Rezistencia k antihelmintikám: minulosť, prítomnosť, budúcnosť Várady M. Parazitologický ústav SAV, Košice
Jan 18, 2016
Rezistencia k antihelmintikám:minulosť, prítomnosť, budúcnosť
Várady M.
Parazitologický ústav SAV, Košice
Rozvrh
Základné pojmy Rozšírenie rezistencie vo svete Rozšírenie rezistencie na Slovensku Detekcia rezistencie Mechanizmus vzniku rezistencie Predchádzanie vzniku rezistencie Riešenia už vzniknutej rezistencie
Rezistencia
Dedičná zmena v schopnosti jednotlivých parazitov prežiť terapiu doporučenou dávkou antihelmintika
Rezistencia
vedľajšia
skrížená
polyrezistencia
Vedľajšia rezistencia
Zahrňa rezistenciu k liečivám rovnakej farmakologickej skupiny antihelmintík a je výsledkom pôsobenia aspoň dvoch liečív z tejto skupiny (benzimidazoly)
Skrížená rezistencia
Rezistencia k dvom liečivám s rozdielnym mechanizmom účinku (benzimidazoly a levamizol)
Polyrezistencia
Rezistencia k dvom alebo viacerym antihelmintikám rôznych chemických skupín. Je výsledkom selektívnej činnosti každej skupiny liečív nezávisle alebo ako výsledok skríženej rezistencie
Vývoj rezistencie voči liečivám
1930
1940
1950
1960
1970
1980
1990
2000
Sul
Pen St
r
DD
T
Cyc SP AH
DO
D BZ
DC
B
BZ
LE
V
IVM
Antimikrobiká
FungicídyInsekticídy
Antihelmintiká
Druhy resp. rody nematódov s najčastejším výskytom rezistencie
Haemonchus contortus Ostertagia spp. Trichostrongylus spp. Nematodirus spp. malé strongylidy (kone)
Rezistencia parazitov k liečivám
HOSTITEĽ PARAZIT BZ LEV AVM SAL ORG
ovce , kozy H. contortus
Ostertagia spp. Trichostrongylus spp. Fasciola hepatica
ošípané Oesophagostomum. spp kone Cyathostomes h. dobytok Cooperia spp.
Haemonchus placei Ostertagia ostertagi
Trichostrongylus axei
Prevalencia rezistencie vo svete u malých prežúvavcov
Austrália BZ 90 % LEV 80 % kombinácia
BZ+LEV 60 % IVM nízky
Veľká Británia BZ 50 % LEV 20 % kombinácia
BZ+LEV ? IVM ojedinelý
Prevalencia benzimidazolovej rezistencie v Slovenskej
republike
ovce - 9 % (88 chovov) kone - 73 % (21 chovov) kozy - 60 % (11 chovov)
Detekcia rezistencie In vivo metódy:
test redukcie počtu vajíčok v truse
kontrolný test
In vitro metódy:
test liahnutia vajíčok test larválneho vývoja test larválnej paralýzy test larválnej
mikromotility
Detekcia rezistencie In vivo metódy
kontrolný test - pitevný nález test redukcie počtu vajíčok v truse:
- percento redukcie (epg) pred a 10-14 dní po liečbe
- úspešná liečba: min. 95% účinnosť (WAAVP)
90 % (kone)
Detekcia rezistencie In vitro metódy
test liahnutia lariev (Egg hatch test)
- ovocídna vlastnosť BZ rez. kmene nematódov sa liahnu a embryonujú pri vyššej koncentrácii antihelmintika
- ED50 - 0.1 µg.ml-1 TBZ (WAAVP) test vývinu lariev (Larval development test)
- prežívanie a vývoj lariev (7 dní, ATH, zdroj potravy)
- MIC, LD50
- BZ, LEV, IVM Drench Rite
Detekcia rezistencie
In vitro metódy test paralýzy lariev (Larval paralysis test)
- paralýzy lariev rez. kmene nematódov paralyzujúú pri vyššej koncentrácii antihelmintika
test pohyblivosti lariev (Larval micromotility test)
- mikromotility meter test naviazania larválneho tubulín biochemické testy
Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (BZ)
u nematóda Haemonchus contorus je benzimidazolová rezistencia spojená s úbytkom počtu receptorov s vysokou afinitou pre naviazanie benzimidazolov na tubulín helmintov
konštanta pre naviazanie (binding constant) sa nemení a je rovnaká u citlivých aj u rezistentných helmintov
Genetická príčina benzimidazolovej rezistencie
benzimidazolová rezistencia u nematóda Haemonchus contortus je spojená s konzervovanou mutáciou aminokyselín (fenylalanín na tyrozín) v pozícii 200 -tubulínu izotop 1 (Kwa a kol. 1994)
Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (imidazotiazoly)
u nematóda H. contorus a T. colubriformis je rezistencia spojená s zmenou vo farmakológii Ach receptorov
rezistentné a citlivé kmene majú rovnaký počet väzobných miest s vysokou afinitou pre naviazanie liečiva, ale R majú vyšší počet väzobných miest s nízkou afinitou
Mechanizmus antihelmintickej rezistencie (avermektíny)
Rezistencia na ivermektín a moxidektín u H. contortus je vyvolaná mutáciou 3 génov kódujúcich:
P-glykoproteín
„glutamate gated“ chloridové kanály
Predchádzanie vzniku rezistencie
správne dávkovanie frekvencia podávania antihelmintika rotácia antihelmintík s rôznym
mechanizmom účinku presuny zvierat včasná detekcia rezistencie
Riešenia už vzniknutej rezistencie
použiť liečivo s iným mechanizmom účinku - dočasné
použiť súčasnú aplikáciu dvoch liečív s odlišným mech. účinku - dočasné
nové liečiva (?) zlepšiť účinnosť prostredníctvom vyššej
dostupnosti liečiva v organizme
Ovplyvnenie farmakokinetiky
úprava kŕmnych dávok Rozdelenie liečebných
dávok