridad varios neutrfilos multinucleados. Giemsa.
g)Macrfagos en cultivos en monocapa tras la fagocitosis de
mico-bacterias (teidas de rojo). Carbolfucsina con tincin de
contrastede verde de malaquita. h) Numerosos macrfagos
alveolaresgrandes en espacios areos dentro del pulmn. i) Basfilo
con gr-nulos intensamente teidos, comparado con un neutrfilo
(abajo).j) Mastocito de mdula sea. Ncleo central redondo rodeado
porgrandes grnulos oscuros. En la parte inferior se muestran dos
pe-queos precursores de eritrocitos. Coloracin de Romanowsky.
k)Mastocitos tisulares en la piel, teidos con azul de toluidina.
Losgrnulos intracelulares son metacromticos y se tien de
colorprpura rojizo. Obsrvese la agrupacin cerca de los
capilaresdrmicos. (Las diapositivas de las que se reprodujeron las
ilustra-ciones a, b, d, e, f, i y j fueron gentilmente cedidas por
el seor M.Watts, del Departamento de Hematologa del Middlesex
HospitalMedical School; c cortesa del profesor J.J. Owen; g de los
profeso-res P. Lydyard y G. Rook, h del doctor Meryl Griffiths y k
del pro-fesor N. Woolf.)
a b c
d e f
g h i
j k
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han identificado varios TLR de la superficie celularque actan
como sensores de las infecciones extra-celulares (cuadro 1.1) y que
son activados por ele-mentos microbianos como peptidoglucano,
lipo-protenas, lipoarabinomanano micobacteriano, zi-mosn de
levaduras y flagelina.
Los fagocitos tambin despliegan otro conjuntode PRR de unin
celular, las lectinas tipo C (depen-dientes del calcio), entre las
que puede citarse comoejemplo el receptor para manosa del macrfago.
Es-tas protenas transmembrana tienen mltiples do-minios de
reconocimiento de hidratos de carbonocuya ocupacin con sus PAMP
microbianos relacio-nados genera una seal de activacin
intracelular.Los receptores depuradores (scavenger receptors)
re-presentan an una clase adicional de receptores fa-gocticos que
reconocen una diversidad de polme-ros aninicos y protenas
acetiladas de baja densi-dad. Merece alguna atencin la funcin de la
mol-cula recolectora de detritos CD14 en el tratamientodel LPS
(endotoxina) de las bacterias gramnegati-vas, ya que en caso
contrario se puede producir unshock sptico. La porcin de lpido A
biolgicamen-te reactiva de LPS es reconocida por una
protenaplasmtica de unin al LPS, y el complejo, que escapturado por
la molcula CD14 recolectora de de-tritos en la clula fagoctica,
activa el TLR4. Comosucede con la ocupacin de los otros TLR de la
su-perficie microbiana por sus PAMP microbianos rela-cionados que
alertan a la clula del peligro e inicianel proceso fagoctico, ste a
su vez desencadena unconjunto de procesos que culminan con la
libera-cin del NFB a partir de su inhibidor. El NFB es
translocado al ncleo y, junto con losfactores de transcripcin
reguladoresde interfern, induce la fagocitosisacompaada por la
liberacin de me-diadores proinflamatorios (cuadro 1.1).stos
comprenden los interferones an-tivirales (vase p. 305), las
pequeasprotenas citocinas interleucina-1 (IL-1 ), IL-6, IL-12 y TNF
(TNF) (vase p.186) que activan otras clulas a travsde la unin con
receptores especficos,y quimiocinas como IL-8 que represen-tan un
subconjunto de citocinas con ac-tividad quimiotctica.
Si ahora dirigimos la atencin a losagentes infecciosos que
ganaron el inte-rior de la clula, los productos microbia-nos de
degradacin nucleotdica puedenser reconocidos por las
denominadasprotenas NOD y el motivo CpG delDNA tpicamente se une al
TLR9 endo-smico. Otros receptores endosmicos
de tipo Toll, TLR3 y TLR7/8, se unen a secuencias delRNA viral
intracelular.
Adems de activar la fagocitosis, la unin a PAMPlibera con
rapidez un grupo de diversas protenasmultifuncionales del husped
que reclutan y pro-graman a macrfagos y clulas dendrticas para
lainteraccin con los linfocitos con el fin de iniciar lasrespuestas
inmunitarias adaptativas (que se descri-birn en el captulo
siguiente) a travs de la diferen-ciacin de clulas dendrticas
inmaduras y la regu-lacin positiva de las molculas
coestimuladorasfundamentales B7.1 y B7.2 (vase p. 190). Estos
po-derosos inmunoestimulantes, que incluyen las de-fensina y la
catelicidina, que son de por s antimi-crobianos, actan como seales
de alerta tempranapara preparar las respuestas inmunitarias innata
yadaptativa.
La muerte celular programada (apoptosis; vasems delante) es un
componente esencial del desa-rrollo embrionario y el mantenimiento
del estadofisiolgico normal. Las clulas muertas deben sereliminadas
por fagocitosis, pero como no represen-tan ningn peligro, esto
tiene lugar en forma si-lenciosa, sin activar las seales de alarma.
En con-secuencia, el reconocimiento de las clulas apopt-sicas por
los macrfagos, directamente, a travs delreceptor CD14, e
indirectamente, a travs de launin de C1q a los nucleosomas de
superficie (va-se p. 485), tiene lugar sin provocar la liberacin
demediadores proinflamatorios. En agudo contraste,las clulas
lesionadas por infecciones y que sufrennecrosis liberan protena 60
endgena del choquetrmico, que acta como seal de peligro para
las
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA6
Figura 1.5. Sistema fagoctico mononuclear. Los precursores
promonocitos de lamdula sea evolucionan a monocitos de la sangre
circulante, que luego se dis-tribuyen en todo el organismo como
macrfagos maduros (Macr.), segn semuestra. La otra clula fagoctica
importante, el neutrfilo polimorfonuclear, es-t en su mayor parte
confinado al torrente sanguneo, excepto cuando es recluta-do por
los sitios de inflamacin aguda.
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clulas fagocticas y establece una respuesta infla-matoria
protectora.
Los microorganismos son ingeridos por clulas
fagocticasactivadas
Tras la adherencia del microorganismo a la superfi-cie del
neutrfilo o macrfago a travs del recono-cimiento de un PAMP (figura
1.6.2), la seal obteni-da (figura 1.6.3) inicia la fase de ingestin
median-te la activacin de un sistema contrctil de actina-miosina
que extiende seudpodos alrededor de lapartcula (figuras 1.6.4 y
1.7); cuando se adhierende modo secuencial receptores adyacentes a
la su-perficie del microorganismo, la membrana cito-plasmtica es
traccionada alrededor de la partculaen forma similar a una
cremallera, hasta incluir-la por completo en una vacuola (fagosoma;
figuras1.6.5 y 1.8). Los procesos se suceden a continuacincon
eficiencia y al cabo de un minuto los grnuloscitoplasmticos se
fusionan con el fagosoma y libe-
ran sus contenidos alrededor del microorganismocapturado
(figuras. 1.6.7 y 1.8), que es sometido a laaccin de una serie
extraordinaria de mecanismosbactericidas.
Hay un amplio espectro de mecanismos de destruccin
Destruccin por especies reactivas del oxgeno Para el invasor el
problema comienza en el mo-mento en que se inicia la fagocitosis.
Hay un nota-ble incremento de la desviacin de la hexosa
mo-nofosfato, que genera menor cantidad del nicotina-mida adenina
dinucletido fosfato reducido(NADPH). Los electrones pasan desde
NADPH auna flavoprotena de membrana que contiene fla-vina adenina
dinucletido (FAD) y luego a un cito-cromo (cyt b558) plasmtico
singular. ste tiene unpotencial de oxidorreduccin de punto medio
muybajo de 245 mV, lo cual le permite reducir el ox-geno molecular
directamente a anin superxido(figura 1.9a). Por lo tanto, la
reaccin clave catali-
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 7
Cuadro 1.1. Las seales de peligro microbianas PAMP activan a los
macrfagos y las clulas dendrticas a travs de los recep-tores de
tipo Toll. El encuentro del complejo PAMP con el receptor celular
estimula secuencias de reacciones intracelulares que con-ducen a la
activacin de NFB y otros factores de transcripcin. Las molculas
efectoras inducen la fagocitosis y reclutan y progra-man las clulas
presentadoras de antgeno para la iniciacin de las respuestas
inmunitarias adaptativas (vase captulo 2).
Superficie celular TLR1 TLR1/TLR2 TLR2/TLR6
TLR4
TLR5
TLR10
Endosmico TLR3
TLR7/8
TLR9
Peptidoglucano de grampositivos Lipoprotenas Lipoarabinomanano
micobacteriano Zimosn de levaduras
LPS de gramnegativas
Flagelina
Desconocido
RNA bicatenario viral
RNA monocatenario viral Imidazoquinolinas (frmacos
antivirales)
CpG del DNA bacteriano y viral Hemozona paldica
IRF5NFB
IRF3NFB IRF5
NFB IRF5
NFB
IRF3NFB
IRF7
NFB IRF5
Citocinas inflamatorias
IFN
Citocinas inflamatorias
Citocinas inflamatorias
Citocinas inflamatorias
IFN
IFN
Citocinas inflamatorias
IRF, factor de transcripcin regulador de interfern.
Receptor de tipo Toll
Reconoce Patrones molecularesasociados a patgenos (PAMP)
Producen Inducen Factores detranscripcin
Molculas efectoras
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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA8
Figura 1.6. Fagocitosis y destruccin deuna bacteria. Estadios
3/4, estallido res-piratorio y activacin de NADPH oxida-sa; estadio
5, dao por especies reactivasdel oxgeno; estadios 6/7, dao por
ac-cin de peroxidasa, protenas catinicas,defensinas peptdicas
antibiticas, lisozi-ma y lactoferrina.
a b
Figura 1.7. Adherencia y fagocitosis. a) Fagocitosis de Candida
albicans por unleucocito polimorfonuclear (neutrfilo).La adherencia
al manano de la superficiede la pared de la levadura inicia la
inclu-sin de la partcula fngica dentro de losbrazos citoplasmticos.
Los grnuloslisosmicos son abundantes, pero hayescasas mitocondrias
(15.000). b) Fago-citosis de C. albicans por un monocito,donde se
muestra la formacin casi com-pleta del fagosoma (flechas) alrededor
deun microorganismo y la ingestin com-pleta de otros dos (5.000).
(Cortesa deldoctor H. Valdimarsson.)
a b
Figura 1.8. Formacin del fagolisosoma.a) Neutrfilo 30 minutos
despus de laingestin de C. albicans. El citoplasma yaest
desgranulado en parte y dos grnu-los de lisosoma (flechas) se
fusionan conla vacuola fagoctica. Se destacan dos l-bulos del ncleo
(5.000). b) Imagen conmayor aumento de a), en la que se obser-van
grnulos fusionados que vuelcan sucontenido en la vacuola fagoctica
(fle-chas) (33.000). (Cortesa del doctor H.Valdimarsson.)
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zada por esa NADPH oxidasa, que inicia la forma-cin de especies
reactivas del oxgeno (IRO), es lasiguiente:
oxidasa
NADPH + O2 n NADP+ + O2
- (anin superxido)
El anin superxido se convierte en perxido dehidrgeno bajo la
influencia de la superxido dis-mutasa y luego en radicales
oxhidrilo (OH). Cadauno de estos productos tiene notable
reactividadqumica y una amplia variedad de blancos molecu-lares,
por lo cual son agentes antimicrobianos ex-traordinarios; en
particular, el OH es uno de los ra-dicales libres ms reactivos que
se conocen. Ade-ms, la combinacin de perxido, mieloperoxidasae
iones haluro constituye un poderoso sistema ha-logenante, capaz de
destruir bacterias y virus (figu-ra 1.9a). Si bien el H2O2 y los
compuestos halogena-dos no son tan activos como los radicales
libres, tie-nen ms estabilidad y por ello se difunden mejor, y,en
consecuencia, son txicos para los microorganis-mos en las
inmediaciones extracelulares.
Destruccin por especies reactivas del nitrgeno El xido ntrico
surgi como un mediador fisiol-gico destacado cuando se demostr que
era idnti-
co al factor de relajacin derivado del endotelio. Seha
demostrado que sta es slo una de sus nume-rosas funciones (aunque
parezca asombroso, tam-bin acta en la ereccin del pene), pero en
estecontexto tiene mayor inters su formacin por unaNO sintasa
inducible (iNOS) dentro de la mayorade las clulas, pero sobre todo
en macrfagos yneutrfilos humanos, por lo cual crea un
poderososistema antimicrobiano (figura 1.9b). Mientras quela NADPH
oxidasa tiene la funcin de destruir mi-croorganismos
extracelulares, captados por fagoci-tosis y atrapados dentro de la
vacuola fagoctica, elmecanismo NO puede actuar contra agentes
queinvaden el citosol; por lo tanto, no sorprende quela mayora de
las clulas no fagocticas, capaces deser infectadas por virus y
otros parsitos, estn do-tadas de capacidad iNOS. El mecanismo de
accin
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 9
Figura 1.9. Mecanismos antimicrobianos de las clulas
fagoc-ticas. a) Produccin de intermediarios reactivos del oxgeno.
Loselectrones provenientes de NADPH son transferidos por la enzi-ma
flavocitocromo oxidasa al oxgeno molecular, para formar lasespecies
moleculares microbicidas que se muestran en los recua-dros
anaranjados. [Para los ms estudiosos: el agente que desenca-dena la
fagocitosis se une a un receptor transmembrana de sietedominios,
ligado a protena G clsica, que activa una protena deunin al
trifosfato de guanosina (GTP) intracelular. A su vez, es-ta ltima
protena activa un conjunto de enzimas: la fosfoinosi-tol-3-cinasa,
que interviene en la reorganizacin citoesquelticasubyacente a las
respuestas quimiotcticas (p. 10), la fosfolipasa-C2, que media los
procesos tendientes a la desgranulacin liso-smica y la fosforilacin
de phox p47, a travs de la activacin dela proteincinasa C y de los
sistemas de cinasas MEK y MAP (va-se figura 8.7), que controlan el
ensamble de la NADPH oxidasa.Esta enzima est compuesta por el
citocromo b558 de la membra-na, que consiste en una protena hmica
p21 ligada a gp9l con si-tios de unin para NADPH y FAD en su cara
intracelular, dondese translocan p47 y p67 fosforiladas desde el
citosol al activarsela oxidasa.] b) Generacin de xido ntrico. La
enzima, que es-tructuralmente se asemeja a NADPH, puede ser
inhibida por elanlogo de arginina N-monometil-L-arginina (L-NMMA).
Lacombinacin de NO con el anin superxido produce el
radicalperoxinitrito ONOO sumamente txico, que se escinde al
acep-tar un protn y forma molculas reactivas OH y NO2. El NOpuede
formar complejos mononucleares ditioldinitroso de hie-rro, lo cual
da como consecuencia el agotamiento de los depsi-tos de hierro y la
inhibicin de varias enzimas. c) La base de lossistemas
antimicrobianos independientes del oxgeno.
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puede ser a travs de la degradacin de los gruposprostticos Fe-S
de determinadas enzimas trans-portadoras de electrones, la
disminucin de hierroy la produccin de radicales txicos ONOO. En
laactualidad se sabe que el gen N-ramp, relacionadocon la
resistencia a microorganismos como el baci-lo de Calmette-Gurin
(BCG), Salmonella y Leishma-nia, capaces de vivir en un hbitat
intracelular, ex-presa una protena que forma un canal de
trans-membrana susceptible de intervenir en el trans-porte de NO a
travs de las membranas de los li-sosomas.
Destruccin por antimicrobianos preformados (figura 1.9c)Estas
molculas, contenidas en los grnulos de lospolimorfonucleares,
entran en contacto con el mi-croorganismo ingerido cuando tiene
lugar la fusincon el fagosoma. La dismutacin del superxidoconsume
los iones hidrgeno y eleva ligeramente elpH de la vacuola, lo cual
permite el funcionamien-to ptimo de la familia de protenas y
pptidos ca-tinicos. stos se conocen como defensinas, pesan3,5-4 kDa
y siempre tienen un alto contenido de ar-ginina, que en el fagosoma
alcanza concentracionesincreblemente elevadas, del orden de
20-100mg/mL. Al igual que las colicinas bacterianas re-cin
descritas, su estructura anfiptica les permiteinsertarse en las
membranas microbianas para for-mar canales inicos regulados por
voltaje desesta-bilizantes (cabe preguntarse quin copi aquin). En
concentraciones de 10-100 g/mL, es-tos pptidos antibiticos actan
como desinfectan-tes contra un amplio espectro de bacterias
grampo-sitivas y gramnegativas, muchos hongos y variosvirus
provistos de envoltura. Muchos muestranuna notable selectividad
para los microorganismosprocariontes y eucariontes en relacin con
las clu-las husped, que en parte depende de la diferentecomposicin
lipdica de las membranas. Impresio-na la capacidad de esta
herramienta de una simple-
za sorprendente para discriminar grandes clases declulas no
propias es decir, los microorganismosde lo propio.
Como si esto no fuera suficiente, las membranasbacterianas son
lesionadas adems por la accin deuna proteinasa neutra (catepsina G)
y por la transfe-rencia directa a la superficie microbiana de la
BPI, locual incrementa la permeabilidad bacteriana. El pHbajo, la
lisozima y la lactoferrina constituyen factoresbactericidas o
bacteriostticos, independientes deloxgeno, que pueden actuar en
condiciones de anae-robiosis. Es interesante destacar que la
lisozima y lalactoferrina tienen accin sinrgica (figura 1.10).
Porltimo, los microorganismos muertos son digeridospor enzimas
hidrolticas y los productos de degrada-cin se liberan al exterior
(figura 1.6.8).
Por el momento aceptaremos la presuncin de queel lector est
amparado por el impresionante poten-cial antimicrobiano de las
clulas fagocticas. Pero sedeben considerar ciertos obstculos;
nuestro formi-dable arsenal es intil a menos que el fagocito pue-da
a) ser atrado por el microorganismo; b) adhe-rirse a ste, y c)
responder mediante la activacin dela membrana que inicia la
fagocitosis. Algunas bac-terias producen sustancias qumicas, como
el ppti-do formil-Met.Leu.Phe, que atraen y dirigen los leu-cocitos
a travs de un proceso denominado quimio-taxis; numerosos
microorganismos se adhieren a lasuperficie del fagocito y muchos
generan en formaespontnea la seal de iniciacin de membrana
ade-cuada. Sin embargo, nuestros abundantes adversa-rios
microbianos sufren mutaciones permanentesque generan nuevas
especies capaces de superar lasdefensas mediante la produccin de
compuestos di-ferentes de los mencionados. Cabe entonces
pregun-tarse qu hacer. El organismo ha resuelto estos pro-blemas
con la facilidad natural que proviene de va-rios millones de aos de
evolucin mediante el desa-rrollo del sistema del complemento.
EL COMPLEMENTO FACILITA LA FAGOCITOSIS
El complemento y su activacin
Complemento es el nombre dado a un conjuntocomplejo de alrededor
de 20 protenas, que, juntocon la coagulacin sangunea, la
fibrinlisis y laformacin de cininas, constituye uno de los
siste-mas de enzimas activadoras desencadenantes en-contradas en el
plasma. Estos sistemas se caracteri-zan por producir una respuesta
rpida y muy am-plificada frente a un estmulo desencadenante
me-diado por un fenmeno en cascada, en el cual elproducto de una
reaccin es el catalizador enzim-tico de la reaccin que sigue.
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA10
Figura 1.10. Accin microbicida sinrgica de la lisozima y
lalactoferrina. (Reproducida con autorizacin de Singh P.K. ycols.
[2000] American Journal of Physiology 279, L799-L805.)
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Algunos de los componentes del complemento sedesignan con la
letra C seguida por un nmerorelacionado ms con la cronologa de su
descubri-miento que con su posicin en la secuencia de reac-cin. El
componente ms abundante y esencial esC3, con peso molecular de 195
kDa y una concen-tracin plasmtica de alrededor de 1,2 mg/mL.
C3 sufre escisin espontnea lenta En condiciones normales, un
enlace tiolster internoen C3 (figura 1.11) se activa espontneamente
a muybaja velocidad, sea por reaccin con agua o con ves-tigios de
una enzima proteoltica plasmtica, paraformar un compuesto
intermedio reactivo: el pro-ducto de escisin C3b o una molcula de
funcin si-milar denominada C3i o C3(H2O). En presencia deMg2+ se
pueden formar complejos con otro compo-nente del complemento, el
factor B, que luego es es-cindido por una enzima normal del plasma
(factorD) para generar C3bBb. Cabe destacar que por con-vencin se
ha establecido que una barra sobre uncomplejo denota actividad
enzimtica y que en la es-cisin de un componente del complemento por
logeneral se denomina con el sufijo b el producto demayor tamao y
con a el ms pequeo.
C3bBb tiene una importante actividad enzimticanueva: es una C3
convertasa, capaz de dividir C3 enC3a y C3b. Se analizarn
brevemente las importantesconsecuencias biolgicas de la escisin de
C3 relacio-nadas con las defensas microbianas, pero en condi-ciones
normales debe haber algn mecanismo querestrinja este proceso hasta
un nivel crtico ya quetambin puede dar origen a ms C3bBb, es decir,
setrata de un circuito de retroalimentacin positivacon
posibilidades de descontrol (figura 1.12). Comosucede con todas las
cascadas potencialmente explo-sivas, hay poderosos mecanismos
reguladores.
La concentracin de C3b suele estar estrechamentecontrolada En
solucin, la C3bBb convertasa es inestable y elfactor B es
desplazado con facilidad por otro com-ponente, el factor H, para
formar C3bH susceptiblede ser atacado por el inactivador de C3b,
factor I(figura 1.12; mayores detalles en la p. 348). El
iC3binactivado carece de actividad biolgica y sufre ladegradacin
ulterior por accin de las proteasas delos lquidos corporales. Ms
adelante se analizarnotros mecanismos reguladores (vase p.
348).
La C3 convertasa es estabilizada en la superficiemicrobiana
Varios microorganismos pueden activar la C3bBbconvertasa para
generar gran cantidad de produc-tos de escisin de C3 mediante la
estabilizacin dela enzima en sus superficies (hidrocarbonadas),
porlo cual el C3b es protegido del factor H. Otra pro-tena, la
properdina, acta entonces sobre esa con-vertasa fijada para
estabilizarla ms an. CuandoC3 es escindida por la enzima unida a la
membra-na de superficie para formar C3b naciente, sufre uncambio de
conformacin y queda expuesto el enla-ce tiolster interno
potencialmente reactivo. Dadoque la vida media de C3b naciente es
inferior a 100microsegundos, slo puede difundirse a travs deuna
distancia corta antes de formar enlaces cova-lentes con grupos
oxhidrilo o amino disponiblessobre la superficie celular microbiana
(figura 1.11).De este modo, cada sitio cataltico produce
acumu-lacin de gran cantidad de molculas de C3b sobreel
microorganismo. Este conjunto de reacciones di-rigidas a la
degradacin de C3, provocada directa-mente por los microorganismos,
se ha denominadova alternativa de activacin del complemento
(fi-gura 1.12).
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 11
Figura 1.11. Base estructural de la escisin de C3 por la C3
convertasa y su enlace covalente con grupos OH o NH2 en la
superficiecelular por exposicin de los enlaces tiolster internos.
La escisin posterior da lugar a fragmentos cada vez ms pequeos,
C3dg yC3d, adheridos a la membrana. (Basado en lo esencial en Law
SHA and Reid K.B.M. [1988] Complement, figura 2-4. IRL Press,
Oxford.)
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La va posterior a C3 genera un complejo de ataque de membranaEl
reclutamiento de otra molcula de C3b por elcomplejo enzimtico C3bBb
genera una C5 conver-tasa, que activa a C5 por escisin proteoltica,
libe-ra un polipptido pequeo, C5a, y queda el frag-mento C5b de
mayor tamao unido en forma laxacon C3b. La adherencia secuencial de
C6 y C7 a C5bda lugar a un complejo con un sitio de unin demembrana
transitorio y afinidad por la cadena delpptido de C8. La cadena C8
se sita sobre lamembrana y dirige los cambios de conformacinen C9,
que lo transforman en una molcula anfip-tica capaz de insertarse en
la bicapa lipdica (vasecolicinas, p. 2) y de polimerizarse para
constituir uncomplejo de ataque de membrana anular (MAC;figuras
1.13 y 2.4). Se forma as un canal transmem-brana totalmente
permeable a los electrlitos y elagua, en el que, y debido a la
elevada presin os-mtica coloidal interna, hay un flujo neto hacia
elinterior de Na+ y agua que a menudo conduce a lalisis.
El complemento tiene una diversidad de funciones
biolgicasdefensivas
Estas funciones se pueden agrupar de un modoconveniente bajo
tres ttulos:
1. C3b se adhiere a los receptores para el complemento
Las clulas fagocticas tienen receptores para C3b(CR1) e iC3b
(CR3), que facilitan la adherencia delos microorganismos
recubiertos por C3b a la su-perficie celular (descrito con mayor
detalle en la p.293).
2. Son liberados fragmentos con actividad biolgica C3a y C5a,
los pequeos pptidos escindidos de lasmolculas originales durante la
activacin del com-plemento, tienen varias funciones
importantes.Ambos actan directamente sobre los fagocitos,
enespecial los neutrfilos, para estimular el estallidorespiratorio
asociado con la produccin de especiesreactivas del oxgeno y
aumentar la expresin de
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA12
Figura 1.12. Activacin microbiana de la vaalternativa del
complemento por estabiliza-cin de la C3 convertasa (C3bBb) y su
controlpor los factores H e I. Cuando est unido a lasuperficie de
una clula husped o en la fase l-quida, se dice que el C3b en la
convertasa estdesprotegido, ya que su afinidad por el factorH es
mucho mayor que por el factor B, por locual es susceptible a la
degradacin por los fac-tores H e I. Sobre una superficie
microbiana,C3b se une al factor B con mucha mayor inten-sidad que
al factor H, de manera que est pro-tegido o estabilizado contra la
escisin, in-cluso ms cuando luego se une a la properdina.Si bien en
trminos filogenticos sta es la vams antigua del complemento, se
descubridespus de otra que se analizar en el prximocaptulo, por lo
cual recibi la denominacinalternativa. representan un procesode
activacin. La barra horizontal sobre uncomponente designa su
activacin.
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los receptores de superficie para C3b e iC3b. Ade-ms, ambos son
anafilatoxinas por su capacidad dedesencadenar la liberacin de
mediadores de losmastocitos (figuras 1.4k y 1.14) y su
contrapartida cir-culante, el basfilo (figura 1.4i), un fenmeno de
talrelevancia para esta descripcin que en la figura 1.15
se presentan detalles de los mediadores y sus accio-nes;
obsrvense en particular las propiedades qui-miotcticas de estos
mediadores y sus efectos sobrelos vasos sanguneos. El C3a ejerce
por s mismo ac-cin quimiotctica sobre los eosinfilos, mientrasque
C5a es un poderoso agente quimiotctico delos neutrfilos y tambin
tiene una notable capaci-dad para actuar directamente sobre el
endotelio ca-pilar con produccin de vasodilatacin y aumentode la
permeabilidad, efectos que parecen ser pro-longados por el
leucotrieno B4 liberado por losmastocitos, los neutrfilos y los
macrfagos activados.
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 13
Figura 1.13. Va posterior a C3 que genera C5a y el complejode
ataque de membrana C5b-9 (MAC). a) Esquema de ensam-ble molecular.
El cambio de conformacin de la estructura de laprotena C9, que la
convierte de una molcula hidrfila en otraanfiptica (portadora de
regiones hidrfobas e hidrfilas), pue-de ser interrumpido por un
anticuerpo generado contra ppti-dos lineales derivados de C9; como
que el anticuerpo no reac-ciona con las formas solubles o unidas a
membrana de la mol-cula, debe detectar una estructura intermedia
revelada transito-riamente en un reordenamiento estructural muy
profundo. b)Micrografa electrnica de un complejo de membrana C5b-9
in-corporado a membranas liposmicas que muestran con clari-dad la
estructura anular. El complejo cilndrico se observa des-de el lado
insertado en la membrana del liposoma de la izquier-da, y desde el
extremo en el de la derecha. Si bien es una estruc-tura esplndida,
es posible que la formacin del cilindro anularC9 no sea esencial
para la alteracin citotxica de la membranade la clula diana, ya que
eso se puede lograr mediante la inser-cin de molculas C9 anfipticas
demasiado escasas para for-mar un MAC claramente definido. (Cortesa
del profesor J. Tra-num-Jensen y el doctor S. Bhakdi.)
Figura 1.14. Mastocito o clula cebada. a) Clula en reposo
conmuchos grnulos unidos a la membrana que contienen media-dores
preformados. b) Mastocito activado. Los grnulos han li-berado su
contenido y su morfologa est alterada, por lo cualson ms grandes y
menos electrondensos. Si bien la mayor par-te de los grnulos
alterados se mantiene dentro de la circunfe-rencia de la clula, se
abren al espacio extracelular. (Microgra-fas electrnicas 5.400)
(Cortesa de los doctores D. Lawson, C.Fewtrell, B. Gomperts y M.C.
Raff, Journal of Experimental Medi-cine 1975; 142, 391.)
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3. El complejo terminal puede inducir lesiones de membranaComo
ya se describi, la insercin del complejo deataque de membrana en
una membrana puede pro-ducir lisis celular. Afortunadamente, el
complemen-to es bastante poco eficaz en la lisis de las membra-nas
celulares autlogas del husped debido a la pre-sencia de protenas de
control (vase p. 348).
EL COMPLEMENTO PUEDE MEDIAR UNA REACCIN INFLAMATORIA AGUDA Ahora
es posible organizar un escenario defensivoorquestado con eficacia,
iniciado por la activacin dela va alternativa del complemento
(figura 1.16).
En el primer acto, C3bBb es estabilizado sobre lasuperficie del
microorganismo y escinde grandes
cantidades de C3. Se libera el fragmento C3a, perolas molculas
C3b se fijan en abundancia sobre elmicroorganismo y activan el
prximo paso de la se-cuencia, para generar C5a y el complejo de
ataquede membrana (si bien muchos microorganismos re-sisten su
accin).
El mastocito desempea una funcin central
En el prximo paso, C3a y C5a, junto con los media-dores que
activan a partir de los mastocitos, intervie-nen en el
reclutamiento de fagocitos polimorfonu-cleares y ms componentes
plasmticos del comple-mento hacia el sitio de invasin microbiana.
La rela-jacin inducida en las paredes arteriolares incremen-ta el
flujo sanguneo y la dilatacin de los vasos de pe-queo calibre,
mientras que la contraccin de las c-
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA14
Fig. 1-15. La estimulacin de mastocitoscausa la liberacin de
mediadores pordos vas principales: a) liberacin de me-diadores
preformados que se encuentranen los grnulos; b) metabolismo del
cidoaraquidnico producido por activacin deuna fosfolipasa. El Ca2+
y el AMP cclicointracelulares son esenciales para la ini-ciacin de
estos procesos, pero an se des-conocen los detalles. La activacin
de losmastocitos puede producirse a travs deC3a, C5a e incluso
algunos microorganis-mos capaces de actuar directamente sobrelos
receptores de la superficie celular. Enla pgina 374 se describe la
heterogenei-dad de los mastocitos. ECF, factor quimio-tctico de
eosinfilos; GM-CSF, factor esti-mulante de colonias de granulocitos
ymacrfagos; NCF, factor quimiotctico deneutrfilos. La quimiotaxis
designa la mi-gracin dirigida de los granulocitos a fa-vor del
gradiente de concentracin delmediador del mecanismo.
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lulas endoteliales capilares permiten la exudacin deprotenas
plasmticas. Bajo la influencia de las qui-miotaxinas, los
neutrfilos se desplazan con mayorlentitud y al estimularse la
expresin de las molcu-las de adhesin de superficie se marginan
sobre lasparedes de los capilares, a las que atraviesan por
bre-chas entre las clulas endoteliales (diapdesis) a favordel
gradiente de concentracin de factores quimiotc-ticos, hasta que se
enfrentan con el microorganismorecubierto por C3b. Entonces tiene
lugar la adheren-cia a los receptores C3b de los neutrfilos; C3a y
C5a,en concentraciones bastante elevadas en el
gradientequimiotctico, activan el estallido respiratorio y pue-de
comenzar la destruccin del ltimo acto.
Los procesos de dilatacin capilar (rubor), exuda-cin de protenas
plasmticas y de lquido (edema)por los cambios de presiones
hidrosttica y osmti-ca, y la acumulacin de neutrfilos se
denominanen conjunto respuesta inflamatoria aguda.
Los macrfagos tambin pueden hacerlo Aunque an no se cuenta con
la misma certeza quese tiene sobre la funcin del mastocito en la
infla-macin aguda, parece surgir el concepto de que elmacrfago
tisular podra mediar un conjunto para-lelo de procesos con el mismo
resultado final. Losprocesos fagocticos inespecficos y ciertas
toxinas
bacterianas, como los lipopolisacridos (LPS), pue-den activar a
los macrfagos; pero no hay dudas deque la fagocitosis de
microorganismos opsonizadoscon C3b y la accin directa de C5a,
generado poractivacin del complemento, inducen una copiosasecrecin
celular de mediadores solubles de la res-puesta inflamatoria aguda
(figura 1.17).
Estos compuestos ejercen una regulacin positivasobre la expresin
de molculas de adhesin deneutrfilos sobre la superficie de las
clulas endote-liales, aumentan la permeabilidad capilar y
favore-cen la quimiotaxis y la activacin de los
neutrfilospolimorfonucleares. En consecuencia, bajo el est-mulo de
la activacin del complemento, el macr-fago sufre una serie de
procesos celulares que re-fuerza la va mediada por los mastocitos y
conducea la inflamacin aguda: otro de los sistemas redun-dantes de
seguridad del organismo (a menudo de-nominado principio de cinto y
tirantes).
LOS MECANISMOS HUMORALES PROPORCIONAN UNA SEGUNDA ESTRATEGIA
DEFENSIVA
Factores antimicrobianos en las secreciones
Al volver ahora a los sistemas de defensa mediadosen su
totalidad por factores solubles, cabe recordar
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 15
Figura 1.16. Estrategia defensiva de lareaccin inflamatoria
aguda iniciadapor la activacin bacteriana de la vaalternativa del
complemento. Direccio-nes: , comienza con la activacin de laC3
convertasa C3bBb por la bacteria; ,se observa la generacin de C3b (
quese une a la bacteria), C3a y C5a, , quereclutan mediadores de
mastocitos; ,siguen sus efectos sobre la dilatacin ca-pilar y el
exudado de protenas plasm-ticas, y , la atraccin quimiotctica
deneutrfilos hacia la bacteria recubiertapor C3b y el triunfo en ,
de la adhe-rencia con activacin final de neutrfi-los para la
destruccin. Mast, mastocito.
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que muchos microorganismos activan el sistemadel complemento y
pueden experimentar lisis porla insercin del complejo de ataque de
membrana.La diseminacin de la infeccin puede ser limitadapor
enzimas que se liberan tras el dao tisular queactiva el sistema de
la coagulacin. De las sustan-cias bactericidas solubles elaboradas
por el organis-mo, quiz la ms abundante y difundida sea la en-zima
lisozima, una muraminidasa que escinde lapared de los
peptidoglucanos expuestos de las bac-terias susceptibles (vase
figura 12.5).
Al igual que las -defensinas de los grnulos delos neutrfilos,
las -defensinas humanas son pp-tidos derivados de precursores de
mayor tamaopor escisin proteoltica; tienen estructuras en hoja,
29-40 aminocidos y tres puentes disulfuro intra-moleculares, aunque
difieren de las -defensinasen la localizacin de las seis cistenas.
La principal-defensina humana, hDB-1, es producida en abun-dancia
en el rin, el aparato reproductor femeni-no, la mucosa bucal y
sobre todo en las vas areasrespiratorias. Como se sostiene que
todos los dasel organismo es infectado por cientos de miles
debacterias transportadas por el aire, debe ser un me-canismo de
defensa importante. De tal modo, la in-hibicin de hDB-1 y de una
segunda defensina pul-monar, hDB-2, por la elevada fuerza inica,
podraser la determinante de la susceptibilidad a infeccio-nes de
los pacientes con fibrosis qustica, ya quepresentan una mutacin del
canal inico que au-menta la concentracin de cloruros en los
lquidosde la superficie de las vas areas. Otro agente
anti-microbiano de las vas areas con actividad contra
bacterias gramnegativas y grampositivas es LL-37,un pptido
alfahelicoidal de 37 residuos liberadopor protelisis del precursor
de una catelicidina(inhibidor de catepsina L).
Esta caracterstica se presenta tambin en el est-mago, donde un
pptido escindido proveniente dela lactoferrina por accin de la
pepsina podraaportar cierta actividad antimicrobiana a las
secre-ciones gstrica e intestinal. En muchas secrecioneshumanas
aparece un pptido bastante ms largo dedos dominios con 108
residuos, denominado inhi-bidor de leucoproteasa secretora
(secretory leukopro-tease inhibitor, SLPI). El dominio C-terminal
es anti-proteasa, pero el dominio N-terminal constituye unproblema
desagradable para clulas fngicas conactividad metablica y diversos
microorganismosasociados a la piel, por lo cual su produccin porlos
queratinocitos humanos los torna especialmen-te adecuados. Vale
destacar que muchos anlogosde pptidos antibiticos con D-aminocidos
formanhlices con giro hacia la izquierda que retienen lacapacidad
de inducir la creacin de canales inicosde membrana y, en
consecuencia, sus poderes anti-microbianos; debido a su resistencia
al catabolismoen el organismo podran ser interesantes candida-tos
para una nueva generacin de antibiticos sin-tticos. Por ltimo, se
pueden mencionar las dosprotenas surfactantes pulmonares SP-A y
SP-D,que junto con diversos lpidos disminuyen la ten-sin
superficial de las clulas de revestimiento epi-telial del pulmn
para mantener permeables lasvas areas; pertenecen a un grupo
estructural demolculas totalmente diferentes, denominadas co-
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA16
Figura 1.17. La estimulacin a travs decomponentes del
complemento y toxi-nas bacterianas, como LPS, induce lasecrecin por
los macrfagos de me-diadores de una respuesta inflamatoriaaguda.
Los neutrfilos de la sangre seunen a las molculas de adhesin de
laclula endotelial y traccionan para for-zar su paso entre las
clulas a travs dela membrana basal (con ayuda de laelastasa
secretada) y a favor del gra-diente quimiotctico.
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lectinas (vase ms adelante), y contribuyen a la in-munidad
innata mediante la fijacin de sus domi-nios similares a lectinas a
los hidratos de carbonodel microorganismo y su eje de colgeno a
recepto-res relacionados sobre las clulas fagocticas, por loque
fagocticas, por lo cual facilitan la ingestin y ladestruccin de los
agentes infecciosos.
Las protenas de fase aguda aumentan en respuesta a
infecciones
Ciertas protenas plasmticas, denominadas enconjunto protenas de
fase aguda, muestran un au-mento notable de concentracin en
respuesta a me-diadores tempranos de alarma, como la interleu-cina
1 (IL-1) derivada de macrfagos y liberada co-mo consecuencia de
infeccin o dao tisular. Son laprotena C reactiva (CRP), la lectina
de unin a ma-nosa (MBL) y el componente P del amiloide srico(cuadro
1.2). Entre otras protenas de fase agudaque experimentan un aumento
moderado de laconcentracin se hallan l-antiquimiotripsina,
fibri-ngeno, ceruloplasmina, C9 y factor B. En general,es probable
que la respuesta de fase aguda tengaun efecto beneficioso al
incrementar la resistenciadel husped, atenuar el dao tisular y
favorecer laresolucin y la reparacin de la lesin inflamatoria.
Por ejemplo, durante una infeccin los productosmicrobianos, como
las endotoxinas, estimulan la li-beracin de IL-1, un pirgeno
endgeno (en ciertoscasos capaz de mejorar las defensas generales
por
aumento de la temperatura corporal), y de IL-6. Asu vez estos
compuestos actan sobre el hgado pa-ra aumentar la sntesis y la
secrecin de CRP hastael punto de que su concentracin plasmtica
puedeelevarse 1000 veces.
La CRP humana est constituida por cinco poli-pptidos idnticos
unidos en forma no covalente ydispuestos como un pentmero cclico
alrededor deuna cavidad fijadora de Ca. Estas pentraxinas
pro-teicas han sido halladas en el reino animal desdehace bastante
tiempo, ya que un homlogo estre-chamente relacionado, la limulina,
aparece en lahemolinfa del cangrejo herradura, no precisamenteun
pariente cercano del Homo sapiens. Una de lasprincipales
propiedades de la CRP es su capacidadde unirse de una manera
dependiente de calcio, co-mo molcula de reconocimiento de patrn, a
nume-rosos microorganismos que contienen fosforilcoli-na en sus
membranas; el complejo tiene la til pro-piedad de activar el
complemento (por la va clsi-ca y no por la va alternativa que
conocemos hastaahora). Esto causa el depsito de C3b sobre la
su-perficie del microorganismo, que queda opsoniza-do (es decir,
listo para la mesa) para su adheren-cia a los fagocitos.
Otro miembro de esta familia pentamrica es elcomponente P del
amiloide srico (SAP). Se tratade una protena que puede formar un
complejo conel condroitinsulfato, un glucosaminoglucano de lamatriz
celular, y luego unirse a enzimas lisosmi-cas, como la catepsina B
liberada dentro de un focode inflamacin. El SAP degradado se
convierte enun componente de los depsitos amiloides fibrila-res que
acompaan a las infecciones crnicas, e in-cluso puede ser un
iniciador fundamental para eldepsito de amiloide (vase p. 439).
Una opsonina de fase aguda de gran importanciaes la lectina de
unin a manosa (mannose-bindinglectin; MBL) dependiente de Ca, que
puede reac-cionar no slo con manosa, sino tambin con otrosazcares,
lo cual le permite unirse con una varie-dad excepcionalmente amplia
de bacterias gramne-gativas y grampositivas, levaduras, virus y
parsi-tos; su capacidad posterior para activar la C3 con-vertasa
clsica, por medio de dos serinproteasasnuevas asociadas (MASP-1 y
MASP-2), es la basede lo conocido como va de la lectina de la
activa-cin del complemento. (Por favor, tmenlo con cal-ma, en el
prximo captulo se desentraarn los se-cretos de las vas clsica y de
la lectina.) La MBL esun mltiplo de complejos trimricos y cada
unidadcontiene una regin similar de colgeno ligada a undominio
globular de unin a la lectina. Esta estruc-tura la sita en la
familia de las colectinas (colge-no + lectina), las cuales tienen
la capacidad de re-
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 17
Cuadro 1.2. Protenas de fase aguda
Reactante de fase aguda
Aumento notable de la concentracin:
Protena C reactiva Lectina de unin a manosa Glucoproteina cida
1Componente P del amiloide srico
Aumentos moderados de la concentracin:
Inhibidores de proteinasa 1Antiquimotripsina 1C3, C9, factor
B
Ceruloplasmina Fibringeno Angiotensina Haptoglobina
Fibronectina
Funcin
Fija complemento, opsoniza Fija complemento, opsoniza Protena de
transporte Precursor del componente amiloide
Inhibe proteasas bacterianas Inhibe proteasas bacterianas
Aumenta la funcin del comple-mento Recolector de detritos
O2Coagulacin Presin arterial Se une a hemoglobina Adherencia
celular
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conocer patrones de hidratos de carbono extra-os que difieren de
los polisacridos de superfi-cie propios, por lo general con grupos
termina-les de galactosa y cido silico, mientras que la re-gin de
colgeno se puede unir a las clulas fago-cticas y activarlas a travs
de receptores comple-mentarios sobre su superficie. Las colectinas,
enespecial MBL y las molculas surfactantes alveola-res SP-A y SP-D
ya mencionadas, poseen muchosatributos que las califican para
funciones de pri-mera lnea en la inmunidad innata, entre ellas
lacapacidad de diferenciar lo propio de lo no pro-pio, unirse a
diversos microorganismos, generarmecanismos efectores secundarios y
aparecer am-pliamente distribuidas en todo el organismo, in-cluso
en las secreciones mucosas. En realidad, sonla contrapartida
soluble de las lectinas tipo C de lasuperficie celular y otros
receptores de reconoci-miento de patrn descritos antes.
El inters por la colectina conglutinina aumenten poca reciente
con la demostracin, en primerlugar, que se encuentra en seres
humanos y no sloen bovinos, y en segundo lugar, que se puede unira
N-acetilglucosamina; como es polivalente, estoimplica la capacidad
de recubrir las bacterias conC3b mediante entrecruzamientos entre
el residuode azcar disponible en el fragmento del comple-mento y el
proteoglucano bacteriano. Si bien no sesabe con certeza si la
conglutinina es miembro de lafamilia de protenas de fase aguda, se
la mencionaaqu porque refuerza el concepto general de que
laevolucin de las molculas similares a la lectina,que se unen a los
polisacridos microbianos en lu-gar de hacerlo a los propios y que
luego se vincu-lan por s mismos al sistema del complemento o alas
clulas fagocticas, es una forma til y probadade proteccin para el
husped (figura 1.18).
Los interferones inhiben la replicacin viral
Los interferones son una familia de agentes an-tivirales de
amplio espectro, presentes en aves,reptiles y peces, adems de
mamferos. Fuerondescubiertos por el fenmeno de interferencia vi-ral
en el que un animal infectado por un virus re-siste la
sobreinfeccin por un segundo virus no re-lacionado. Se han
identificado distintas formasmoleculares de interferones y todas
han sido clo-nadas genticamente. Hay por lo menos 14 inter-ferones
alfa (IFN) producidos por leucocitos,mientras que los fibroblastos,
y tal vez todos los ti-pos celulares, sintetizan IFN. Por ahora no
se co-mentar un tercer tipo (IFN) no inducido directa-mente por
virus.
Cuando las clulas son infectadas por un virussintetizan
interfern y lo secretan al lquido extra-celular, donde se une a
receptores especficos so-bre clulas vecinas no infectadas. El
interfernunido ejerce su efecto antiviral de la siguiente ma-nera:
se considera que en la clula tratada con in-terfern se desreprimen
al menos dos genes, locual permite la sntesis de dos enzimas
nuevas. Laprimera, una proteincinasa, cataliza la fosforila-cin de
una protena ribosmica y de un factor deiniciacin necesario para la
sntesis proteica, porlo cual disminuye en gran medida la
traduccinde mRNA. La otra cataliza la formacin de un po-lmero corto
de cido adenlico, que activa a unaendonucleasa latente; a su vez,
sta degrada losmRNA virales y del husped.
En ltima instancia, cualquiera fuere el meca-nismo de accin
preciso, el resultado es la forma-cin de un cordn de clulas no
infectables alre-dedor del sitio de infeccin viral, de manera quese
restringe su diseminacin. La eficacia del in-terfern in vivo se
puede inferir de experimentosen ratones en los que se inyect un
antisuero con-tra interferones murinos, tras lo cual se observque
moran con dosis de virus varios cientos deveces inferiores que las
necesarias para matar loscontroles. Cabe suponer que el interfern
desem-pea una funcin importante en la recuperacinde infecciones
virales, a diferencia de su preven-cin.
Como grupo, los interferones podran desempe-ar una funcin
biolgica ms amplia que el con-trol de la infeccin viral. Por
ejemplo, parece ob-vio que las enzimas inducidas antes descritas
po-dran actuar como inhibidores de la divisin delas clulas del
husped con la misma eficacia queen la replicacin viral. Los
interferones tambinpodran modular la actividad de otras clulas,
porejemplo, las natural killer que se describirn en laprxima
seccin.
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA18
Figura 1.18. Importante estrategia defensiva por factores
solu-bles. Los elementos de reconocimiento de patrn (PRR) unenlos
microorganismos a un sistema antimicrobiano a travs de la regin
adaptadora. PAMP, patrn molecular asociado conpatgenos.
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MUERTE EXTRACELULAR
Clulas natural killer (NK)
Los virus carecen de los aparatos necesarios para
laautorrenovacin, de modo que les es esencial pene-trar en las
clulas del husped infectado con el finde tomar a su cargo la
maquinaria de replicacin.Es evidente que al husped le interesa
encontraruna forma de eliminar las clulas infectadas antesde que el
virus tenga la oportunidad de reproducir-se. Las clulas NK parecen
cumplir esta funcin, almenos in vitro.
Estas clulas son grandes linfocitos granulares(figura 2.6a) con
morfologa caracterstica (figura2.7b). Las clulas killer y las
clulas diana se enfren-tan (figura 1.19) previo reconocimiento a
cargo dereceptores del tipo de las lectinas (es decir, unionesa
hidratos de carbono) y de otros tipos de recepto-res en la clula NK
(vase p. 77) de estructuras so-bre glucoprotenas de alto peso
molecular que selocalizan en la superficie de las clulas
infectadaspor el virus. La activacin de la clula NK lleva a
lapolarizacin de los grnulos, entre el ncleo y la c-lula diana en
pocos minutos y a la liberacin extra-celular de su contenido hacia
el espacio entre lasdos clulas, a lo cual sigue la sigue la muerte
de laclula diana.
Uno de los componentes ms importantes de losgrnulos es una
perforina o citolisina, que tiene cier-ta homologa estructural con
C9; al igual que esaprotena, pero sin otra ayuda que la del Ca2+,
es ca-paz de insertarse en la membrana de la clula diana,al parecer
mediante la unin a la fosforilcolina, a tra-vs del dominio
anfiptico central. Luego se polime-riza para formar un poro
transmembrana con estruc-tura anular comparable a la del complejo
de ataquede membrana del complemento (figura 1.19).
Las clulas diana reciben la orden de suicidarse
Mientras que la lisis celular inducida por C9 tienelugar por el
dao inferido a las membranas exter-nas, seguido despus por cambios
nucleares, las c-lulas NK destruyen por activacin de la
apoptosis(muerte celular programada), un mecanismo pre-sente en
todas las clulas que conduce a la autoin-molacin. La apoptosis est
mediada por una cas-cada de enzimas proteolticas denominadas
caspa-sas. Al igual que otras cascadas con componentesmltiples,
como los sistemas de la coagulacin ydel complemento, depende de la
activacin porprotelisis de una proenzima que le sigue en la
ca-dena, y as sucesivamente. La secuencia terminacon una
fragmentacin nuclear muy rpida, lleva-da a cabo por una
endonucleasa dependiente de Caque acta sobre el DNA vulnerable
situado entre
nucleosomas, para producir los fragmentos en es-calera de
nucleosomas de 200 kb; slo despus sepuede detectar la liberacin de
protenas citoplas-mticas marcadas con 51Cr a travs de
membranasdefectuosas de la superficie celular. Estos
cambiosnucleares no son producidos por C9. En consecuen-cia, si
bien la perforina y C9 parecen producir po-
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 19
Figura 1.19. Muerte por la accin extracelular de una clula
na-tural killer (NK) sobre una clula infectada por virus. La uninde
los receptores NK a la superficie de la clula infectada por elvirus
activa la liberacin extracelular de molculas de perforinaa partir
de los grnulos; stas se polimerizan para formar
canalestransmembrana que pueden facilitar la lisis de la clula
diana alpermitir el ingreso de granzimas que inducen la muerte
celularpor apoptosis mediante la activacin de la cascada de
proteasascaspasas y la fragmentacin posterior del DNA nuclear.
(Modelosimilar al propuesto por Hudig D, Ewoldt GR y Woodward
SL[1993] Current Opinion in Immunology 5, 90). Otro componente
delos grnulos, el TNF, activa la apoptosis dependiente de caspasaa
travs de los dominios de muerte de los receptores de TNFde la
superficie de la clula diana. La ocupacin del receptor NKtambin
activa un mecanismo de destruccin paralelo, mediadopor la unin del
ligando Fas (FasL) en el efector con el receptorFas de la clula
diana, cuyos dominios de muerte citoplasmticosactivan la procaspasa
8. Como la apoptosis es un mecanismopredeterminado fundamental en
todas las clulas, es esencialque est muy bien regulado; en
consecuencia, un gran grupo deprotenas reguladoras, la subfamilia
Bcl-2, inhibe la apoptosis,mientras que las subfamilias Bax y BH3
la favorecen. En griegoantiguo la palabra apoptosis describe la
cada de las hojas delos rboles o de los ptalos de las flores, e
ilustra muy bien laapoptosis de las clulas cuando se desprenden de
sus estructurasde sostn en la matriz extracelular. (Vase en la
figura 11.8 el as-pecto morfolgico de las clulas apoptsicas.)
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ros de membrana comparables, hay una notablediferencia entre sus
mecanismos destructivos.
Adems de la perforina, los grnulos contienenfactor de necrosis
tumoral (TNF), linfotoxina eIFN, y una familia de serinproteasas
denomina-das granzimas, una de las cuales, la granzima B,puede
actuar como un factor citotxico NK al pa-sar a travs del poro de
membrana perforina has-ta el citoplasma, donde desdobla la
procaspasa 8 yactiva el proceso de apoptosis. El factor de
necro-sis tumoral puede inducir la muerte celular porapoptosis, al
reaccionar con los receptores paraTNF de la superficie celular
cuyos dominios demuerte citoplasmticos tambin pueden activarla
procaspasa 8. El condroitinsulfato A es un pro-teoglucano con
fuerte carga negativa, resistente alas proteasas, que se encuentra
en los grnulos ypuede intervenir en la proteccin de la clula
NKcontra la autlisis provocada por sus propiosagentes letales.
La destruccin por clulas NK tambin puede te-ner lugar en ratones
con deficiencia de perforina, talvez mediante un mecanismo paralelo
en el que in-tervienen molculas del receptor Fas sobre la
super-ficie de la clula diana. La ocupacin del receptorFas por el
ligando Fas (FasL) sobre la clula efecto-ra proporciona otra va
para la induccin de una se-al apoptsica en la infortunada clula
diana.
Los diversos interferones aumentan la citotoxici-dad NK, y como
son producidos por las clulas in-fectadas con virus, se forma un
sistema de defensabien integrado por retroalimentacin.
Eosinfilos Los parsitos de gran tamao, como los helmintos,no
pueden ser fsicamente fagocitados y la destruc-cin extracelular, a
cargo de los eosinfilos, parecehaber evolucionado para contribuir a
la solucin deeste problema. Esos polimorfonucleares primosde los
neutrfilos tienen grnulos bien diferencia-dos, que se tien
vidamente con colorantes cidos(figura 1.4c) y presentan un aspecto
caracterstico enel microscopio electrnico (figura 12.23). Una
prote-na bsica importante se localiza en el centro del gr-nulo,
mientras que en su matriz se ha identificadouna protena catinica
eosinfila junto con una pero-xidasa. Tambin se encuentran otras
enzimas, comoarilsulfatasa B, fosfolipasa D e histaminasa. Estas
c-lulas tienen receptores de superficie para C3b y suactivacin
producen un estallido respiratorio muyimpresionante, con generacin
simultnea de meta-bolitos de oxgeno activos. No satisfecha con
esto, lanaturaleza tambin arm a la clula con protenasgranulares
capaces de producir en ella un tapntransmembrana de modo similar a
C9 y la perforinade NK. Una clula bastante peligrosa.
La mayora de los helmintos puede activar la vaalternativa del
complemento, pero aunque resisten-te al ataque de C9, su cubierta
con C3b permite laadherencia de eosinfilos a travs de sus
receptoresC3b. Si este contacto llevara a la activacin, el
eosi-nfilo lanzara su ataque extracelular, que com-prende la
liberacin de las principales protenas b-sicas y, en especial, la
protena catinica que daa lamembrana del parsito.
CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA20
Hay una gran variedad de mecanismos inmunitariosinnatos que no
mejoran con la exposicin repetida a lainfeccin.
Barreras contra la infeccin Los microorganismos son mantenidos
fuera del cuer-po por la piel, la secrecin de moco, la accin
ciliar, laaccin de lavado de los lquidos bactericidas (p. ej.,
l-grimas), el cido gstrico y el antagonismo microbiano. Si se
produce la penetracin, las bacterias son destrui-das por factores
solubles como la lisozima y por fagoci-tosis con digestin
intracelular.
Las clulas fagocticas destruyen a los microorganismos Las
principales clulas fagocticas son los neutrfilospolimorfonucleares
y los macrfagos. Las clulas fagocticas usan sus receptores de
recono-cimiento de patrn (PRR) para reconocer patrones mo-leculares
asociados con patgenos (PAMP) que se ha-llan en la superficie del
microorganismo y adherirse aellos.
Los microorganismos que se adhieren a la superficiedel fagocito
activan el proceso de endocitosis y son in-ternalizados por la
clula, tras lo cual se fusionan congrnulos citoplasmticos. Los PRR
incluyen los receptores de tipo Toll, los de ti-po C y los
receptores depuradores (scavenger). Los microorganismos que se
adhieren a la superficiede los fagocitos activan el proceso de
endocitosis y sonintroducidos en la clula donde se fusionan con los
gr-nulos citoplasmticos. Acta despus una serie formidable de
mecanismosantimicrobianos: la conversin de O2 a especies reacti-vas
del oxgeno, la sntesis de xido ntrico y la libera-cin de mltiples
factores independientes del oxgeno apartir de los grnulos. La
adherencia a PRR sobre las clulas dendrticas inicialos procesos
inmunitarios adaptativos (vase captulo 2).
El complemento facilita la fagocitosis El sistema del
complemento es una cascada de enzi-mas, desencadenada por mltiples
componentes, que
RESUMEN
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CAPTULO 1 INMUNIDAD INNATA 21
se utiliza para atraer clulas fagocticas hacia los
mi-croorganismos y engullirlos. En lo que se conoce como va
alternativa del comple-mento, el componente ms abundante, C3, es
escindi-do por una enzima convertasa formada a partir de supropio
producto de escisin C3b y factor B, y estabili-zado para evitar la
degradacin causada por los facto-res H e I por asociacin con la
superficie microbiana. Amedida que se produce, el C3b forma enlaces
covalen-tes con el microorganismo y acta como una opsonina. El
componente siguiente, C5, se activa y produce unpptido pequeo, C5a;
el C5b residual se une a la su-perficie y ensambla los componentes
terminales C6-9en un complejo de ataque de membrana que es
muypermeable a solutos y puede conducir a la lisis por smosis. C5a
es un potente agente quimiotctico de neutrfi-los, que adems aumenta
en gran medida la permeabi-lidad capilar. C3a y C5a actan sobre los
mastocitos e inducen la li-beracin de otros mediadores, como
histamina, leuco-trieno B4 y factor de necrosis tumoral (TNF), con
efec-tos sobre la permeabilidad y la adhesividad de los capilares,
y tambin sobre la quimiotaxis de los neutr-filos, a los que
igualmente activan.
La reaccin inflamatoria aguda mediada por el complemento Tras la
activacin del complemento con la consiguien-te atraccin y
estimulacin de los neutrfilos, los fago-citos activados se unen a
los microorganismos recu-biertos por C3b por sus receptores C3b de
superficie yluego los pueden ingerir. El ingreso de
polimorfonu-cleares y el aumento de la permeabilidad
vascularconstituyen la poderosa respuesta inflamatoria aguda(figura
2.18). La inflamacin tambin puede ser iniciada por losmacrfagos
tisulares, con funcin similar a los mastoci-
tos, dado que la sealizacin por toxinas bacterianas ybacterias
recubiertas por C5a o iC3b que se adhieren alos receptores del
complemento superficiales induce laliberacin de factores
quimiotcticos y activadores deneutrfilos.
Los mecanismos humorales proporcionan una segunda
estrategiadefensiva Adems de la lisozima, las defensinas peptdicas
y elsistema del complemento, otras defensas humorales in-cluyen las
protenas de fase aguda, como la protena Creactiva y la protena de
unin a manosa, cuya sntesisest muy aumentada en la infeccin. La
lectina deunin a manosa genera una va del complemento quedifiere de
la va alternativa en sus reacciones tempra-nas, como se describir
en el captulo 2. Es un miembrode la familia de las colectinas, que
comprende la con-glutinina y los agentes surfactantes SP-A y SP-D,
connotable capacidad para distinguir entre los grupos dehidratos de
carbono microbianos y los propios me-diante sus molculas de
reconocimiento de patrones. La recuperacin de las infecciones
virales puede lo-grarse con los interferones que bloquean la
replicacindel virus.
Muerte extracelular Las clulas infectadas por virus pueden ser
destrui-das por linfocitos grandes granulares con actividadNK, a
travs de una va de perforinas y granzimas y deun mecanismo separado
en el que interviene el recep-tor Fas que conducen a la muerte
celular programada(apoptosis) mediada por la activacin de la
cascada deproteasas caspasas que fragmentan el DNA nuclear. La
destruccin extracelular por eosinfilos unidos aC3b puede determinar
que muchos parsitos de grantamao no establezcan su punto de apoyo
en huspe-des potenciales.
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