Respuesta inflamatoria sistémica en la neumonía adquirida en la comunidad. Relevancia clínica e impacto pronóstico. Tesis presentada por Raquel Martínez Tomás para acceder al título de Doctor en Medicina. Directores: Dr. Antoni Torres Martí, Dra. Rosario Menéndez Villanueva. Barcelona, Septiembre 2014
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Respuesta inflamatoria sistémica en la neumonía adquirida en la
comunidad. Relevancia clínica e impacto pronóstico.
Tesis presentada por Raquel Martínez Tomás para acceder al título de
Doctor en Medicina.
Directores:
Dr. Antoni Torres Martí,
Dra. Rosario Menéndez Villanueva.
Barcelona, Septiembre 2014
INDICE
AGRADECIMIENTOS
PRESENTACIÓN
ANTECEDENTES DEL TEMA
-INTRODUCCIÓN
-PROTEINA C REACTIVA (PCR) Y PROCALCITONINA (PCT):
MARCADORES DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS
-CITOCINAS. CLASIFICACIÓN Y CINÉTICA.
-CITOCINAS Y SU PAPEL EN EL PRONÓSTICO
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 1
ARTÍCULO 1
HIPÓTESIS Y OBJETIVOS DEL ESTUDIO 2
ARTÍCULO 2
DISCUSIÓN CONJUNTA
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA
AGRADECIMIENTOS
Mi primer y más sincero agradecimiento es para Charo Menéndez, por su
tenacidad, su perseverancia y sus enseñanzas trasmitidas a lo largo de los más de diez
años que he estado a su lado. Sin ella, sin duda, esta tesis no hubiera visto la luz.
A mis compañeras del grupo de investigación en infecciones respiratorias, por esos
años pasados de grata convivencia y apoyo humano, a Angela, Alex, Luz, Vero, Paula y
muy especialmente a Sole, mi compañera de batallas.
Al profesor Toni Torres por aceptar codirigir ésta tesis, ha sido para mí un placer y
un privilegio. Gracias por tus referencias sobre mí al Dr. Maximo Antonelli, en mi estancia
en el Hospital Policlínico Gemelli, Roma.
Y finalmente a tantos y tantos paciente con neumonía que desinteresadamente
quisieron participar en éstos estudios y formar parte de ellos.
PRESENTACIÓN
La presente Tesis Doctoral está estructurada siguiendo las directrices de la normativa
para la presentación de la Tesis Doctoral por compendio de publicaciones, aprobada por
la comisión de doctorado de la Facultad de Medicina de la Universidad de Barcelona con
fecha el 9 de Noviembre de 2011.
Los estudios que forman ésta Tesis doctoral pertenecen a una misma línea de
investigación dirigida al conocimiento de la inflamación sistémica en la Neumonía
Adquirida en la Comunidad y su relación con la estabilidad clínica y el pronóstico. Los
resultados obtenidos aportan información relevante y útil para el manejo de ésta entidad.
Los estudios están recogidos en dos artículos originales y publicados en revistas de alta
difusión internacional con un factor impacto global de 15,687.
ANTECEDENTES DEL TEMA
INTRODUCCIÓN
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) continúa siendo en la actualidad un
problema de salud en todo el mundo. En los países desarrollados es la causa más
frecuente de muerte debido a infección (1) a pesar de los avances en terapia
antimicrobiana. Su incidencia anual oscila entre 3-5 casos por cada 1.000 habitantes en la
población adulta y su mortalidad en los sujetos ingresados se sitúa entre el 5 y 15%.
Alrededor de un tercio de los pacientes con neumonía requerirán hospitalización. La
mayoría de los pacientes hospitalizados por neumonía extrahospitalaria responden al
tratamiento satisfactoriamente, pero aproximadamente entre un 10-25% de ellos
presentan un fracaso inicial con el tratamiento empírico (2, 3, 4), mientras que un 10% del
total pueden experimentar una neumonía rápidamente progresiva de riesgo vital (5, 6).
Se ha comprobado claramente que la mortalidad de la neumonía que no responde es muy
elevada pudiendo llegar a cifras de hasta casi el 40% (3). Es lógico pensar que el
conocimiento de las causas de fracaso, los factores de riesgo y los factores pronóstico
pueden ser útiles para efectuar intervenciones que puedan disminuir la alta mortalidad de
este grupo de pacientes con neumonía comunitaria.
La presentación clínica de la neumonía comunitaria es muy diversa, desde
individuos con formas leves de la enfermedad que pueden tratarse en régimen
ambulatorio a pacientes con sepsis severa que requieren ingreso en una unidad de
cuidados intensivos (UCI). Si bien las diferencias en los agentes etiológicos y la presencia
de enfermedades de base de los pacientes pueden determinar la forma de presentación,
la práctica clínica nos enseña que individuos con características clínicas y microbiológicas
muy similares presentan diferentes formas de presentación y evolución de la enfermedad,
hecho que podría estar en relación con diferencias individuales en la respuesta
inflamatoria pulmonar y sistémica al insulto infeccioso.
La infección parenquimatosa que se produce en la neumonía es el resultado de la
capacidad de los microorganismos de vencer la primera línea de defensa respiratoria, ya
sea por alteración de los mecanismos de defensa pulmonar como por la virulencia del
propio germen. La presencia aguda de microorganismos a nivel pulmonar provocaría la
migración de neutrófilos al foco infeccioso con la liberación de una serie de mediadores y
enzimas pro-inflamatorios. Inflamación local que se traduce también en una inflamación
sistémica. En la neumonía, se produce de éste modo, una respuesta inflamatoria del
huésped a los microorganismos causales con la liberación de citoquinas pro-y anti-
inflamatorias. Aunque es necesaria esta producción de citoquinas para la función de
defensa, una respuesta excesiva puede causar un efecto perjudicial.
En los últimos años, se ha incrementado el interés en relación con la respuesta
inflamatoria a las infecciones y su relación con el pronóstico. Un exceso de citoquinas pro-
inflamatorias (7, 8) ha demostrado ser un fuerte predictor de fracaso del tratamiento y de
mortalidad en NAC y sepsis.
El interés por descubrir un biomarcador como herramienta diagnóstica, pronóstica
y/o guía para el tratamiento antibiótico ha crecido en los últimos años y prueba de ello es
la gran cantidad de publicaciones sobre el tema. Idealmente un biomarcador debería ser
aquel que no se puede detectar o cuyo valor es muy bajo en ausencia de inflamación, y
que aumenta al hacerlo los procesos inflamatorios y disminuye con la resolución de los
mismos. Algunos de los biomarcadores que han sido muy estudiados como complemento
en el diagnóstico de neumonía son la proteina C reactiva (PCR) y citoquinas
proinflamatorias. Hay otros biomarcadores cuya importancia como marcadores
diagnósticos y pronósticos ha aumentado en los últimos años, como la procalcitonina
(PCT) y sTREM-1 (soluble triggering receptor espressed on myeloid cells-1). Mientras que
pro-adrenomodulina (pro-ADM), pro-vasopresina (pro-VNP), copeptina y cortisol están
obteniendo resultados prometedores.
Uno de los estudios de la presente tesis se basa en el uso de los biomarcadores
PCR y PCT como ayuda a las escalas clínicas pronósticas para mejorar la predicción de
mortalidad a los 30 días y la ausencia de complicaciones graves. Por otro lado, el
segundo estudio intenta identificar aquellos factores clínicos relacionados con aquellas
neumonías con un patrón inflamatorio sistémico de peor pronóstico, es decir aquellas con
aumento de IL-6 e IL-10, ya descrito en la literatura.
PROTEINA C REACTIVA (PCR) y PROCALCITONINA (PCT): MARCADORES
DIAGNOSTICOS Y PRONOSTICOS.
La PCR es el marcador más clásico y estudiado en la literatura ya que es un
reactante de fase aguda que se ha monitorizado tanto en la infección como en otras
enfermedades inflamatorias. Se sintetiza en el hígado, sobre todo tras el estímulo de la
interleucina 6 (IL-6) producida en respuesta ante la infección aunque también aumenta su
síntesis en otras enfermedades (9). Se liga a los polisacáridos de los microorganismos y
activa la vía clásica del complemento. Su secreción comienza a las 4 horas de su
estimulación y el pico máximo es a las 36 horas. Los niveles de PCR se afectan si el
paciente está recibiendo un tratamiento con corticoides.
Los péptidos de la calcitonina se conocen desde hace varias décadas aunque su
papel e importancia en la respuesta del huésped en la inflamación y frente a la infección
solamente se ha estudiado recientemente. Dentro de este grupo de marcadores se
encuentran la procalcitonina y la adrenomedulina (10). La PCT es un precursor de la
calcitonina -una prohormona- que se encuentra en concentraciones elevadas en suero en
presencia de infecciones bacterianas graves y/o sepsis. Su producción aunque no es
totalmente conocida está relacionada con la infección, estimulada por la endotoxina y
lipopolisacáridos y también por las citoquinas proinflamatorias. Es sintetizada en hígado y
otros tejidos y no por los leucocitos. Tras una infección, los estímulos inflamatorios y
componentes de las bacterias reclutan leucocitos polimorfonucleares al lugar de la
infección. Las citoquinas pro-inflamatorias liberadas en la respuesta inicial del huésped
aumentan la expresión del gen promotor de la calcitonina. Las células del parénquima
pulmonar, hígado, células musculares y adipocitos constituyen la principal fuente de
producción de la PCT. La PCT comienza su secreción a las 4 horas y su pico lo alcanza a
las 8 horas, parece no modificarse en pacientes tras el inicio del tratamiento corticoideo.
Entrambos biomarcadores se han utilizado para cuantificar la gravedad, la inflamación
sistémica y el pronóstico (11-16). Se ha observado que un aumento en los marcadores y
citoquinas dentro de las 72 h de ingreso en el hospital es asociado con fracaso del
tratamiento y un mal pronóstico (17). Además, una reducción en estos niveles se asocia
con una buena respuesta. (15,16, 17)
Las escalas pronósticas de riesgo proporcionan información sobre la probabilidad
de muerte por neumonía y por tanto ayudan a la decisión de ingreso hospitalario y/o
necesidad de ingreso en una unidad de cuidados intensivos, pero esta información es sólo
puntual e insuficiente para evaluar la estabilidad y la respuesta al tratamiento antibiótico
inicial. Nace así el concepto de estabilidad clínica, alcanzarlo es muy importante para el
clínico ya que permite la toma de decisiones en relación al alta hospitalaria y duración del
tratamiento. Consiste en una puntuación clínica sencilla que evalúa el riesgo de deterioro
clínico posterior, consta de cinco parámetros: Tª < 37,8 ºC, FC < 100 l/m, FR < 24 rmp,
PAS ≤ 90 mmHg; si éstos criterios se cumplen, el riesgo de deterioro grave con ingreso en
UCI ó mortalidad hospitalaria se reduce al 1% y la mortalidad ó reingreso después del alta
al 3 y 9% respectivamente. La publicación de los criterios de estabilidad por Halm et al
(18) han proporcionado una base fundamental para definir este concepto, es por ello que
los criterios de estabilidad de Halm ya han sido incluidos en guías clínicas de manejo de
la NAC (19). Sin embargo, criterios clínicos son a veces difíciles de evaluar en pacientes
de edad avanzada cuyos síntomas clínicos están mermados, múltiples enfermedades
asociadas y comorbilidades cardiacas pre-existentes. Debido a esto, sería de gran valor
disponer de forma objetiva y sencilla, datos cuantificables para indicar la “estabilidad
biológica '. En el primer estudio presentado se intenta obtener respuestas a dicha
necesidad.
CITOQUINAS
CLASIFICACIÓN Y CINETICA
Muchas son las citoquinas descritas y varias las clasificaciones. La tabla 1 muestra una
de ellas, basada en el efecto biológico predominante de cada mediador.
Tabla 1
Citoquinas
inflamatorias
Citoquinas
hematopoyéticas
Citoquinas que
modulan y regulan la
activación y efectos
linfocitarios
Factores de
crecimiento
-IL-1
-Factor de necrosis
tumoral alfa (TNFα)
-IL-6
-IL-8
-IL-12
-IL-3
-IL-7
-IL-9
-IL-11
-Factores de estimuladores
de colonias (CSF)
Granulocítico-
macrofágicas (GM-
CSF)
Macrofágicas (M-
CSF)
Granulocítica (G-
CSF)
-Eritropoyetina
-Factor de crecimiento
hemolinfopoyético-1 (SCM,
del inglés stem cell factor)
-Citoquinas producidas
por linfocitos T
colaboradores tipo 1
(TH-1)
IL-2
Interferón
gamma (IFNϪ)
Linfotoxina o
factor de
necrosis tumoral
beta (TNFβ)
IL-13
-Citocinas producidas
por linfocitos T
colaboradores tipo 2
(TH-2)
IL-4
IL-5
IL-10
IL-13
-Factor de crecimiento
epitelial (EGF)
-Factor de crecimiento
derivado de plaquetas
(PDGF)
-Factor transformador
de crecimiento (TGF)
-Factor de crecimiento
de fibroblastos (FGF)
-Factor de crecimiento
endotelial (ECGF)
-Factor de crecimiento
tipo insulina (IGF)
No obstante si nos centramos en los estudios publicados de citoquinas
determinadas en humanos con neumonías, las más estudiadas han sido el factor de
necrosis tumoral (TNF) y las interleucinas (IL) IL-1, IL-6, IL-8, IL-10 e IL-2 del receptor (IL-
2R) (Tabla 2).
Tabla 2
Referencia N Citoquinas sangre DeterminacionesMarik y cols 1993 (20 ) 30 TNFα 0, 2, 6 y 12 hMoussa y cols. 1994 (21 ) 42 IL-6, TNFα, IL2Rα 1, 2, 3, 4, 5, 6 y 7 díasOrtqvist y cols.1995 (22 ) 247 IL-6, PCR 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 y >7 díasGon y cols. 1996 (23 ) 37 G-CSF,GM-CSF, TNFα,