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Résistance du VIH-1 aux ARV et l’étude des Réseaux de transmission

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Abou Abdallah Malick DIOUARA, PhD Université du Québec À Montréal

Laboratoire de Bioinformatique

12Avril2016

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Données épidémiologiques

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Données épidémiologiques

2009 – 2014 : plus de 13,7 Millions de Vies sauvées dans le monde

grâce au passage à l’échelle du TARV

Défis de recherches Multiples…..

un seul objectif

4!!!! Eradication de la pandémie !!!!

² Stratégies de prévention ciblées et plus adaptées

² Traitement et suivi des personnes atteintes

² Développement de nouveaux médicaments et de vaccins

² Pérennisations des acquis

²  Famille = Retroviridae

²  Sous-famille = Orthoretrovirinae

–  7 genres

²  Genre Lentivirus

ü  Virus à ARN avec transcriptase inverse

ü Maladies à longue période de latence

²  Sous-genre lentivirus des primates

– Primates non humains = VIS ou SIV

– Homme = VIH ou HIV (VIH-1 et VIH-2)

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VIH: Définition et classification

VIH: Diversité génétique

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²  Types (VIH-1 & 2)

²  VIH-1 : Groupes (M,N, O et P)

²  Sous-types (A–D, F-H, J-K)

²  Sous Sous-Types (A1, A2 etc.)

²  CRFs (plus de 70 décrits)

²  URFs ++++

M (major) : >95% des souches

Causes de la diversité génétique

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①  Facteursintrinsèquesauvirus

ü  Tauxdemuta4onsélevées

ü  Recombinaisongéné4que

②  Lapressiondesélec4on

ü  Facteurscellulairesetimmunitaires

ü  TraitementARV

③  Origines multiples des lignées virales

ü  VIH-1 : 4 Groupes (M, N, O et P) apparenté aux SIVcpz et SIVgor

ü  VIH-2 : 9 Groupes (A à I) proches des SIVsmm

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Adapté de Hemelaar et al 2011 ; Aids (I) et Santos et al 2010 ; Viruses (II)

VIH: Epidémiologie moléculaire

-  Variation des Prévalences régionales

- Distribution hétérogène des souches

-  Prédominance du sous-type C

Cartographie des souches recombinantes (CRF)

Hemelaar J. 2013 ; Journal of infection

Diversité génétique et Implications

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Impacts directs sur plusieurs aspects de la prise en charge

Diagnostic

Résistance

Charge Virale

Diversité génétique

du VIH

Réponse au Traitement

ARV

Développement de vaccin

Echappement à la réponse

immunitaire

Progression de la maladie

Pathogénicité

et transmission

Rewiew:HemelarJ.2013,Journalofinfec;on

Résistance du VIH aux ARV

Pourquoi étudier la résistance du VIH aux ARV?

1.   Guiderlechoixdesmoléculesd’ARV

2.  Expliquerettraiterleséchecsthérapeu@ques

3.  Evaluerlaprévalencedesmuta@onsderésistanceauseindelapopula@on

Traitement et cibles

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Inhibiteurs d’entrée: - Anti-Fusion - Anti-correcpteurs

Inhibiteurs de la Transcriptase inverse: -  INTI -  INNTI

Inhibiteurs d’intégrase (INI)

Inhibiteurs de la Protéase (IP)

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Résistance du VIH

Virus «sauvages» (“Wild Type”) Aucunealtéra@on(muta@on)liéeauxmédicaments

Virus mutants (quasi-espèces) Virusrésistantetpouvantémergersouspressionmédicamenteuse

Définition §  Forteréplica@onviraleenprésenced'inhibiteurs§  Altéra@onphénotypiquerésultantd'unchangementgénotypique

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Mutations conférant une résistance

Mineures,présenteshorsdessitesfonc@onnels² Leursassocia@onsinduisentdesrésistances.² Peuventaméliorerle«fitnessviral»

Majeures,présentesauniveaudessites fonc@onnelsdesenzymesEntrainentunebaissedesensibilitéauxan@rétrovirauxèèRésistance

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Inhibiteurs de la Protéase (IP) Exemple :

Résistance du VIH

Les IP miment le substrat naturel de l’enzyme èliaison compétitive sur le site actif de l’enzyme

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Outils Bioinformatiques

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Outils Bioinformatiques

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Trois types de résistance

Résistance naturelle : Exemple:changementrésiduscodons181et188,èrésistancenaturelleduVIH-2auxINNTIs

Résistance primaire ou transmise : Virusdéjàrésistantinfectantunepersonnenonencoresousthérapiean@rétrovirale

Résistance secondaire (acquise ou induite) : Emergencedesouchesavecmuta@onsdansgènesquicodentlesciblesdesan@rétrovirauxsousl’effetdelapressiondesélec@ond’untraitementnonop@mal

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Résistance: Causes Multiples chez patient sous traitement

Basses concentrations antirétrovirales

Susceptibilité génétique de l’hôte

Réplica@onviraleenprésencedeART

Concentration insuffisante des ARV

Transmission Virus résistant

Mauvaise adhérence

Problèmes sociaux/personnels

Problèmes de régimes médicamenteux

Toxicités médicamenteuses Régime faible

Défaut d’absorption

Clairance trop rapide

Activation faible

Interactions médicamenteuses

Chargeviraleélevée

Résistancetransmise

•  4140 patients naïfs de ART

•  Diagnostiqué 2008 – 2010

•  26 pays

Comparaison des prévalence de TDR entre 2002-2007 et 2008-2010

Hofstra L et al 2016, CID

Evolu;ondelarésistancetransmise

Cas de la résistance aux INNTI

Peeters et al Expert Rev. Anti infect. Ther. 11(9), (2013)

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Résumé

•  Résistancetransmise:surveillance

épidémiologique

•  Résistanceacquise=Echecthérapeu@que

•  Diversitégéné@que

–  Résistancenaturelle

–  SensibilitédiminuéedecertainssouchescertainsARV

–  Diversitégéné@quecommemarqueurépidémiologique

Réseaux de transmissions

Wertheim et al 2014, JID

Pourquoi étudier les réseaux de transmission du VIH-1?

1.   Lasurveillance

Une meilleure compréhension de ses propriétés

et de leurs dynamiques, essentiels pour :

2.   Lapréven@onetdéveloppementdenouvelles

stratégiesdelubecontrelapropaga@onduvirus

3.   Eventuellementl’éradica@ondelapandémie

Préalables

• Toutautresdonnées(sociodémographiques,biologiques,

temporellesetc…)permebantd’avoiruneimageplus

complète

• Clusterdetransmissionbiencaractérisésetétenduàd’autres

• Recoursàdesséquencesdebasededonnéespubliques

Approches utilisées?

Analyses phylogénétiques de séquences virales (complètes ou partielles)

Analyses basées sur des réseaux de graphs

Résultats préliminaires étude sur les CRF02_AG

² Collecte Biomol Vs Data base LANL

² MSM Vs Pop Générale

² Clusters documentés

(Liens géographiques, épidémiologiques etc…)

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Vérification de la pureté des CRF02_AG C

onfir

mat

ion

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Résultats préliminaires (1)

0.0080

MSM General Pop

HXB2 (03455)

0,0080 35

SN.Dak, n=177

SN.DB LANL, n=170

séquences retenues

Même localité géographique

Résultats préliminaires (2)

0.0080

SN.Dak_

SN.LAN

HXB2 (03455)

MSM clusters

Pop Gén Vs MSM: Clusters

Population Générale - MSM

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Même localité géographique

0.0070

Chine Thaïlande

Pop Générale SN MSM_SN

Ouzbékistan Japon Corée du Sud

Philippines

Pakistan

Résultats préliminaires (15)

Pop gén & MSM_SN vs Souches Asiatiques

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***

Étendu à d’autre localités géographiques

-  Faire le liens entre les données sociodémographiques et virologiques de patients VIH-1 positifs et les clusters phylogénétiques dans une zone géographique limitée

-  Et évaluer le rôle des individus récemment infectés dans

la propagation du VIH

Association de nouvelles infections et chaines de transmission

Durée de l’infection inconnue

Infectés récemment (<6 mois)

Infections chroniques

Les clusters impliquent aussi bien des individus nouvellement infectés que ceux chroniquement infectés

Cas de réseau simple interconnectés non orienté

Représentation d’individus vivant dans 3 localités: -  Taille 15 -  p=0.6 connexion entre 2 indiv

non pondérés

pondérés

Simulation d’épidémie

211 présumés liens entre pays/régions

Wertheim et al 2014, JID

87527 HIV-1 pol seq 141 pays/Régions

Mercipourvotrea6en8on