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MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD
Dr. Jos Dr. Jos AngelAngel CovaCovaIDICIDIC--ULAULA
ee--mail: mail: [email protected]@ula.veRoittRoitt. Inmunolog.
Inmunologa Fundamentos.a Fundamentos.RegueiroRegueiro GonzGonzlez.
Inmunologlez. Inmunologa.a.
RabinovichRabinovich. . InmunopatologInmunopatologaa
molecularmolecular
mailto:[email protected]
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COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD
Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000.
pp 66-81
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COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD
El MHC es codificado por un grupo de El MHC es codificado por un
grupo de genes cuyos productos participan genes cuyos productos
participan activamente en los fenmenos de activamente en los
fenmenos de reconocimiento celular, diferencias reconocimiento
celular, diferencias entre lo propio y no propio e entre lo propio
y no propio e histocompatibilidad de
transplantes.histocompatibilidad de transplantes.
Abbas A., Lichtman A., Pober J. Inmunologa Celular y Molecular.
Cuarta Edicin. 2.000. pp 66-81Mora S., Corado JA. Inmunologa
Actual. Primera Edicin. 2003. pp 86-95.
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COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD
Regin de Regin de multiplesmultiples locus ubicados en locus
ubicados en el cromosoma 6 en el humano.el cromosoma 6 en el
humano.Organizados en tres regiones en el Organizados en tres
regiones en el cromosoma respectivo para codificar:cromosoma
respectivo para codificar:
MHC clase I.MHC clase I.MHC clase II.MHC clase II.MHC clase
III.MHC clase III.
Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000.
pp 66-81
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COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDADHISTOCOMPATIBILIDAD
Ia: HLA-A, HLA-B, HLA-C
Ib: HLA-E, HLA-F, HLA-G, HLA-HIc: MICA, MICB, MIC a MICGId: CD1
(a, b, c, d, e)
ClsicasMHC-I:
NoClsicas
HLA-DR, HLA-DP, HLA-DQ
Ib: HLA-DM, HLA-DO
ClsicasMHC-II:
NoClsicas
Mora S., Corado JA. Inmunologa Actual. Primera Edicin. 2003. pp
87.
Kumnovics A et al. Annu Rev Immunol. 2003;21:629-657.
Hughes AL et al. Immunol Today. 1999;20:22-26.
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MHCMHC--clsicas: Genesclsicas: Genes
Klein J et al. The HLA system (first of two parts). NEJM. 2.000;
343:702-709.
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COMPLEJO MAYOR DE COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDAD:
GenesHISTOCOMPATIBILIDAD: Genes
COMPLEJO HLA
MHC
REGION
PRODUCTO
II III I
DP DQ DR C4, C2, BF B C A
DP DQ DR C TNF- HLA-B HLA-C HLA-A TNF-
Cromosoma 6 (4000 Kb)No incluye MHC no clasicas: HLA-E, F, G, H,
DM, DO
Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp
174-197
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MHCMHC--clsicas: Estructuraclsicas: Estructura
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MHCMHC--clsicas : Estructuraclsicas : Estructura
MW46 K
12 K
MW28 K
33 K
2 subunidades (-2m)Cadena con 3 unidades( 1, 2, 3)
2 monomeros (-)Dominios 1- -1 distalDominios 2- -2 proximal
Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp
178-180.
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MHCMHC--clsicas: Estructuraclsicas: Estructura
MHC-I:Polimorfismo allico.Requiere de a.a de an-claje presentes
en el pptido.Une pptidos de 8-10residuos (
Afinidadnonameros).MHC-II:No requiere de anclajesUne pptidos de
12-20a.a.Variabilidad central
Klein J et al. NEJM. 2.000; 343:702-709.
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MHCMHC--clsicas: clsicas: SUAgSUAg
El CORE o CENTRO delpptido determina la unin al MHC-II .Los
residuos hidrof-bicos se encuentran enel centro.La unin de los
pptidoses ms heterogenea quepara MHC-I.
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MHCMHC--clsicas: Polimorfismoclsicas: Polimorfismo
Las MHC Las MHC clsicas clsicas presentan un presentan un alto
alto polimorfismo polimorfismo allicoallico para para regular la
unin regular la unin de los de los
pptidospptidosantignicos.antignicos.
Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp
182.
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MHCMHC--clsicasclsicas
El polimorfismo de las MHC I y II se El polimorfismo de las MHC
I y II se encuentra en regiones especficas de encuentra en regiones
especficas de la molcula, principalmente en los la molcula,
principalmente en los dominios dominios distalesdistales a la
membrana y en a la membrana y en la regin de unin al la regin de
unin al AgAg..HLAHLA--A2 presenta 17 A2 presenta 17 a.aa.a
polimorficospolimorficosy de ellos 15 y de ellos 15 a.aa.a estn
ubicados en el estn ubicados en el SUAgSUAg..
Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000.
pp 66-81
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MHCMHC--clsicasclsicas
MHC-IMayor variabilidadde los a.a en la re-gin plegada
Abbas A. Inmunologa Celular y Molecular. Cuarta Edicin. 2.000.
pp 71.Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp
187.
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MHCMHC--Clsicas: PolimorfismoClsicas: Polimorfismo
A pesar de ese alto polimorfismo A pesar de ese alto
polimorfismo sigue existiendo un sigue existiendo un lmitadolmitado
numero numero de MHC en relacin con la enorme de MHC en relacin con
la enorme cantidad de cantidad de pptidospptidos a presentar a la a
presentar a la clula T.clula T.El sistema es por lo tanto
promiscuo. El sistema es por lo tanto promiscuo. Una MHC es capaz
de unir varios Una MHC es capaz de unir varios pptidospptidos y
algunos y algunos pptidospptidos se unen a se unen a diferentes
MHC.diferentes MHC.
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MHCMHC--clsicas: clsicas: SUAgSUAg
En los pptidos 9-mericoslos a.a de anclaje se lo-lizan en la
posicin 2 y 9.Los anclajes son general-mente a.a hidrofbicos.El
pptido se introducelinealmente en MHC-I yluego acomoda sus
ancla-jes formando un BULGEo saliente en la parte me-dia
(interaccin con TCR?)
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MHC clsicas: Localizacin y funcinMHC clsicas: Localizacin y
funcinMHCMHC--I:I:
Casi todas las clulas Casi todas las clulas del organismo.del
organismo.Excepcin: Eritrocitos Excepcin: Eritrocitos y y
trofoblastotrofoblasto
MHCMHC--II:II:Clulas Clulas dendriticasdendriticas y y
macrfagos.macrfagos.Clulas linfoides: Clulas linfoides: Linfocitos
B, linfocitos Linfocitos B, linfocitos T activadosT activados
Goldsby Richard. Kuby immunology. Cuarta Edicin. 2.000. pp
190.Mora S., Corado JA. Inmunologa Actual. Primera Edicin. 2003. pp
87
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MHC clsicas: funcinMHC clsicas: funcin
Funciones:
Regulacin y desarrollo de la RI
Seleccin y maduracin de los linfocitos T y B
Procesamiento y Presentacin antignica
Otras: Receptores hormonales, peso y olor corporal,
Comportamiento social.
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MHC clsicas: funcinMHC clsicas: funcin
Diseo de respuesta:TH1TH2
Citotoxicidadcelular
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MHCMHC--no clsicasno clsicas
MHCMHC--I no clsicas:I no clsicas:SeudogenesSeudogenes en su en
su mayoriamayoria..Control de Control de AgsAgs en en la barrera
fetola barrera feto--materna.materna.Presentacin de Presentacin de
AgsAgs de organismos de organismos procarioticosprocarioticos que
que crecen intracelularcrecen intracelular
MHCMHC--II no clsicas:II no clsicas:Colocacin y Colocacin y
seleccin del seleccin del pptido antignico pptido antignico en la
MHCen la MHC--II II clsica.clsica.Polimorfismo Polimorfismo
limitado.limitado.
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MHCMHC--no clsicasno clsicas
HLAHLA--EE TrofoblastoTrofoblasto placentarioplacentario
Previene la lisis Previene la lisis mediada por clulas mediada por
clulas NK (CD94/NKG2A)NK (CD94/NKG2A)
HLAHLA--FF TrofoblastoTrofoblasto extravellosoextravelloso que
que invade la deciduainvade la decidua
HLAHLA--GG TrofoblastoTrofoblasto
placentario.placentario.Linfocitos T y Linfocitos T y
MonocitosMonocitos de de pacientes HIVpacientes HIV--1.1.
Suprime la lisis por Suprime la lisis por clulas NK.clulas
NK.Facilita la expresin Facilita la expresin de HLAde HLA--E.E.
MICMIC Clulas de Clulas de orgenorgen epitelial.epitelial. Unin
a clulas T Unin a clulas T ..Ligando para NKG2D.Ligando para
NKG2D.
HLAHLA--HH Epitelio intestinal, gstrico y Epitelio intestinal,
gstrico y hepticoheptico
Captacin del FeCaptacin del FeHemocromatosisHemocromatosis
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MHCMHC--no clsicas: HLAno clsicas: HLA--GG IL-10 (Trop)
IFN- (Mo)
GM-CSF (Lympho)IL-2 (U937)
MHCMHC--I no clsicasI no clsicasDistribucin Distribucin
tjidotjido--especficaespecficaSeis Seis isoformasisoformas, 4 , 4
unidas a membrana y unidas a membrana y 2 solubles (G1 a G6).2
solubles (G1 a G6).Participa en los Participa en los fenmenos de
fenmenos de tolerancia inhibiendo tolerancia inhibiendo la lisis
mediada por la lisis mediada por CTL y clulas NK.CTL y clulas
NK.
Bainbridge D., et al. TRENDS in Immunol. 2001;22:548-551.
+HLA-G
KIR (2DL4)Inhibicin de la lisisMediada por NK
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MHCMHC--no clsicasno clsicasHLA-DM acta como molcula chaperona
de pptidosantignicos.Evita la desnaturalizacin de las molculas
HLA-II.
Bush R., et al. Curr Opin Immunol. 2000;12:99-106.
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HLA Y ENFERMEDADHLA Y ENFERMEDAD
Diabetes Mellitus
Artritis Reumatoidea
Uveitis
Espondilitis
Tiroiditis
Enfermedades Musculares
Abortos espontneos
HLA-DR4HLA-DR1
HLA-B27
HLA-B8
HLA-DQ8HLA- DQ2
HLA-B35
Defectosen HLA-G
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MHC: ResumenMHC: Resumen
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MHC: ResumenMHC: Resumen
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MiHAMiHA: Antgenos Menores de : Antgenos Menores de
HistocompatibilidadHistocompatibilidad
Pptidos propios capaces de inducir una RI por clulas T y
disparar una enfermedad injerto contra huesped cuando son
presentados por MHC-I y MHC-II.
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Resumen de la partici-pacin del MHC en larespuesta
inmunolgica
Histocompatibilidadde transplasntes
MHCToleranciaFeto-maternaStress
celularLisis mediada porCTL y NK
Presentacinde Ags
MOLECULAS DEL COMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO
MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADCOMPLEJO
MAYOR DE HISTOCOMPATIBILIDADMHC-clsicas: GenesCOMPLEJO MAYOR DE
HISTOCOMPATIBILIDAD: GenesMHC-clsicas : EstructuraMHC-clsicas:
EstructuraMHC-clsicas: SUAgMHC-clsicas:
PolimorfismoMHC-clsicasMHC-clsicasMHC-Clsicas:
PolimorfismoMHC-clsicas: SUAgMHC clsicas: Localizacin y funcinMHC
clsicas: funcinMHC clsicas: funcinMHC-no clsicasMHC-no
clsicasMHC-no clsicas: HLA-GMHC-no clsicasHLA Y ENFERMEDADMHC:
ResumenMHC: ResumenMiHA: Antgenos Menores de
Histocompatibilidad