REFERAT Osteogenesis

BAB I

PENDAHULUAN

1

1.1

2

Latar Belakang

Osteogenesis imperfecta merupakan kelainan kongenital umum pada

pembentukan jaringan kolagen yang berfungsi sebagai jaringan ikat tubuh serta

pada umumnya diturunkan secara autosomal dominan. Kelainan ini disebut juga

brittle bone disease, ditandai dengan kerapuhan massa tulang serta

kecenderungan mengalami fraktur multipel akibat trauma ringan. Insiden

osteogenesis imperfecta terdeteksi sekitar 1 : 10.000 kelahiran hidup serta tidak

berhubungan dengan jenis kelamin maupun ras tertentu.2

Secara biomolekuler, osteogenesis imperfecta terjadi karena mutasi

dominan gen COL1α1 (collagen 1 alpha 1) dan COL1α2 (collagen 1 alpha 2)

yang mengkode sintesis kolagen tipe I serta yang lebih jarang terjadi melalui

mutasi resesif gen LEPRE1 (leucine proline-enrich proteoglican 1) yang

mengkode enzim pembentuk kolagen, prolil-3-hidroksilase, atau gen pengkode

protein terasosiasi kolagen, CRTAP (cartilago associated protein). Mutasi

genetik yang terjadi tidak hanya bermanifestasi sebagai kerapuhan tulang, tetapi

juga berupa penipisan kulit, deviasi struktur tulang, hipermobilitas sendi,

kehilangan pendengaran, kerapuhan gigi, dan sklera biru. Osteogenesis

imperfecta dengan spektrum kelainan yang luas tersebut diklasifikasikan

menjadi beberapa tipe berdasarkan manifestasi klinis dan histologis yang

ditemukan serta mekanisme pewarisan mutasi genetik, secara autosomal

dominan atau autosomal resesif.2

Anak dengan osteogenesis imperfecta beserta keluarga yang

membesarkannya akan menghadapi berbagai masalah yang kompleks terkait

kelainan ini, di antaranya masalah anatomis, medis, keterbatasan gerak, dan

sosial. Tidak semua masalah tersebut dapat ditanggulangi dengan baik.

Osteogenesis imperfecta tidak dapat disembuhkan, tetapi beberapa modalitas

terapi paliatif dapat diberikan untuk memperbaiki keadaan klinis penderita. Oleh

karena itu, perlu dilakukan pengenalan dini manifestasi klinis osteogenesis

imperfecta serta pemeriksaan penunjang untuk menegakkan diagnosis.2,5

Pemeriksaan penunjang yang berperan penting dalam menegakkan

diagnosis osteogenesis imperfecta di antaranya pemeriksaan radiologi.

Pemeriksaan foto Röntgen dapat menilai fraktur tulang kortikal, kompresi

3

vertebra, dan kelainan osifikasi tulang pada osteogenesis imperfecta. Hasil

radiografi ini selanjutnya dikorelasikan dengan keadaan klinis untuk

menentukan tipe dan tingkat keparahan osteogenesis imperfecta. Pemeriksaan

foto Röntgen juga dapat menilai penyembuhan fraktur pascaterapi

medikamentosa. Ultrasonografi dapat mendeteksi osteogenesis imperfecta berat

pada masa intrauterin. Sementara itu, pemeriksaan radiologi lain seperti

computed tomography (CT scan), magnetic resonance imaging (MRI), dan bone

mass densitometry (BMD) juga berperan dalam mendiagnosis osteogenesis

imperfecta.6

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Definisi Osteogenesis Imperfecta

4

Osteogenesis imperfecta atau brittle bone disease adalah kelainan

kongenital umum pada jaringan ikat, yaitu kolagen tipe I, yang secara klasik

ditandai dengan kerapuhan tulang menyeluruh serta fraktur multipel tulang

kortikal, dan kompresi vertebra akibat trauma ringan. Osteogenesis imperfecta

memiliki spektrum klinis yang luas, dari bentuk nonletal dengan perawakan

normal, tanpa deformitas, dan jarang mengalami fraktur sampai bentuk letal

yang teridentifikasi pada masa perinatal.2

2.2 Etiologi Osteogenesis Imperfecta

Osteogenesis imperfecta secara umum terjadi karena mutasi gen

COL1α1 (collagen 1 alpha 1) dan COL1α2 (collagen 1 alpha 2) yang mengkode

sintesis kolagen tipe I. Mutasi ini diturunkan secara autosomal dominan.

Sementara itu, sebagian kecil osteogenesis imperfecta diturunkan secara

autosomal resesif akibat mutasi gen LEPRE1 (leucine proline-enrich

proteoglican 1) yang mengkode enzim pembentuk kolagen, prolil-3-

hidroksilase, atau protein terasosiasi kolagen, CRTAP (cartilago associated

protein).2,5

Gambar 8. Lokasi gen COL1α1 pada kromosom 17 (A) dan gen COL1α2 pada

kromosom 7 (B).

2.3 Epidemiologi Osteogenesis Imperfecta

5

COL1α1 COL1α2

A

B

Insiden osteogenesis imperfecta yang terdeteksi yaitu 1 : 10.000

kelahiran hidup1serta tidak terdapat korelasi terhadap jenis kelamin dan ras.2

2.4 Patogenesis Osteogenesis Imperfecta

Semua kolagen memiliki struktur heliks rangkap tiga. Kolagen tipe I

yang matur mengandung lebih dari 1000 asam amino di mana setiap subunit

polipeptida atau rantai alfa terpuntir menjadi bentuk heliks dominan kiri yang

membentuk putaran. Kemudian tiga dari rantai-rantai alfa ini terpuntir menjadi

superheliks dominan kanan dengan membentuk molekul mirip batang yang

berdiameter 1,4 nm dan memiliki panjang sekitar 300 nm. Ciri kolagen yang

khas yaitu terdapatnya residu glisin pada setiap posisi ketiga bagian heliks

rangkap tiga pada rantai alfa. Hal ini diperlukan karena glisin merupakan satu-

satunya asam animo yang memiliki gugus R berukuran cukup kecil untuk masuk

ke dalam inti sentral superheliks rangkap tiga tersebut. Struktur berulang ini,

yaitu (Gyl-X-Y)n merupakan persyaratan mutlak bagi pembentukan heliks

rangkap tiga dengan perbandingan Gly : X : Y yaitu 33,5 : 12 : 10. Meskipun X

dan Y dapat berupa sembarang asam amino, sekitar 100 dari posisi X merupakan

prolin dan sekitar 100 dari posisi Y merupakan hidroksiprolin. Prolin dan

hidroksiprolin menyebabkan rigiditas pada molekul kolagen, Hidroksiprolin

terbentuk melalui hidroksilasi pascatranslasi pada residu prolin terikat peptida

yang dikatalis oleh enzim prolil-3-hidroksilase. Enzim ini memiliki kofaktor

berupa asam askorbat (vitamin C) dan α-ketoglutarat. Lisin pada posisi Y juga

dapat dimodifikasi secara pascatranslasi menjadi hidroksilisin melalui kerja

enzim lisil-3-hidroksilase dengan kofaktor yang serupa.7

6

Gambar 8. Struktur molekuler kolagen dari rangkaian primer sampai fibril.

Lebih dari 90% penderita osteogenesis imperfecta memiliki sejumlah

mutasi dominan dalam gen COL1α1 pada lengan panjang kromosom 17 posisi

21.3-22.1 dan COL1α2 pada lengan panjang kromosom 7 posisi 22. Gen

COL1α1 dan COL1α2 masing-masing mengkode proα1(I) dan proα2(I). Mutasi

yang paling banyak terjadi yaitu penghapusan gen parsial serta duplikasinya.

Mutasi lain yang terjadi mempengaruhi penyambungan RNA. Umumnya mutasi

akan mengakibatkan penurunan ekspresi kolagen atau rantai proα yang

strukturnya abnormal, membentuk fibril abnormal, sehingga melemahkan

keseluruhan struktur tulang. Jika terdapat satu rantai yang abnormal, rantai ini

dapat berinteraksi dengan dua rantai yang normal, tetapi pelipatan dapat dicegah,

sehingga mengakibatkan penguraian enzimatik seluruh rantai yang disebut

procollagen suicide, yang bermanifestasi sebagai osteogenesis imperfecta

nonletal. Jika kedua rantai yang abnormal, kelainan akan muncul secara genotif

dan fenotif. Sementara itu, jika ketiga rantai yang abnormal, akan bermanifestasi

sebagai osteogenesis imperfecta letal.7

7

Sementara itu, sebagian kecil osteogenesis imperfecta diturunkan

secara autosomal resesif akibat mutasi gen LEPRE1 (leucine proline-enrich

proteoglican 1) yang mengkode enzim pembentuk kolagen, prolil-3-

hidroksilase, atau protein terasosiasi kolagen, CRTAP (cartilago associated

protein).5,7

2.5 Manifestasi Klinis Osteogenesis Imperfecta

Osteogenesis imperfecta dibedakan menjadi osteogenesis imperfecta

kongenita yang dideteksi pada perinatal dan osteogenesis imperfecta tarda yang

dideteksi lebih lambat pada masa anak-anak.

David Sillence pada tahun 1979 membagi osteogenesis imperfecta

menjadi empat tipe berdasarkan cara pewarisan gen, manifestasi klinis, dan

kesan radiografi. Beberapa tipe tambahan ditemukan berdasarkan perbedaan

histologi. Pembagian osteogenesis imperfecta adalah sebagai berikut:3,5

1. Osteogenesis Imperfecta Tipe I

Osteogenesis imperfecta tipe I merupakan tipe paling ringan dan

paling tinggi insidennya. Identifikasi seringkali pada waktu yang lebih

lambat. Pada tipe ini ditemukan fraktur ringan, sedikit deformitas kaki, dan

kompresi vertebra ringan. Dislokasi sendi bahu dan sendi panggul bisa

ditemukan.2 Fraktur terjadi karena trauma ringan sampai sedang dan

berkurang setelah pubertas. Sklera biasanya biru. Kehilangan pendengaran

dini terjadi pada 30-60% penderita. Tipe I bersama tipe IV dibagi menjadi

subtipe A dan B, berdasarkan disertai (A) atau tidak (B) dentinogenesis

imperfecta. Kelainan jaringan ikat lain yang mungkin terjadi yaitu kulit tipis

dan mudah memar, kelenturan sendi, dan perawakan pendek yang

berhubungan dengan anggota keluarga lain.

2. Osteogenesis Imperfecta Tipe II

Tipe ini merupakan tipe dengan tikat keparahan tertinggi sehingga

disebut dengan tipe letal perinatal. Bayi sering mengalami kematian selama

persalinan akibat perdarahan intakranial yang disebabkan trauma multipel.

Bayi lahir dengan panjang dan berat badan lahir sangat kecil untuk masa

kehamilan. Terdapat kerapuhan hebat tulang dan jaringan ikat lainnya.

8

Ditemukan mikromelia dan kedua kaki abduksi seperti frog-leg position.

Terdapat multipel fraktur kosta dan ronggga toraks yang sempit sehingga

terjadi insufisiensi pernafasan. Kepala besar untuk ukuran tubuh dengan

pelebaran fontanela anterior dan posterior. Sklera berwarna biru atau kelabu

gelap.

3. Osteogenesis Imperfecta Tipe III (Pembentukan Progresif)

Tipe ini merupakan tipe yang paling parah dari bentuk nonletal dan

menyebabkan disabilitas fisik yang berarti.Fraktur biasanya juga terjadi

intrauterin. Bentuk muka relatif makrosefalus dan berbentuk segitiga.

Fraktur dapat terjadi akibat trauma ringan dan sembuh dengan meninggalkan

deformitas. Costa bagian basal sering rapuh dan bentuk dada mengalami

deformitas. Ditemukan juga skoliosis dan kompresi vertebra. Kurva

pertumbuhan di bawah normal dari satu tahun pertama kehidupan. Pasien

memiliki perawakan pendek yang ekstrim. Sklera berwarna putih sampai

biru.

9

Gambar 10. Bayi osteogenesis imperfecta tipe III dengan ekstremitas

pendek dan bengkok, deformitas toraks, serta relatif makrosefalus.

4. Osteogenesis Imperfecta Tipe IV (Cukup Berat)

Pasien lahir dengan fraktur intrauterin dan tulang panjang bawah

yang bengkok. Fraktur berkurang setelah pubertas. Pasien memiliki

perawakan cukup pendek. Sklera bisa biru atau putih.

5. Osteogenesis Imperfecta Tipe V (Hiperplasia Kallus), Tipe VI (Defek

Mineralisasi), dan Tipe VII (Autosomal Resesif)

Ketiga tipe ini didapatkan melalui biopsi tulang dari tipe IV.

Ketiganya tidak mengalami kelainan pada kolagen tipe I. Tipe V ditandai

dengan hiperplasia kalus, kalsifikasi membran interosesus humeri, dan

radiodens garis metafisis. Tipe VII mengarahkan ke kromosom 3p22-24 dan

kelainan hipomorfik CRTAP.

10

2.6 Pemeriksaan Penunjang Osteogenesis Imperfecta

Pemeriksaan penunjang yang dapat membantu menegakkan

diagnosis osteogenesis imperfecta antara lain sebagai berikut:6

1. Pemeriksaan Foto Röntgen

Pada pemeriksaan ini dapat ditemukan gambaran densitas tulang

yang menurun yang mengarah ke osteopenia, fraktur yang baru, subklinis,

atau sudah sembuh, bengkok pada tulang kortikal, kompresi vertebra, dan

tulang Wormian pada sutura tulang kranial. Tulang Wormian adalah

gambaran tulang-tulang kecil pada tulang kranial yang pada bayi normal

tidak ada, ditemukan pada 60% penderita osteogenesis imperfecta.

2. Pemeriksaan Laboratorium

Pemeriksaan ini dapat dilakukan baik pada penderita autosomal

dominan maupun resesif, terdiri dari:

a. Pemeriksaan molekuler kolagen, melalui analisis DNA pada gen

COL1α1 dan COL1α2 yang diperoleh dari sampel darah atau saliva.

b. Pemeriksaan biokimia kolegen, melalui analisis protein yang dikultur

dari fibroblas dari biopsi tusuk kulit. Pada osteogenesis imperfecta tipe I,

jumlah kolagen tipe I yang berkurang menyebabkan peningkatan rasio

kolagen tipe III terhadap kolagen tipe I. Mutasi pada rantai ketiga

kolagen tidak dapat dideteksi melalui studi biokimia kolagen karena

tidak menyebabkan overmodifikasi rantai yang berarti.

Pada masa intrauterin, biopsi villi korion dapat digunakan untuk studi

biokimia atau molekular studi, sedangkan amniosintesis akan memberikan

hasil positif palsu.

3. Pemeriksaan Densitas Massa Tulang

Pemeriksaan dilakukan dengan menggunakan Dual-energy X-ray

Absorptiometry (DXA). Pasien dengan osteogenesis imperfecta memiliki

densitas massa tulang yang lebih rendah dibandingkan normal.

4. Biopsi Tulang

Pemeriksaan ini dapat mengidentifikasi seluruh tipe. Prosedur

pemeriksaan invasif, memerlukan anestesi umum sebelum melalukan biopsi

pada tulang iliaka, dan hanya boleh dilakukan oleh dokter bedah.

11

2.7 Diagnosis Osteogenesis Imperfecta

Diagnosis osteogenesis imperfecta ditegakkan berdasarkan

manifestasi klinis yang tampak, riwayat keluarga, dan pemeriksaan penunjang,

minimal pemeriksaan foto Röntgen dan pemeriksaan laboratorium.4

2.8 Diagnosis Banding Osteogenesis Imperfecta

Beberapa keadaan klinis yang memiliki gejala mirip osteogenesis

imperfecta yaitu hipofosfatasia, penyakit Paget’s juvenil, riketsia, osteoporosis

juvenil idiopatik, defek metabolism vitamin D, penyakit Cushing, serta

defisiensi dan malabsoprsi kalsium.4

2.9 Komplikasi Osteogenesis Imperfecta

Beberapa komplikasi pada osteogenesis imperfecta:6

1. Kardiovaskuler

Mutasi spesifik pada gen kolagen merupakan predisposisi terjadinya

aneurisma aorta.

2. Jaringan Ikat

Penderita akan mudah mengalami luka memar karena kulit yang tipis.

3. Mata dan Penglihatan

Terjadi penipisan sklera yang berhubungan dengan warna sklera. Ketebalan

kornea juga menipis.

Gambar 11. Sklera biru pada osteogenesis imperfecta.

12

4. Sistem Endokrin

Keadaan hipermetabolik dapat ditemukan, terdiri dari diaphoresis

berlebihan, peningkatan konsumsi oksigen, dan peningkatan hormon

tiroksin.

5. Sistem Pencernaan

Protusio asetabulum dan deformitas pelvis menyebabkan konstipasi pada

penderita.

6. Sistem Pendengaran

Penderita biasanya akan mengalami kehilangan pendengaran pada tiga

dekade pertama kehidupan.

7. Sistem Saraf

Komplikasi neurologi termasuk invaginasi basiler, kompresi batang otak,

dan hidrosefalus. Kebanyakan anak dengan osteogenesis imperfecta tipe III

dan IV mengalami invaginasi basiler, tetapi jarang kompresi batang otak.

8. Fungsi Pernafasan

Kecacatan dan kematian akibat osteogenesis imperfecta terutama akibat

pneumonia akut dan penyimpangan fungsi pulmonal yang terjadi pada anak-

anak dan cor pulmonal terlihat pada dewasa.

9. Ginjal

Hiperkalsiuria ditemukan pada osteogenesis imperfecta sedang sampai berat.

10. Gigi

Masalah yang paling sering timbul yaitu dentinogenesis imperfecta dan

maloklusi gigi.

Gambar 12. Dentinogenesis imperfecta.

13

2.10 Penatalaksanaan Osteogenesis Imperfecta

Oleh karena tidak ada pengobatan untuk osteogenesis imperfecta1,

penatalaksanaan difokuskan untuk meminimalisasi fraktur, operasi bedah untuk

mengkorekasi deformitas, menurunkan kerapuhan tulang dengan meningkatkan

densitas massa tulang, dan fungsi independen. Berikut langkah-langkah

penatalaksanaan osteogenesis imperfect:1,4,6

1. Modifikasi Perilaku dan Gaya Hidup

Penderita diajarkan teknik berdiri, duduk, dan berbaring untuk

memproteksi vertebra. Keadaan lingkungan harus dikondisikan seaman

mungkin seperti tidak membiarkan lantai yang licin sehingga penderita akan

mudah jatuh.

2. Manajemen Ortopedi

Untuk beberapa bentuk nonletal, rehabilitasi fisik aktif pada tahun-

tahun awal memungkinkan anak mencapai level fungsi muskuloskeletal yang

lebih tinggi. Anak dengan osteogenesis imperfecta tipe I dan beberapa tipe

IV secara spontan dapat berlatih berjalan. Anak dengan osteogenesis

imperfecta tipe III dan tipe IV yang parah memakai penyangga kaki plastik

atau alat bantu jalan. Beberapa butuh kursi bantu tapi beberapa dapat

berjalan sendiri. Remaja dengan osteogenesis imperfecta membutuhkan

dukungan psikis dari keluarga.

Manajemen ortopedi osteogenesis imperfecta bertujuan untuk

mengendalikan fraktur dan mengkoreksi deformitas menuju fungsi normal.

Fraktur harus segera diimobilisasi dengan bidai. Fraktur osteogenesis

imperfecta dapat sembuh dengan baik. Mengkoreksi deformitas tulang

panjang membutuhkan prosedur osteotomi.

3. Medikamentosa

Pengobatan dengan suplemen kalsium, fluor, atau kalsitonin tidak

akan memperbaiki osteogenesis imperfecta. Hormon pertumbuhan

memperbaiki histologi tulang pada anak yang responsif, biasanya tipe I dan

IV. Pengobatan dengan bifosfonat (pamidronat intravena atau olpadronat

oral) memiliki beberapa keuntungan. Bifosfonat menurunkan resorpsi oleh

osteoklas. Bifosfonat lebih menguntungkan bagi untuk vertebra (tulang

14

trabekular) dibandingkan tulang kortikal. Pengobatan selama 1-2 tahun

menghasilkan peningkatan L1-4 DEXA dan memperbaiki kompresi vertebra

dengan mencegah atau memperlambat skoliosis pada osteogenesis

imperfecta. Risiko fraktur pada tulang panjang menurun.

Akan tetapi, matriks tulang panjang akan melemah dengan

pemanjangan waktu pengobatan dan nonunion pascaosteostomi meningkat.

Selain itu, tidak ada efek bifosfonat terhadap nilai mobilitas, kekuatan otot,

dan nyeri tulang. Efek samping pengobatan lainnya termasuk remodelling

tulang panjang abnormal, osteonekrosis rahang, dan kerusakan tulang mirip

osteopetrosis. Pembatasan pengobatan selama 2-3 tahun pada pertengahan

masa anak-anak memungkinkan maksimalisasi keuntungan dan mengurangi

kerusakan material tulang kortikal. Keuntungan muncul beberapa tahun

setelah interval pengobatan.

2.11 Prognosis Osteogenesis Imperfecta

Osteogenesis imperfectamerupakan keadaan kronik yang membatasi

harapan hidup dan tingkatan fungsional. Bayi dengan osteogenesis imperfecta

tipe II biasanya meninggal pada hitungan bulan sampai satu tahun kehidupan.

Anak denganosteogenesis imperfecta tipe III mengalami penurunan harapan

hidup dengan sebab pulmonal pada masa anak awal, remaja, dan 40-an tahun.

Osteogenesis imperfecta tipe I dan IV memiliki harapan hidup penuh.3

15

BAB III

PENUTUP

3.1. Kesimpulan

Osteogenesis imperfecta merupakan kelainan kongenital umum pada

pembentukan jaringan kolagen yang berfungsi sebagai jaringan ikat tubuh serta

pada umumnya diturunkan secara autosomal dominan. Kelainan ini disebut juga

brittle bone disease, ditandai dengan kerapuhan massa tulang serta

kecenderungan mengalami fraktur multipel akibat trauma ringan. Insiden

osteogenesis imperfecta terdeteksi sekitar 1 : 20.000 kelahiran hidup serta tidak

berhubungan dengan jenis kelamin maupun ras tertentu.

Secara biomolekuler, osteogenesis imperfecta terjadi karena mutasi

dominan gen COL1α1 (collagen 1 alpha 1) dan COL1α2 (collagen 1 alpha 2)

yang mengkode sintesis kolagen tipe I serta yang lebih jarang terjadi melalui

mutasi resesif gen LEPRE1 (leucine proline-enrich proteoglican 1) yang

mengkode enzim pembentuk kolagen, prolil-3-hidroksilase, atau gen pengkode

protein terasosiasi kolagen, CRTAP (cartilago associated protein). Mutasi

genetik yang terjadi tidak hanya bermanifestasi sebagai kerapuhan tulang, tetapi

juga berupa penipisan kulit, deviasi struktur tulang, hipermobilitas sendi,

kehilangan pendengaran, kerapuhan gigi, dan sklera biru. Osteogenesis

imperfecta dengan spektrum kelainan yang luas tersebut diklasifikasikan

menjadi tipe I s.d. tipe VII berdasarkan manifestasi klinis dan histologis yang

ditemukan serta mekanisme pewarisan mutasi genetik, secara autosomal

dominan atau autosomal resesif.

Pemeriksaan penunjang yang berperan penting dalam menegakkan

diagnosis osteogenesis imperfecta di antaranya pemeriksaan radiologi.

Pemeriksaan foto Röntgen dapat menilai fraktur tulang kortikal, kompresi

vertebra, dan kelainan osifikasi tulang pada osteogenesis imperfecta. Hasil

radiografi ini selanjutnya dikorelasikan dengan keadaan klinis untuk

menentukan tipe dan tingkat keparahan osteogenesis imperfecta. Pemeriksaan

foto Röntgen juga dapat menilai penyembuhan fraktur pascaterapi

medikamentosa. Ultrasonografi dapat mendeteksi osteogenesis imperfecta berat

16

pada masa intrauterine. Sementara itu, pemeriksaan radiologi lain seperti

computed tomography (CT scan), magnetic resonance imaging (MRI), dan bone

mass densitometry (BMD) juga berperan dalam mendiagnosis osteogenesis

imperfecta.

Oleh karena tidak ada pengobatan untuk osteogenesis imperfecta,

penatalaksanaan difokuskan untuk meminimalisasi fraktur, operasi bedah untuk

mengkorekasi deformitas, menurunkan kerapuhan tulang dengan meningkatkan

densitas massa tulang, dan fungsi independen. Langkah-langkah

penatalaksanaan osteogenesis imperfecta antara lain modifikasi perilaku dan

gaya hidup, manajemen ortopedi, dan medikamentosa. Prognosis bergantung

dengan keparahan tipe osteogenesis imperfecta.

17

DAFTAR PUSTAKA

1. Marini JC, 2007. Osteogenesis Imperfecta. Dalam: Kliegman RM, Behrman RE,

Jenson HB, Stanton BF, ed., Nelson Textbook of Pediatrics, 18th edition.

Philadelphia: Saunders Elsevier Publisher; 2007.

2. Roughley PJ 2003. Osteogenesis imperfecta : clinical and molecular diversity.

Diunduh dari http://www.japi.org/january_2009/O-4.html ( pada 27 februari

2016)

3. National Research Center. Osteogenesis Imperfecta Overview. Diunduh dari

http://www.NIHboneinfo.org. (pada 27 februari 2016)

4. Merrer L M. Osteogenesis Imperfecta. Diunduh dari http://www.orhpanet.org (pada

25 februari 2016)

5. Sormova L. Osteogenesis Imperfecta Type I-IV, the Collagenous Disorder of

Connective Tissue in Czech Population. Diunduh dari

http://www.originalarticle.org (pada 22 februari 2016)

6. Glorieux F, 2007. Guide to Osteogenesis Imperfecta: For Pedriaticians and Family

Practice Physicians. USA: Departement of Health and Human Service;

2007, 1-24.

7. McPhee SJ, Ganong WF. Patofisiologi penyakit : pengantar menuju kedokteran

klinis, osteogenesis imperfekta. Jakarta : EGC, 2010.

18