RENAL TRANSPLANTASYON VE HEPATİT C · Renal or Liver Transplant Recipients with HCV Infection Agarwal, EASL, April 2017 Nine of 12 renal transplant recipients achieved SVR12, with

RENAL TRANSPLANTASYON VE HEPATİT C

Dr. Ebru Sevinç Ok

KONU BAŞLIKLARI

• HCV genel bilgiler

• HCV ve böbrek nakli

• HCV pozitif alıcı

• HCV pozitif verici

HCV epidemiyoloji

• Dünyada hepatit C prevalansı % 2-3

• Ülkemizde % 0.5-0.9

• HD hastalarında % 6.5 (DOPPS verilerinde % 13.5)

• Parenteral yolla bulaşır.

HCV enfeksiyonu

Akut Enfeksiyon

İyileşme %20 Kronik enfeksiyon %80

Akut hepatit maruziyetin ilk 6 ayını kapsar.

%20-30 semptomatik

Fulminan hepatit çok nadir

Siroz %10-20(20 yıl)

Dekompansasyon %5 (yıl)

HCC %2-4 (yıl)

• Bir RNA virusudur

• Ülkemizde genotip 1b: %84 , 1a %8

• Hepatositlerin çekirdeğine ve genomuna

girmediğinden insan vücudundan tam

olarak temizlenebilir.

• Yeni DAA ajanlar ile tedavi başarısı >%95

(IFN başarısı <%50)

HCV tanı

HCV - karaciğer dışı tutulumlar

• Glomerülonefrit

• Vaskülit

• Kriyoglobulinemi

• İnsülin direnci ve diyabet

• Lenfoproliferatif hastalıklar

• Diğer otoimmün hastalıklar

BÖBREKİmmunolojikNon-immunolojik

HCV ve Böbrek

Kronik böbrek hastalığı ve diyaliz, HCV için bir risk faktörüdür

• Diyaliz tipi, süresi, personel/hasta oranı, kan transfüzyon oranı gibi faktörler sıklıkta etkilidir.

DOPPS 2004

HCV pozitif diyaliz hastalarında tüm nedenli ölüm riski 1.35 kat, kardiyovasküler

ölüm 1.26 kat, karaciğer hastalığına bağlı ölüm 3.82 kat yüksek

Fabrizi, J of Viral Hepatitis, 2015

Antiviral Tedavi

• Primer HCV kaynaklı böbrek hastalığının tedavisi

• HCV varlığı ile diyalizde daha yüksek ölüm riski

• Merkez içinde bulaş kaynağı

• Böbrek nakli sonrasındaki hem böbrek hem de hasta sağ kalımı etkilediği için

Yaşam beklentisi düşük DEĞİLSE, tümüne tedavi verilmeli

HCV ve Böbrek Transplantasyonu

1-Bu hastaların yaşam süresi bekleme

listesindeki HCV pozitif hastalara göre

çok daha iyidir.

2-Antiviral ilaçlar ile kür mümkündür ve

İS tedaviden sonra bile kalıcı viral yanıt

devam etmektedir

SDBY’ nde olan tüm hastalar için, HCV varlığı göz ardı edilerek transplantasyon

önerilir.

HCV pozitif hastada tx hazırlığı

• Nakil öncesi tarama testi olarak Anti HCV bakılır, pozitif ise HCV RNA eklenir

Dekompanse siroz?? Kombine organ nakli??

PLT >150.000/mm3 iken kompanse sirozlu bir hastada portal HT oldukça nadirdir. (Baveno VI konsesus)

Laboratuar

Endoskopi

Portal dopler USG

Biyopsi

Fibroscan

Antiviral Tedavi Zamanlama

KDIGO 2017

Canlı Donör Kadavra Donör

Bekleme süresi <24 hafta

Tx sonrası tedavi

Bekleme süresi >24 hafta

G1/G4

Tx öncesi tedavi

diğer

HCV (+) donörşansı??

HCV POZİTİF HASTADA NAKİL SONRASI TAKİP

İmmunsupresif Tedavi

• İmmunsupresif tedavi viral çoğalmayı

arttırabilir.

• Hepatosit kültürlerinde; MMF ve ATG nin

viral replikasyonu arttırırken,

siklosporinin ise inhibe ettiğine dair

çalışmalar mevcut.

Watashi, Hepatology 2003

İndüksiyon

İndüksyon uygulananlarda sağkalım daha iyi

Sureshkumar, Transp Proc 2012Luan, Transplantation 2008

Kalsinörin inhibitörleri

Karaciğer nakli sonrası klinik çalışmalarda,

• Tacrolimus ile nüks süresinin kısa

• Viral replikasyonun daha yüksek olduğunu gösteren çalışmalar mevcut….

• Ancak metaanalizler desteklemiyor. Hasta ve greft kaybı benzer.

Liu Z, Plos One 2014

Böbrek naklinde veri az, bir çalışmada takrolimus ve siklosporin arasında; viral replikasyon ve

karaciğer fibrozisi gelişimi açısından fark saptanmamış.

Kahraman, Clin Neph 2011

Kalsinörin inhibitörleri

427 hasta

Kortikosteroidler• Rejeksiyon tedavileri sırasında verilen bolus steroidler viral replikasyonu arrtırabilir.

• Steroid kullananan ve kullanmayanlar arasında mortalitede fark yok.

Berenguer J Hepatol 1998

Luan, Transplantation 2008

mTORi• 141 karaciğer nakilli hastanın değerlendirilmesinde, sirolimus alanlarda biyopside HCV ilişkili aktivite ve

fibrozis skorları daha düşük, hepatit rekürrensi ve mortalite aynı.

Asthana, Can J Gastr 2011

• Böbrek nakil hasta grubunda KNİ-mTORi değişimi yapılan hastalarda viral yükte anlamlı değişim olmamış.

Galleego, Transplan Proc 2009

İmmunsupresif Tedavi Seçimi

Klinik olarak net etkisi olumlu veya olumsuz bir ilaç seçeneği yok.

HCV varlığı, sonraki parametre…

Hafifletilmiş protokolün getirdiği rejeksiyonun tedavisi daha ağır sonuçlara neden olabilir.

İmmunolojik risk

Diyabet gelişimi

Diğer metabolik parametreler

HCV ve böbrek nakli

4304 hasta; 587 HCV (+) HCV negatif HCV pozitif p

Hasta sağkalımı 96.6 94.5 <0.05

Greft sağkalımı (4 yıl) 94,4 89,5 <0.005

Akut rejeksiyon sıklığı, proteinüri miktarı, de novo glomerulonefrit gelişimi, transplant glomerulopati yüksek

HCV pozitifliği greft kaybı için bağımsız risk faktörü

Bruchfeld, Transplantation, 2004, Scott, Transplantation 2010 Forman, JASN 2004, Cruzado, Am J Trans, 2003

Hasta ve greft sağkalımı

Bir çalışmada TG gelişenlerde Anti HCV pozitifliği %33 iken, olmayanlarda %1.9

Diyabet

Munksgaard, AJ of Transplantation, 2005

Karaciğer Hastalığı

• HCV pozitif böbrek nakil hastalarının karaciğer kaynaklı ölüm riski 10-20 kat daha yüksektir

Scott 2010, Fabrizi 2014

• Fibrozan kolestatik hepatit (progresif form) oldukça nadir , progresyon hızı yavaştır.

• 51 böbrek nakilli hastanın öncesi ve sonrası seri karaciğer biyopsilerinin değerlendirildiği bir

çalışmada karaciğer hasarının artmadığı, hatta hastaların % 77’sinin stabil olduğu veya

düzelme gösterdiği gösterilmiş.

Roth, JASN, 2011

Nakil öncesi karaciğer hastalığının iyi değerlendirilmesi önemli!

Diğer

Sekonder enfeksiyon riski yüksek;

• Septisemi

• Tüberküloz

Kanser riski yüksek

• PTLD ve Myelom

• Lenfoma

• HCC

Medrano, Transplantation 2011, Caillard, Am J Transp 2006, Kondo Worl J Gastr 2013, Takahashi Intern Med 2012

Nakil sonrası takip

• Her vizitte karaciğer fonksiyonları

• Anti HCV ve HCV RNA yılda en az iki kez izlem

• Karaciğer fonksiyon testlerinde bozulma olduğunda biyopsi

• AFP ve USG takibi

• Enfeksiyonların yakın takibi, tüberküloza dikkat

• HCV ilişkili böbrek hastalığı izlemi, proteinüri takibi

• Diyabet yakın takip ve tedavi

• PTLD ve diğer lenfomalar için dikkat

Antiviral Tedavi (Direct Acting Antiviral)

Antiviral Tedavi (Direct Acting Antiviral)

DAA tedavi protokolleri

HARVONİ Sofosbuvir+Ledipasvir

GFR<30 ml/dk da Sofosbuvir güvenli değil

PROD (Exviera+Viekirax) Paritaprevir-Ritonavir-Ombitasvir-Dasabuvir

!Kalsinörinler ile ciddi etkileşimi var…

Önerilen doz Tac 0.5 mg/hf, CyA 1/5 doz

Ribavirin

Anemiye dikkat

En sık yan etkiler halsizlik, bitkinlik, GİS semptomları

Antiviral Tedavi –KDIGO 2017

HARVONİ

30

HCV RNA(+)GT 1

Tedavi Naiv

Dekompanse sirozChild B-C

Kompanse sirozChild A

Nonsirotik

PRODGT 1b→12 H

GT 1a→12 H+RBV

PRODGT 1b→12 H

GT 1a→24 H+RBV

HARVONİGT 1a-b →12 H+RBV

veya 24 H

veya

HARVONİGT 1a-b →12 H+RBV

veya 24 H

Antiviral Tedavi -SUT

Tedavi zamanlanması???

Yanıt oranı ; 4. haftada %88, tedavi sonunda %100

Efficacy and Safety of Sofosbuvir-Based Antiviral Therapy to Treat Hepatitis C Virus Infection After Kidney Transplantation Kamar, Am J Transplant 2016

(25)

Successful treatment of Hepatitis C in renal transplant recipients with direct-acting antiviral agents. Sawinski, Am J Transplant 2016

Kinetics of HCV viral load clearance on DAA therapy.20 HCV (+) / RNA (+)

%88 genotip 1

Antiviral tedavi ortalama nakil sonrası 800.

günde başlanmış

Rejim çoğunlukla sofosbuvir 400 mg/g+

simeprevir 150 mg/g

12. haftada kalıcı viral cevap % 100

Efficacy and tolerability of interferon-free antiviral therapy in kidney transplant recipients with chronic hepatitis C Fernandez, J Hepatol 2017

%57 Sob/Led tedavisi almış. Kalıcı viral yanıt %98

• C, cirrhosis; d/c, iscontinuation; LT, liver transplant; RAS, resistance-associated substitution; RT, renal transplant.

100 97

75

100

0

20

40

60

80

100

Liver tranplant Liver tranplant Renal tranplant Liver tranplant

SVR

12

(%

)

66

Compensated cirrhosis Non-cirrhotic

Death was due to tacrolimus overdosenN

3334

9 12

3 3

3 d/c due to AE

1 relapse

HCV GT1 HCV GT4

Safety, n/N (%)Cohort 3

GT1LT + C

Cohort 4GT1

LT, NC

Cohort 5GT1

RT, NC

Cohort 6GT4

LT ± C

AE leading to D/C of study drugs

0 1/34 (3) 2/12 (17) 0

SAE 0 3/34 (9) 4/12 (33) 0

Death 0 0 1/12 (8) 0

There were 3 study drug related SAEs (nausea and vomiting, acute respiratory

failure, and tacrolimus overdose), and led to d/c of study drug

Grade 3 laboratory abnormalities were rare, and there were no grade 4 events± Cirrhosis

CORAL-I (Cohorts 3–6): Safety and Efficacy of OBV/PTV/R ± DSV ± RBV in Adult Renal or Liver Transplant Recipients with HCV Infection Agarwal, EASL, April 2017

Nine of 12 renal transplant recipients achieved SVR12, with no virologic failures; however, 33% of renal transplant patients receiving OBV/PTV/r + DSV + RBV discontinued prematurely. Tacrolimus dose reduction and close monitoring of tacrolimus levels are needed to manage the interaction with ritonavir and potential serious AEs. For this reason, regimens with a reduced DDI burden are under development for transplant recipients.

Böbrek Nakli Hastalarındaki Hepatit C Virus Enfeksiyonunun Paritaprevir-Ritonavir-Ombitasvir-Dasabuvir (PrOD) ile tedavisiNilay Danış1, Hüseyin Töz2, Nalan Gülşen Ünal1, Mümtaz Yılmaz2, İlker Turan1, Fulya Günşar1, Zeki Karasu1, Galip Ersöz1, Mehmet Özkahya2, Ulus Akarca1

• 18 hasta ,Genotipi 1b (9) de tedavi PrOD; 1a da PrOD+Ribavirin (9) ile yapıldı.

• 9 hastada (%50) 4. haftada HCV RNA negatifleşmesi sağlandı.

• Tedavi bitimi tüm hastalarda (%100) HCV RNA ları negatif

• Siklosporin dozu 4/8 inde haftada 1, 3/8 nde günaşırı, 1/8 inde hergün 50 mg

• Takrolimus kullanan 6 hastanın 1 inde ilaç kesildi, 3 ünde 10 günde 1, 2 sinde haftada bir olarak 0.5-1.5 mg dozda kullanıldı.

• Yan etki Ribavirin kullananlarda anemi

• Tedavi öncesi ve sonrası kreatinin, eGFR, proteinüri ve albümin değerlerinde anlamlı farklılık görülmedi.

Harvoni alan ayrı 9 hastalık grupta ilaç dozu değişimi yok, tümünde kalıcı viral yanıt

Graft Outcome After Treatment of HCV Positive Kidney Transplant Recipients With Ritonavir-based Direct Acting Antiviral, Urology and Nephrology Center, Mansoura University, Egypt, ESOT 2017

5 hasta, PROD tedavisi, İS doz modifiksyonu: Tac.: 0.5 mg/ week. CsA: 20% Sirolimus: 50%

HCV POZİTİF DONÖR

HCV (+) donör

Nedenler:

• Yetersiz organ havuzu

• HCV pozitif dönörden pozitif alıcıya böbrek nakli bekleme süresini kısalttır. ( Bir çalışmada 300 gün)

Engeller:

• HCV organ nakli ile bulaşır.

• Medikolegal faktörler

• Süperenfeksiyon ve aktif virüs bulaşı riski

• ABD da HCV pozitif organ alıcılarında Genotip 1 olma zorunluluğu var

HCV (+) donör-KDIGO 2017

HCV (+) dönör

RHCV (-) RHCV (+)

DHCV (+)

1994-1998 USRDS. 484 pozitif böbrek, 165 negatif, 319 pozitif alıcıyaDonör HCV durumu hasta sağ kalımında bağımsız risk faktörüGreft sağ kalımında etkisiz

Ölüm nedenleri KVS ve enfeksiyon açısından farksızHCV (+) donör alıcılarında KC hastalığına bağlı ölüm %6.6 (vs%0.5)

Bucci, JASN 2002

HCV (+) donör• UNOS verileri, 2001-2015.

• 4531 HCV (+) alıcı içinden, propensity score matching ile 623’er hasta seçilmiş.

Cohen, Clin Kidney 2017

HCV (+) donör

Nowak, Kidney İnt Rep 2017

21 Anti HCV pozitif

HCV RNA negatif böbrek

HCV negatif alıcı

Hiçbirinde bulaş yok!

Transplanting Hepatitis C Kidneys into Negative Kidney Recipients[THINKER]; ClinicalTrials.gov number,NCT02743897 Goldberg, NEJM, July 2017

HCV pozitif, tümü genotip 1 kadaverik donörler

Postop 3. günde HCV-RNA bakılmış

Pozitif ise Elbasvir/Grazoprevir başlanmış

Tedavi süresi 12 hafta

24. haftadaki kontrolde tüm hastalarda kalıcı viral yanıt

sağlandığı gösterilmiş.

Transplanting Kidney Allografts from Hepatitis C Infected Donors into Hepatitis C Uninfected Recipients: Re-Thinking the Thinker Trial.

Ann Hepatol, Sep 2017 .

Early Results of Pilot Study Using Hepatitis C Virus (HCV) Positive Kidneys to TransplantHCV Infected Patients with End-Stage Renal Disease Allowing for Successful Interferon-Free Direct Acting Antiviral Therapy after Transplantation Cureus, 2016

• 7 tane HCV pozitif hastaya, pozitif donörden böbrek takılmış

• 3-6 ay arasında antiviral tedavi başlanmış (Harvoni)

• 1 hasta tedaviyi tamamlamamış diğer tümünde kalıcı viral yanıt elde edilmiş

• Böbrek fonksiyonları stabil seyretmiş

Sonuçlar

• Günümüzde HCV kür şansı oldukça yüksek bir enfeksiyondur

• Transplantasyon sonuçlarının çoğu DAA tedavi döneminden öncedir.

• HCV hazırlık değerlendirme önemli, immunsupresif seçiminde değil

• HCV pozitif donör sonuçları iyi değil, ancak yeni tedaviler durumu değiştirebilir