Radiothérapie Interne Vectorisée

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Elif Hindié

Service de Médecine Nucléaire – CHU Université de Bordeaux

Radiothérapie Interne Vectorisée

Cours DES Radiologie

Principes et généralités de la Médecine Nucléaire

5 Février 2019

Radiothérapie Interne Vectorisée «RIV»Targeted Radionuclide Therapy «TRT»

• Administration d’un radiopharmaceutique pour irradier les cellules tumorales

• Prérequis : Un rapport de captation tumeur / tissus sains très élevé(augmenter l’efficacité et minimiser la toxicité)

• Se distingue de la radiothérapie externe par :

– Traitement systémique avec capacité de ciblage de l’ensemble des métastases, y compris les mico-métastases occultes

– Irradiation délivrée à bas débit de dose, sur une durée qui dépend de la demi-vie effective du radiopharmaceutique au sein des tumeurs

– Une hétérogénéité de distribution peut limiter l’efficacité (fibrose, nécrose, perte d’expression de la cible tumorale, …)

Cloning and characterization of the thyroid iodide transporter.

Dai G, Levy O, Carrasco N.Nature. 1996 Feb 1; 379:458-60.

Thérapie ciblée mettant à profit l’expression au niveau des cellules thyroïdiennes normales et tumorales du NIS

« sodium-iodide symporter »

Burch HB, Cooper DS,

JAMA 2015; 314: 2544-54.

Radiothérapie Interne Vectorisée par iode-131 du Cancer de la Thyroïde

Traitement par iode-131

Sous forme d’une gélule calibrée

Suis le métabolisme de l’iode stable

Efficacité Dose absorbée élevée (Gy)

Émission

– b- (énergie moyenne = 182 keV ; permet la thérapie)

– et g (permet l’imagerie : raie 364 kev)

T1/2 physique = 8,02 j

Traitement par 131I

« Conditions requises »

Pas de surcharge iodée

Contraception efficace (6 mois -1 an)

TSH augmentée :

TSH >30 mUI/L en hypothyroïdie (~4 semaines de sevrage LT4)

ou

TSH exogène (THYROGEN: 1 injection IM 0.9 mg/j x 2j)

Traitement par 131I

« Modalités d’administration »

En chambre protégée

au-delà de 740 MBq (20 mCi) France

Activité 131I administrée : 3700 MBq (100 mCi), ou 1110 MBq (30 mCi) en fonction des facteurs de risque.

– ou Calcul dosimétrique (peu utilisé en France)

Traitement Adjuvant par 131I après Thyroïdectomie

« Buts »

Détruire les reliquats normaux :

permet surveillance par Tg

Détruire une maladie occulte locorégionale

(lésion mal limitée, emboles vasc, N+)

risque de rechute, survie

Faire un bilan d’extension : WBS découverte et Tt de métas distantes occultes

H 25ans, cancer thyroïdien papillaire pT3N0Tt post-chirurgie : 100 mCi 131I en sevrage

TG : 423

TSH 104

2ème cure à 6 mois : 100mCi 131I sevrage

TG : 27

TSH 213

3ème cure prévue

Bone metastases of differentiated thyroid cancer: impact of early 131I-based detection on outcome.Hindié E, Zanotti-Fregonara P, Keller I, Duron F, Devaux JY, Calzada-Nocaudie M, Sarfati E, Moretti JL, Bouchard P, Toubert ME.

Endocr Relat Cancer. 2007; 14: 799-807.

Whole-body scans(posterior views)

• First scan (left) obtained at the time of 131I remnant ablation (100 mCi, off-T4 Tg = 22 ng/ml). In addition to uptake in the thyroid bed (masked), focal 131I uptake is visible on at levels of T6, L2, right scapula, and on the left iliac bone. Morphological imaging and 99mTc-HMDP bone scan are negative.

• The 131I scan on the right was obtained at the time of the third course of 131I therapy (Tg = 4.2 ng/ml). This scan shows no residual 131I uptake at metastatic sites (physiological uptake in stomach).

Importance de la scintigraphie 131I dans la détection précoce de métastases occultes

F

G

A

TEMP-TDM

B

C

DMétastases ganglionnaires et pulmonaires fixant l’iode-131

Benign focal uptake related to asymmetric radioactivity in the submandibular salivary glands after total thyroidectomy in a 49-year-old woman with papillary thyroid cancer.

Transient or permanent narrowing or obstruction of the salivary duct may cause this pattern of asymmetric radioiodine accumulation often associated with previous 131I therapy.

SPECT/CT evaluation of unusual physiologic radioiodine biodistributions: pearls and pitfalls in image interpretation.Glazer DI, et al. Radiographics. 2013; 33 :397-418.

2 anticorps anti-CD20 radiomarqués ont été développés :

• Un radiomarqué par iode-131• Un radiomarqué par Yttrium-90

90Y-Ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN):• Pas de nécessité de protéger la glande thyroïde

• Peut être utilisé en ambulatoire (peu d’émissions photonique)

AMM 2004 : Lymphome folliculaire en rechuteExtension en 2008 au traitement de consolidation du lymphome folliculaire

Safety of yttrium-90 ibritumomab tiuxetan radioimmunotherapy for relapsed low-grade, follicular, or transformednon-hodgkin's lymphoma.

Witzig TE, et al. J Clin Oncol. 2003; 21:1263-70.

90Yttrium-ibritumomab tiuxetan consolidation of first remission in advanced-stage follicular non-Hodgkin lymphoma: updated results after a median follow-up of 7.3 years from the International, Randomized, Phase III First-LineIndolent trial.Morschhauser F, et al. J Clin Oncol 2013; 31: 1977-83.

Radioimmunoconjugates for the treatment of cancer.Kraeber-Bodéré F, et al. Semin Oncol. 2014 Oct;41(5):613-22.

Radio-immunothérapie du Lymphome « Par ciblage du CD20 »

90Y-Ibritumomab tiuxetan (ZEVALIN)

• Traitement– J1: perf IV 250mg/m2 RITUXIMAB

– J8: perf IV 250mg/m2 RITUXIMAB; puis– Perf 90Y-Zevalin (pousse seringue, protection plexiglass)

• Posologie fonction plaquettes>150 000/mm3 : 15 MBq/kg (max: 1200 MBq)

• Contre IndicationPlaquettes < 100000Envahissement médullaire >25%

• Hospitalisation en chambre protégée non nécessaire

• Toxicité : Plaquettes transitoire ;• faible risque myélodysplasie ( < chimios )

PFS at 8 years:41% vs 22%

Radiothérapie Interne Vectoriséedes Tumeurs Neuro-Endocrines Gastro-Entéro-Pancréatiques « TNE-GEP »

par ciblage des Récepteurs de la Somatostatine

Somatostatin analogue + Chelator + Radionuclide

90Y-DOTA-Tyr3-Octreotide

177Lu-DOTA-Octreotate

Brandt M, et al. J Nucl Med 2018

Rösch F, Herzog H, Qaim SM. Pharmaceuticals (Basel). 2017; 10(2).

• Schematic illustration of the class of tumor targeting vectors (e.g., peptides) conjugated to a chelator, which is able to coordinate a diagnostic and a therapeutic

radiometal (e.g., 68Ga and 177Lu)

Théranostique

• Contraction de « Thérapie et Diagnostique »

• Médecine personnalisée – traitement guidé par un biomarqueur.

• En médecine nucléaire cela signifie la possibilité d’administrer une « radiothérapie interne vectorisée » sur la base d’une « imagerie moléculaire préalable »

– Imager et traiter

Imagerie et Radiothérapie Interne Vectorisée des Tumeurs Neuro-Endocrines Gastro-Entéro-Pancréatiques « TNE-GEP »

par ciblage des Récepteurs de la Somatostatine

Tumeurs Neuro-Endocrines : distribution des sites primitifs

Recommendations for management of patients with neuroendocrine liver metastases.

Frilling A, et al; Working Group on Neuroendocrine Liver Metastases.Lancet Oncol. 2014 ;15:e8-21.

TNE - GEP : Probabilité de métastases hépatiques selon le site

La plupart des TNE-GEP sont bien différenciées, de grade G1 ou G2 (Ki67 ≤ 20%)

TNE-GEP ~ 1000 nouveaux cas/an en France

Particularités des TNE-GEP

• Traditionnellement classées en:• Foregut: pancréas, estomac, duodénum • Midgut: iléon, appendice• Hindgut: colon, rectum

• Parfois fonctionnelles (gastrinome, insulinome, VIPome, Glucagonome, ACTHome,

ou tumeurs carcinoïdes du grêle avec métas hépatiques).

• T. primitive parfois difficile à détecter- petite taille- multifocalité- atteintes d’organe variés ou localisation difficile (organes creux)

• Diagnostique souvent tardif : Souvent métastatique au diagnostic

Baum et al, 2012

GRADING HISTOLOGIQUE

• L’antigène Ki-67 est un index de prolifération. « Pourcentage de noyaux colorés par l’ anticorps MIB-1 »

Molecular Imaging of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: Current Status and Future Directions.

Deroose CM, Hindié E, Kebebew E, Goichot B, Pacak K, Taïeb D, Imperiale A.

J Nucl Med. 2016; 57:1949-1956

TNE métastatique

111In-OctreoscanScintigraphie

Imagerie des TNE-GEP par ciblage des Récepteurs de la Somatostatine

Analogue de la somatostatine + Chélate + Radionucléide

Molecular Imaging of Gastroenteropancreatic Neuroendocrine Tumors: Current Status and Future Directions.

Deroose CM, Hindié E, Kebebew E, Goichot B, Pacak K, Taïeb D, Imperiale A.

J Nucl Med. 2016; 57:1949-1956

TNE métastatique

111In-OctreoscanScintigraphie

68Ga-DOTATATETEP-TDM

Imagerie des TNE-GEP par ciblage des Récepteurs de la Somatostatine« Surexpression des récepteurs au niveau de la membrane des cellules tumorales »

Analogue de la somatostatine + Chélate + Radionucléide

111In-OctreoscanSPECT/CT

68Ga-DOTATATEPET/CT

CE/CT

Evaluation of (68)Ga-DOTA-TOC PET/CT for the detection of duodenopancreatic

neuroendocrine tumors in patients with MEN1.Morgat C, Vélayoudom-Céphise FL, Schwartz P, Guyot M, Gaye D, Vimont D, Schulz J,

Mazère J, Nunes ML, Smith D, Hindié E, Fernandez P, Tabarin A.

Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016; 43:1258-66.

Duodenal NET

• Single Centre series of 504 patients, non randomized

• 4 cycles of 7.4GBq of 177Lu-DOTA-Octreotate; 8 weeks interval– Perfusion of amino acids for kidney protection (1L: 25g lysine + 25g arginine over 4h)

• Morphological response: 30% (SWOG criteria)• Median time to progression : 40 months

• Nausea: 25% ; vomitting 10% ; inconfort abdominal 10% (due to amino acids perfusion)

• Transient hematological toxicity grades 3-4 : 3.6% per cycle ; 9.5% of patients overall

• Myelodysplasie : 4 patients

• Hepatic toxicity: 3 patients

• Severe renal failure: only 2 patients

177Lu-DOTA-OctreotateErasmus Medical Centre, Rotterdam

Radiothérapie Interne Vectorisée des TNE-GEP

Somatostatin analogue + Chelator + Radionuclide

177Lu-DOTA-Octreotate

177Lu : b- moy = 133 keV T1/2 = 6,7 jours+ emission g permettant l’imagerie post-traitement

Octreoscan111In-Pentétréotide

177Lu-DOTATATE (Lutathera – AAA/Novartis)

(Images à 24h; émission γ 208 keV)

TNE pancréas : lors du 1ère cycle thérapeutique

CHU Bordeaux

Nuclear medicine techniques for the imaging and treatment of neuroendocrine tumours.Teunissen JJ, Kwekkeboom DJ, Valkema R, Krenning EP.Endocr Relat Cancer. 2011 Oct 17;18 Suppl 1:S27-51.

Métastases hépatiques d’une TNE

A) Scintigraphie 177Lu-DOTA-Octreotate après chacune des 4 administrations.

B) TDM abdominale avant traitement (Pre-PRRT)

et 3 mois après le dernier cycle (Post-PRRT).

177Lu-DOTA-OctreotateErasmus Medical Centre, Rotterdam

Schéma d’administration établi depuis les années 2000

« Erasmus Medical Centre »

• 4 traitements par 200mCi (7,4 GBq) de 177Lu-DOTA-Octreotate, espacés ~8 semaines

• perfusion concomitante (dans l’autre bras) d’acides aminés pour protection rénale

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Objectif

Design Essai international, multicentrique, randomisé, controllé

Evaluer l’efficacité et la tolérance du 177Lu-Dotatate (Lutathera®) plus octreotide30mg comparé à l’octreotide 60mg chez des patients atteint d’une tumeurneuroendocrine non résécable, de l’intestin moyen, positive aux récepteurs de la somatostatine, et qui progressait sous octreotide 30mg

Baseline &

Randomisation

n = 115

Dose 1

n = 115

Traitements et Critères d’EvaluationSurvie sans progression (Critères RECIST)

Suivi de 5 ans

Dose 2 Dose 3 Dose 4

NETTER -1 Objectif & Design de l’Etude

4 administrations de 7.4 GBq de LUTATHERA toutes les 8 semaines + SSA (oct LAR 30mg - contr. sympt)

SSA à haute dose (oct LAR 60 mg) toutes les 4 semaines

From Presentation Presidential Session II of the 18th ECCO – 40th ESMO – European Cancer Congress 2015, 27 September 2015, abstract 6LBA, Vienna

Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for Midgut Neuroendocrine Tumors.Strosberg J, et al; NETTER-1 Trial Investigators.

N Engl J Med. 2017 Jan 12;376(2):125-135.

• At the time of the data cutoff for the primary analysis (July 24, 2015), the medianprogression-free survival had not yet been reached in the 177Lu-Dotatate group and was 8.4 months in the control group.

• Hazard ratio for disease progression or death with 177Lu-Dotatate vs. control, 0.21 (95% CI, 0.13 to 0.33; P<0.001)

Survie globale« analyse intermédiaire »

• L’analyse finale sera effectuée après 158 décès

Phase 3 Trial of 177Lu-Dotatate for MidgutNeuroendocrine Tumors.

Strosberg J, et al; N Engl J Med. 2017

AEM 29 sep 2017

Recommandations communes avec le GTE, RENATEN et TENpath

• PSMA : protéine transmembranaire surrexprimée dans la majoritédes cancer de la prostate

• Expression augmente dans les hauts-grades, les stades métastatiques, la resistance à la castration

• Expression physiologique : glandes salivaires, reins, intestin grêle.

• Peut être ciblé à l’aide de petites molécules inhibitrices, ou par des Ac

• motif Glu-urée-Lys forte affinité pour le domaine catalytique du PSMA.

• Internalisation suite à la liasion aux ligands,

Imagerie et Radiothérapie Vectorisée: Cancer de la Prostate« Ciblage du PSMA »

Current use of PSMA-PET in prostate cancer management.

Maurer T, et al.Nat Rev Urol. 2016; 13:226-35.

Current status of theranostics in prostate cancer.Virgolini I, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2018; 45: 471-495.

• Taux de détection en cas de récidive biochimique occulte au taux de PSA < 1.0 ng/ml chez des patients imagés en 18F/11C–choline TEP (orange) ou 68Ga-PSMA-ligand (vert)

• TEP/TDM au 68Ga-PSMA-11:– Excellente sensibilité et spécificité pour détection des métastases lors récidive biologique

• Indication : récidive bio avec TEP/TDM F-choline et IRM négatives

68Ga-PSMA PET/CT mapping of prostate cancer biochemical recurrence following radical prostatectomyin 270 patients with PSA < 1.0ng/ml: Impact on Salvage Radiotherapy Planning.

Calais J, et al. J Nucl Med. 2018 Feb; 59:230-237.

• Examples of PSMA-positive lesions which are localized outside of consensus CTV : perirectal LN (A), inguinal LN (B), lumbo-aortic LN (C), bone (D), lung (E).

[¹⁷⁷Lu]Lutetium-labelledPSMA ligand-induced

remission in a patient withmetastatic prostate cancer.

Kratochwil C, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging.

2015 May; 42:987-8.

Patient with metastatic PCa.

• PSMA PET/CT (a) demonstrates a tumour phenotype with strong PSMA expression.

• The patient was treated with a cumulative activity of 7.4 GBq 177Lu-DKFZ-617 (b, c).

• Restaging with PSMA PET/CT (d) reveals a striking radiological response.

• PSA level decreased from 38.0 to 4.6 ng/ml.

From 68Ga-PSMA Imaging to 177Lu-PSMA Therapy

Design

Critères d’inclusion:• C. métastatique résistant à castration après ttt standard

(chimiothérapie ou hormonothérapie de 2nde génération)• En progression• ECOG <= 2• Espérance de vie > 12 semaines• Ga-PSMA-PET/CT +

Exclusion si Sites FDG-PET + et Ga-PSMA-PET -

Essai de phase 2 Unicentrique ( Peter McCallum Center, Melbourne) Prospectif

• 1 à 4 cures IV de 177Lu-PSMA répétées/ 6 semaines selon tolérance/réponse à l’imagerie

• 30 patients inclus• 2 cures (93%) / 3 cures (80%) / 4 cures (47%)• Activité moy : 7,5 GBq/cycle

• Suivi médian: 25 mois

Critères de jugement principaux:• Taux de réponse du PSA <= 50% • Toxicité • Réponse radiologique à 3 mois: mRECIST / scinti /

TEP FDG et TEP PSMA• Qualité de vie

Critères de jugement secondaires: • Survie globale• Survie sans progression

[177Lu]-PSMA-617 radionuclide treatment in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (LuPSMA trial): a single-centre, single-arm, phase 2 study.

Hofman MS, et al. Lancet Oncol. 2018 Jun; 19:825-833.

Discussion

• Réponse du PSA >50% chez 57% des patients

• Meilleur résultat que Cabazitaxel (39%, TROPIC trial)

• Faible toxicité hématologique ( 13 à 37% de grade ¾) chez patients ayant déjà reçu de multiples lignes de ttt

• Effet antalgique rapide et efficace : réduction chez 37% après 1er

cycle vs 9% pour Cabazitaxel (TROPIC trial)

• Pistes à venir :

– Nécessité d’essais randomisés contrôlés évaluant le Lu-PSMA versus ttt standard (cabazitaxel ++) : essai phase II en cours

– Quelle place dans l’enchainement thérapeutique ? Avant l’apparition de l’hormono-résistance ?

68Ga-PSMA-11 PET/CT scans.

• Pretherapeutic tumor spread (A),

• Restaging 2 mo after third cycle of 225Ac-PSMA-617 (B),

• 2 mo after one additional consolidation therapy (C)

J Nucl Med. 2016; 57:1941-4.

Targeted α-Therapy of Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer with 225Ac-PSMA-617: Dosimetry Estimate and Empiric Dose Finding.

Kratochwil C,et al. J Nucl Med. 2017; 58:1624-1631.

Reasonable treatment corridor between :

• Insufficient treatment response (red: patient died before reevaluation; orange: PSA progression; green: imaging or PSA response) • Intolerable toxicity (red: xerophthalmia; orange: xerostomia G2; green: no or only G1 xerostomia).

• During repeated therapies, insufficient PSA response was observed at 4-mo interval.

α radiation

• α-emitters produce densely ionizing high-LET radiation, causing complex DNA damage leading to prominent cell killing due to unrepaired damage.

• They are less influenced by cell cycle or oxygenation state and can counteract previous resistance to conventional radiotherapy and chemotherapy

• 225Ac emits 4 α-particles and has a half-life of 10 days that fits with the long retention time of PSMA ligands in tumor tissue

• However side-effects are more frequent and appreciation needs longer follow-up.

Pouget JP, et al. Radiat Res.

2008; 170:192-200.

Martins CD.Expert Opin Drug Deliv.

2017 Sep 12

The characteristic decay of the radionuclide will generate radiation with different energies and ranges in tissue.

Merci