REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN REACCIONES DEL ORGANISMO A LA REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN AGRESIÓN Dr. José Otegui Dr. José Otegui Prof. Agdo. de Fisiopatología Prof. Agdo. de Fisiopatología Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Hospital de Clínicas, Facultad de Medicina Universidad de la República, Montevideo Universidad de la República, Montevideo
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REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN - UdelaRhigiene.edu.uy/cefa/uti1/reacciones_agresionBORRAR.pdf · Ansiedad, angustia, depresión- ... muerte neuronal y atrofia del hipocampo
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REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓN
REACCIONES DEL ORGANISMO A LA REACCIONES DEL ORGANISMO A LA AGRESIÓNAGRESIÓN
Dr. José OteguiDr. José OteguiProf. Agdo. de FisiopatologíaProf. Agdo. de FisiopatologíaHospital de Clínicas, Facultad de MedicinaHospital de Clínicas, Facultad de MedicinaUniversidad de la República, MontevideoUniversidad de la República, Montevideo
REACCIONESREACCIONES BIOLÓGICASBIOLÓGICAS ANTE ANTE LA AGRESIÓNLA AGRESIÓN
•• General:General: -- REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) REACCIÓN GENERAL DE ADAPTACIÓN (ESTRÉS) -- RESPUESTA FEBRILRESPUESTA FEBRIL-- RESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICARESPUESTA INFLAMATORIA SISTÉMICA(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)(“ REACCIÓN DE FASE AGUDA”)
•• General:General: -- ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS ENFERMEDADES FAVORECIDAS O PROVOCADAS POR EL ESTRÉS POR EL ESTRÉS
-- EFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBREEFECTOS NOCIVOS DE LA FIEBRE-- SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA SÍNDROME DE LA REACCIÓN INFLAMATORIA
GENERALIZADAGENERALIZADA
22 REACCIÓN ESPECÍFICA:REACCIÓN ESPECÍFICA: -- ALTERACIONES DE LAALTERACIONES DE LARESPUESTA RESPUESTA INMUNE INMUNE
ESTRÉSESTRÉS
•• “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE “RESPUESTA INESPECÍFICA DEL ORGANISMO ANTE CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE”CUALQUIER DEMANDA A LA QUE SE LO SOMETE”
•• “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON “LOS FACTORES PRODUCTORES DE ESTRÉS SON DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN DIFERENTES, PERO TODOS ELLOS PRODUCEN ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS ESENCIALMENTE LA MISMA RESPUESTA DE ESTRÉS BIOLÓGICO”BIOLÓGICO”
H. H. Selye Selye (1970): (1970): The evolution of The evolution of stress stress conceptconcept..AmAm. . SciSci., 61: 692., 61: 692--699699
REACCIÓN (ESTRÉS)REACCIÓN (ESTRÉS)
•• Sindrome Sindrome general de adaptación estrés: alerta generalgeneral de adaptación estrés: alerta general
•• Privilegia sistemas de supervivenciaPrivilegia sistemas de supervivencia
•• A veces es perjudicial: A veces es perjudicial: -- puede favorecer enfermedades muy comunespuede favorecer enfermedades muy comunes
PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS
•• Diversidad de estímulos estresantesDiversidad de estímulos estresantes
•• Activación de diferentes vías (según estímulo):Activación de diferentes vías (según estímulo):-- estrés psicológico: estrés psicológico: →→ circuito circuito llíímbicombico-- dolor: dolor: →→ vvíías as somatosensorialessomatosensoriales-- citocinascitocinas: : →→ directamentedirectamente
•• Convergencia a nivel Convergencia a nivel hipotalámicohipotalámico
PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS
NeurotransmisoresNeurotransmisores↓
HIPOTÁLAMOHIPOTÁLAMO (NPV)(NPV) ↓↓ CRHCRH →→ HIPHIPÓÓFISIS FISIS →→ ↑↑ ProopiomelanocortinaProopiomelanocortina -- ↑↑ ACTH ACTH →→ esteroides SResteroides SR -- ↑↑ β β −− endorfina endorfina →→ ↑↑ GH y PRLGH y PRL →→ ↑↑ AVPAVP →→ TRONCO ENCEFTRONCO ENCEFÁÁLICO: nLICO: núúcleos del SNAcleos del SNA ↓↓ catecolaminascatecolaminas--→→ Somatostatina Somatostatina y dopamina (2y dopamina (2ªª fase) fase)
PATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉSPATOGENIA DE LA REACCIÓN AL ESTRÉS
•• LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES LOS CAMBIOS HORMONALES PRINCIPALES ((corticoesteroidescorticoesteroides, , catecolaminascatecolaminas, , opiodesopiodes) TIENEN ) TIENEN EFECTO INMUNODEPRESOREFECTO INMUNODEPRESOR
•• LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY LAS CITOCINAS LIBERADAS CUANDO HAY ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E ACTIVACION DE LAS RESPUESTAS INFLAMATORIA E INMUNE (ILINMUNE (IL--1, IL1, IL--6, TNF6, TNF--αα) ACTIVAN LA LIBERACIÓN ) ACTIVAN LA LIBERACIÓN HIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTHHIPOTALÁMICA DE CRH Y LA SECRECIÓN DE ACTH
FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉSESTRÉS
FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL FISIOPATOLOGÍA DE LA RESPUESTA AL ESTRÉSESTRÉS
•• CAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALESCAMBIOS METABÓLICOS Y HORMONALES-- Aumento de hormonas Aumento de hormonas contrainsularescontrainsulares-- ↑↑ GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al GC: • asegura provisión de glucosa al SNC y al
músculomúsculo• estimula síntesis hepática de RFA• estimula síntesis hepática de RFA• actividad • actividad antianti--inflamatoriainflamatoria
•• ENFERMEDADES INFECCIOSASENFERMEDADES INFECCIOSAS-- Reactivación de infecciones Reactivación de infecciones
•• ENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICASENFERMEDADES NEUROPSIQUIÁTRICAS-- Ansiedad, angustia, depresiónAnsiedad, angustia, depresión-- AdiccionesAdicciones-- Síndrome de estrés postraumáticoSíndrome de estrés postraumático
EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL EFECTOS DEL ESTRÉS REITERADO SOBRE EL CEREBROCEREBRO
•• AFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPOAFECTA FUNCIÓN Y MORFOLOGÍA DEL HIPOCAMPO-- Memoria verbal y de “contexto”: Memoria verbal y de “contexto”: puede exacerbar el puede exacerbar el
estrésestrés-- Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: Inhibe respuesta del eje HHA al estrés: también puedetambién puede
exacerbar estrésexacerbar estrés
• MECANISMOS-- Alta concentración de receptores de Alta concentración de receptores de cortisolcortisol-- ↑↑ Cortisol Cortisol suprime mecanismos del hipocampo y lsuprime mecanismos del hipocampo y lóóbulo bulo
temporal que contribuyen a memoria de corto plazotemporal que contribuyen a memoria de corto plazo-- Atrofia de dendritas de cAtrofia de dendritas de céélulas piramidales de regilulas piramidales de regióón CA3 n CA3
mediada por GC y AAEmediada por GC y AAE-- Efectos reversibles si el estrEfectos reversibles si el estréés es breve. s es breve. Pueden causarPueden causar
muerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estrmuerte neuronal y atrofia del hipocampo si el estréés se s se prolonga durante mesesprolonga durante meses
EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EFECTOS DEL ESTRÉS PROLONGADO SOBRE EL CEREBROEL CEREBRO
•• APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE APARICIÓN DE MARCADORES BIOLÓGICOS DE
ENVEJECIMIENTOENVEJECIMIENTO
-- Pérdida de neuronas piramidalesPérdida de neuronas piramidales-- Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1Pérdida de excitabilidad de neuronas piramidales en CA1
→→ Mecanismos calcioMecanismos calcio--dependientes mediados por GC ydependientes mediados por GC y
AAE: los AAE: los ionesiones de calcio juegan un rol clave tanto en de calcio juegan un rol clave tanto en los procesos pllos procesos pláásticos como en los destructivos de lassticos como en los destructivos de lasneuronas neuronas hipochipocáámpicasmpicas
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBROEFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL CEREBRO
ESTRÉSESTRÉS↑↑ CortisolCortisol
↑↑ Tono Tono Excitatorio Excitatorio ↓↓ Factores de Factores de ↑↑ Factores deFactores deCrecimiento Crecimiento TranscripciTranscripcióónn
↑↑ Radicales Libres Radicales Libres ↓↓ NeurogNeurogéénesisnesisToxicidad del Toxicidad del Ca Gyrus Ca Gyrus DentadoDentadoDisfunciDisfuncióón n Mitocondrial Mitocondrial
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNEINMUNE
•• LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A LA ACTIVACIÓN DEL EJE HHA Y DEL SNA TIENDEN A CONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULARCONTENER LA RFA Y LA INMUNIDAD CELULAR
•• OTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORESOTROS EFECTOS NO SON INMUNODEPRESORES-- Redistribución y marginación de linfocitos y macrófagosRedistribución y marginación de linfocitos y macrófagos
(mediada en parte por GC)(mediada en parte por GC)→→ el estrel estréés agudo aumenta el trs agudo aumenta el trááfico de linfocitos y fico de linfocitos y
macrmacróófagos hacia el sitio de la amenaza: si existe unafagos hacia el sitio de la amenaza: si existe unamemoria inmunolmemoria inmunolóógica establecida para un agentegica establecida para un agentepatpatóógeno el resultado de este estrgeno el resultado de este estréés sers seríía beneficioso.a beneficioso.Si la memoria lleva a una respuesta alSi la memoria lleva a una respuesta aléérgica o rgica o autoinmune autoinmune el estrel estréés exacerbars exacerbaríía un estado patola un estado patolóógico gico
EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA EFECTOS DEL ESTRÉS SOBRE EL SISTEMA INMUNEINMUNE
•• ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA ESTRÉS REITERADO Y CRÓNICO SUPRIME LA
INMUNIDAD CELULARINMUNIDAD CELULAR-- ↑↑ severidad de enfermedades infecciosas comunesseveridad de enfermedades infecciosas comunes-- favorece reactivacifavorece reactivacióón de infecciones latentes (herpes,n de infecciones latentes (herpes,
tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones tuberculosis) e incidencia de nuevas infecciones
•• ESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍAESTRÉS AGUDO POR TRAUMA O CIRUGÍA-- ↑↑ ILIL--1, TNF1, TNF--αα, IL, IL--66→→ ILIL--6 6 inductor principal de la RFAinductor principal de la RFA
RESPUESTA DE FASE AGUDARESPUESTA DE FASE AGUDA
•• FIEBREFIEBRE
•• GRANULOCITOSISGRANULOCITOSIS
•• AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS AUMENTO EN EL PLASMA DE PROTEÍNAS PRODUCIDAS EN EL HÍGADO (EN EL HÍGADO (Reactantes de fase aguda)Reactantes de fase aguda)
> Su síntesis es estimulada por > Su síntesis es estimulada por citocinas citocinas “inflamatorias” (s/t IL“inflamatorias” (s/t IL--6)6)
> Marcadores inespecíficos de la inflamación:> Marcadores inespecíficos de la inflamación:-- PCRPCR ((opsonizanteopsonizante))-- Fibrinógeno Fibrinógeno (favorece sedimentación de eritrocitos) (favorece sedimentación de eritrocitos) ↑↑ VESVES-- αα22--macroglobulinamacroglobulina
PSICONEUROINMUNOLOGÍAPSICONEUROINMUNOLOGÍA
•• El SN inerva órganos linfoidesEl SN inerva órganos linfoides
•• Citocinas Citocinas liberadas por células inmunes tienen acciones liberadas por células inmunes tienen acciones sobre el SNsobre el SN
•• Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y Hormonas del eje HHA pueden regular proliferación y actividad de células inmunesactividad de células inmunes
INERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDESINERVACIÓN DE ÓRGANOS LINFOIDES
•• Contacto con terminaciones NAContacto con terminaciones NA•• Receptores Receptores α α y y β β adrenérgicosadrenérgicos•• Contacto con fibras que contienen Contacto con fibras que contienen neuropéptidosneuropéptidos→→ En general producen En general producen inhibiciinhibicióónn de la proliferacide la proliferacióón y n y
actividad de las cactividad de las céélulas lulas inmunocompetentesinmunocompetentes
La liberaciLa liberacióón sostenida de estos mediadores, favorece la n sostenida de estos mediadores, favorece la susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a susceptibilidad a diversas enfermedades que se asocia a las situaciones de estrlas situaciones de estréés prolongados prolongado
CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSOCITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSO
•• Se han detectado Se han detectado citocinascitocinas (IL(IL--1, IL1, IL--2, IL2, IL--4, IL4, IL--6, TNF6, TNF--αα) en ) en vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)vasos cerebrales, LCR y parénquima cerebral)
•• Se han identificado receptores en hipotálamo e hipocampoSe han identificado receptores en hipotálamo e hipocampo
•• ORIGENORIGEN-- Células inmunes activadas que atraviesan BHECélulas inmunes activadas que atraviesan BHE-- Células de la Células de la glíaglía-- Neuronas del hipotálamo e hipocampoNeuronas del hipotálamo e hipocampo(se ha comprobado que estímulos estresantes (se ha comprobado que estímulos estresantes ↑↑producciproduccióón de n de citocinascitocinas por neuronas y por neuronas y glglííaa))
EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSONERVIOSO
BENEFICIOSOSBENEFICIOSOSConcentraciones fisiológicas de ILConcentraciones fisiológicas de IL--1, !L1, !L--2, IL2, IL--6, en 6, en respuesta a cambios homeostáticos o estímulos respuesta a cambios homeostáticos o estímulos estresantes intermitentesestresantes intermitentes
•• ↑↑ expresiexpresióón de CRHn de CRH--RNAm RNAm →→ CRH CRH →→ ACTH ACTH →→ CortisolCortisol•• Efectos de retroalimentaciEfectos de retroalimentacióón negativos del n negativos del cortisol cortisol sobre:sobre:
-- eje HHAeje HHA-- neuronas, neuronas, glglííaa, , monocitos monocitos y macry macróófagos productores de fagos productores de citocinascitocinas
•• MantenciMantencióón n de concentraciones homeostde concentraciones homeostááticas de ticas de hormonas y hormonas y citocinascitocinas
•• ILIL--1 estimula s1 estimula sííntesis y secrecintesis y secrecióón de GNF n de GNF
EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA EFECTOS DE LAS CITOCINAS EN EL SISTEMA NERVIOSONERVIOSO
PERJUDICIALESPERJUDICIALES•• ILIL--1, IL1, IL--6, TNF 6, TNF →→ anorexia, fiebre, sueanorexia, fiebre, sueñño, muerte neuronalo, muerte neuronal
(síndrome de repercusión general, demencia)(síndrome de repercusión general, demencia)•• ILIL--1 1 →→ ↑↑ somatostatina somatostatina →↓→↓ GHRH y GHGHRH y GH
(contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del (contribuye a carencia proteica en adultos y a falla del crecimiento en nicrecimiento en niñños os inmunodeprimidosinmunodeprimidos))
•• ILIL--1 1 →→ ↓↓ GnRH GnRH (contribuye a amenorrea y (contribuye a amenorrea y ↓↓ de de espermatogespermatogéénesisnesis en en situaciones de estrsituaciones de estréés prolongado)s prolongado)
•• ILIL--1 y TNF1 y TNF--αα →→ ↓↓ TRH TRH ↓↓ TSHTSH↓↓ Tiroides (directamente) Tiroides (directamente)
(agrava fatiga y (agrava fatiga y letargia letargia que de por sí producen por efecto que de por sí producen por efecto cerebral directo)cerebral directo)