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Qual o papel dos pesticidas na carcinogênese? Tatiana de Almeida Simão Programa de Carcinogênese Molecular/CPQ/INCA Laboratório de Toxicologia e Biologia Molecular/DBq/IBRAG/UERJ
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Qual o papel dos pesticidas na carcinogênese?bvsms.saude.gov.br/bvs/publicacoes/inca/Tatiana_pesticidas_cancer.… · Etapas envolvidas em estudos de carcinogênese: Estudos epidemiológicos

Oct 02, 2018

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Qual o papel dos pesticidas na

carcinogênese?Tatiana de Almeida Simão

Programa de Carcinogênese Molecular/CPQ/INCALaboratório de Toxicologia e Biologia Molecular/DBq/IBRAG/UERJ

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Etapas envolvidas em estudos de carcinogênese:

� Estudos epidemiológicos

� Identificação dos principais carcinógenos

� Estudos de carcinogênese experimental

� Estudos de genotoxicidade

� Estudos de metabolismo do carcinógeno

� Estudos das alterações no DNA e seu reparo

� Estudos de genes alterados e perfil mutacional

� Estudos em cultura de célula humana

� Análise de tumores humanos

p

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O que causa câncer?

a

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(Adaptado de Doll & Peto, 1981)

O que causa câncer?

d

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Xenobióticos Pré-carcinógenos

Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,

eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar

covalentemente a sítios nucleofílicos presentes

nas macromoléculas

• Dano ao Material Genético:

a) Ligação covalente ao DNA

b) Alteração da expressão de genes

c) Interferência com o aparelho mitótico

• Ativação de oncogenes

• Inativação de genes supressores de tumor

• Fixação do dano genotóxico

• Expansão da célula iniciada

• Reversibilidade

• Outras alterações do genótipo

• Expansão clonal predominante de células com

maiores vantagens fenotípicas para o

crescimento

• transição da benignidade para malignidade

•Irreversibilidade

1º evento Genético

Proliferação Celular

Instabilidade

Fenotípica e

proliferação celular

Absorção

Ativação Metabólica

Iniciação

Promoção

Progressão

(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)

Carcinogênese

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• Dano ao Material Genético:

a) Ligação covalente ao DNA

b) Alteração da expressão de genes

c) Interferência com o aparelho mitótico

• Ativação de oncogenes

• Inativação de genes supressores de tumor

• Fixação do dano genotóxico

• Expansão da célula iniciada

• Reversibilidade

• Outras alterações do genótipo

• Expansão clonal predominante de células com

maiores vantagens fenotípicas para o

crescimento

• transição da benignidade para malignidade

•Irreversibilidade

1º evento Genético

Proliferação Celular

Instabilidade

Fenotípica e

proliferação celular

Absorção

Iniciação

Promoção

Progressão

(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)

Xenobióticos Pré-carcinógenos

Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,

eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar

covalentemente a sítios nucleofílicos presentes

nas macromoléculas

Absorção

Ativação Metabólica

evento desencadeador

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Xenobióticos Pré-carcinógenos

Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,

eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar

covalentemente a sítios nucleofílicos presentes

nas macromoléculas

• Dano ao Material Genético:

a) Ligação covalente ao DNA

b) Alteração da expressão de genes

c) Interferência com o aparelho mitótico

• Ativação de oncogenes

• Inativação de genes supressores de tumor

• Fixação do dano genotóxico

• Expansão da célula iniciada

• Reversibilidade

• Outras alterações do genótipo

• Expansão clonal predominante de células com

maiores vantagens fenotípicas para o

crescimento

• transição da benignidade para malignidade

•Irreversibilidade

1º evento Genético

Proliferação Celular

Instabilidade

Fenotípica e

proliferação celular

Absorção

Ativação Metabólica

Iniciação

Promoção

Progressão

(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)

ao

Carcinógeno

não-genotóxicoAlte

raçõ

es n

a ex

pres

ão g

enic

a

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Xenobióticos Pré-carcinógenos

Carcinógenos• Compostos que formam espécies reativas ,

eletrófilicas ou radioativas livres capazes de ligar

covalentemente a sítios nucleofílicos presentes

nas macromoléculas

• Dano ao Material Genético:

a) Ligação covalente ao DNA

b) Alteração da expressão de genes

c) Interferência com o aparelho mitótico

• Ativação de oncogenes

• Inativação de genes supressores de tumor

• Fixação do dano genotóxico

• Expansão da célula iniciada

• Reversibilidade

• Outras alterações do genótipo

• Expansão clonal predominante de células com

maiores vantagens fenotípicas para o crescimento

• transição da benignidade para malignidade

•Irreversibilidade

1º evento Genético

Proliferação Celular

Instabilidade

Fenotípica e

proliferação celular

Absorção

Ativação Metabólica

Iniciação

Promoção

Progressão

(Adaptado de Gomes-Carneiro et al., 1997)

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Mecanismo de Carcinogênese(1º passo)

+Reparo do DNA

ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo

CYP GST

Divisão celular

Inócuo

DNA com mutação INICIAÇÃO

- Estavéis em pH fisiológico - Hidrossolúveis- Eletrofílicos (adutos)

>ria carcinógenos genotóxicos

característica comum dos carcinógenos

genotóxicos ambientais

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Mecanismo de Carcinogênese

+Reparo do DNA

ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo

CYP GST

Divisão celular

Inócuo

DNA com mutação INICIAÇÃO

Mecanismo de Carcinogênese(1º passo)

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Mecanismo de Carcinogênese(1º passo)

Mecanismo de Carcinogênese

+Reparo do DNA

ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo

CYP GST

Divisão celular

Inócuo

MUTAÇÃO ⇒⇒⇒⇒ INICIAÇÃO

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PRÉ-CARCINÓGENO

ELETROFÍLICOFASE I EXCREÇÃOFASE II(GST)

G

C

X-G

C

T

A

G

C

X-G

C

G

C

G

C A

T T

A

DNA NORMALSEM MUTAÇÃO

G

C

X-G

A

G

C

G

C

G

C

T

A

G

C

X-G

A

T

T

T

T

A A

A A

DIVISÃO CELULAR

DIVISÃO CELULAR

REPARO SEM REPARO

x

MUTAÇÃO

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Câncer X Fatores Ambientais

(Adaptado de Doll & Peto, 1981)

v

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Câncer X Fatores Ambientais

(Adaptado de Doll & Peto, 1981)

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Tabaco

Principal causa de morte evitável em todo o mundo.Organização Mundial de Saúde

� Um terço da população mundial adulta é fumante.

�Estima-se que 4,9 milhões de mortes ao ano sejam provocadas pelo tabaco.

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Tabaco

�Responsável por:

• 25% das mortes por doença coronariana.

• 85% das mortes por doença pulmonar obstrutiva crônica.

• 25% das mortes por doença cerebrovascular.

• 30% das mortes por câncer.

• 90% das mortes por câncer de pulmão.

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Classe Química Número de Compostos

Carcinógenos representativos e quantidades típicas na fumaça do

cigarro (ng/cigarro)

Hidrocarbonetos Policíclicos Aromáticos

14 B[a]PDibenz[a,h]antraceno

94

Nitrosaminas 8 NNKNNN

123179

Aminas Aromáticas

12 4-aminobifenil2-naftilamina

1,410

Aldeídos 2 FormaldeídoAcetaldeído

16.000819.000

Fenóis 2 Catecol 68.000

Hidrocarbonetos Voláteis

3 Benzeno1,3-butadieno

59.00052.000

Compostos Nitrosos

3 Nitrometano 500

Outros Compostos Orgânicos

8 Óxido de etilenoAcrilonitrila

7.00010.000

Compostos Inorgânicos

9 Cádmio 132

Total 61

Adaptado de Hecht, 2003.

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Hidrocarbonetos Policíclicos Aromáticos

Benzo[a]pireno

Fontes de Exposição:-Fumaça do tabaco-Poluição atmosférica-Alimentos pirolisados

Tumores:Pulmão

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Excreção

GST

Conjugação com glutationa

ligação ao DNA

ativação de oncogene ou inativação de gene supressor de tumor

CÂNCER

Resistente a epóxido hidrolase

Ativação do Benzo[a]pirenoenvolve uma série de enzimas que catalisam diversas reações.

epoxidação epoxidaçãohidratação do epóxido

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G

C

T

A A

BP

Mutação G T induzido

por Benzo[a]pireno

G

Benzo[a]pireno

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Sawan et al., 2008

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PadrPadrãão de mutao de mutaçãção em TP53 especo em TP53 especíífico em fico em fumantes com cfumantes com cââncer de pulmncer de pulmããoo

Smokers Non-Smokers

A:T>C:G

A:T>G:C

G:C>T:A

del/ins/complex

A:T>T:A

G:C>A:T

G:C>A:T at CpG

G:C>C:G

G to T

30%

12%

Pfeifer Pfeifer et alet al., 2002.., 2002.

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Se conhecemos as principais causas que levam aoaparecimento da maioria dos tumores

Se muitas destas causassão passíveis de prevenção

Por que não foi possível levar à transformação dos hábitos de vida e consequente redução da incidência

da maioria dos tumores ????

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Exemplo típico: Câncer de Pulmão

92% dos pacientes são fumantes

12% dos fumantes desenvolvem câncer de pulmão

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� Esta susceptibilidade ocorre em genes que interagem com compostos ambientais.

� Dentre estes genes, os mais relevantes são aqueles que participam da ativação de pré-carcinógenos e/ou da desintoxicação dos

carcinógenos formados.

SUSCEPTIBILIDADE GENÉTICA

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+

DNA com mutação INICIAÇÃO

Reparo do DNA

ExcreçãoPré-cancerígeno Cancerígeno Inócuo

CYP GST

Divisão celular

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Polimorfismos de Enzimas que Metabolizam Carcinógenos

• Genes que codificam enzimas de biotransformação são polimórficos.

• Polimorfismos podem apresentar alterações: – Na regulação da transcrição do gene (> ou <).– Na atividade da enzima.– Não ter consequência fenotípica.

• Manifestações irão depender da exposição ambiental.

• Genes de baixa penetrância (baixo risco).

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(Adaptado de Nerbert, 1996)

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(Adaptado de Doll & Peto, 1981)

E OS PESTICIDAS????

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E OS PESTICIDAS????

(Adaptado de Doll & Peto, 1981)

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Groups Agents (n)

Group 1 Carcinogenic to humans 108 (ex: Benzo[a]pireno)

Group 2A

Probably carcinogenic to humans (evidência limitada de

carcinogênese em humanos e provas suficientes em animais experimentais)

64 (ex: mate-quente)

Group 2B

Possibly carcinogenic to humans (evidência limitada de

carcinogênese em humanos e pouca evidencia em animais experimentais.)

272 (ex:acetaldeído)

Group 3

Not classifiable as to its carcinogenicity to humans

(evidência inadequada em humanos e inadequada ou limitada em animais

experimentais)

508 (ex: diazepan)

Group 4Probably not carcinogenic to

humans1 (Caprolactama)

AGENTS CLASSIFIED BY THE IARC MONOGRAPHS, VOLUMES 1–105

IARC publica monografias agrupando os fatores ambientais quanto ao risco de desenvolver câncer .

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PESTICIDAS E CÂNCER

de

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*Grupo 2B: possivelmente carcinogênico em humanos (n=3).

Grupo 3: provavelmente não carcinogênico para seres humanos (n= 15).

**

*

PESTICIDAS E CÂNCER

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PESTICIDAS E CÂNCER

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+Grupo 2A: Provavelmente carcinogênico em humanos (n=2).

*Grupo 2B: possivelmente carcinogênico em humanos (n=5).

Grupo 3: provavelmente não carcinogênico para seres humanos (n= 10).

+

**

*

*+

*

PESTICIDAS E CÂNCER

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The Carcinogenic Potency Database (CPDB)

Lois Swirsky Gold, PhD, Director

http://potency.berkeley.edu/cpdb.html

University of California, Berkeley

A base de dados de potencial carcinogênico (CPDB) é uma fonte dos resultados de testes de carcinogênese crônicos e a longo prazo em animais experimentais, incluindo 1547 substâncias diferentes. A CPDB fornece um

acesso simples à literatura de ensaios biológicos, com análises qualitativas e quantitativas de experimentos, tanto positivos quanto negativos, que foram

publicados nos últimos 50 anos.

PESTICIDAS E CÂNCER

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publicações sobre este assunto vem aumentando nos últimos anos, entretanto ainda são necessários muitos estudos para maior compreensão deste tema.

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Cipermetrina: potente inseticida

amplamente utilizado (> 30% do

uso global). ↓toxicidade

Uso prolongado e incontrolado:

toxicidade aguda e crônica

Carcinógeno completo em

tumores de pele de camundongos suíços albinos

Os pesticidas atuam na iniciação e/ou promoção?

Incidência de tumores em

múltiplas doses > dose única

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Fungicida. Carcinógeno multipotente. Mas qual é o

mecanismo de ação?

Camundongos proteômica da pele: S100A6 e

S100A9 Mancozebe possui papel

neoplásico em cels HaCaT com o envolvimento de

S100A6, S100A9 e a via de transdução de sinal ERK1/2

Quais mecanismos? Genéticos e/ou epigenéticos?

Marcadoras de diferenciação de queratinócitos e

proliferação

Análise de possíveis alvos que regulam essas proteínas:

ERK1/2, COX-2, NFkB = superexpressão

Estudos funcionais: células HaCaT tratadas com

mancozebe superexpressaram S100A6 e S100A9

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7 organofosforados

Células K562 tratadas e controle.

Análise de metilação de todo genoma: ~14.000 genes.

Os pesticidas podem modificar os níveis de

metilação do DNA, sugerindo que os mecanismos

epigenéticos contribuem para carcinonegênese induzida por

pesticida.

Quais mecanismos? Genéticos e/ou epigenéticos?

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Qual o papel dos pesticidas na

carcinogênese?

Pergunta inicial:

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Exposição ambiental

Susceptibilidade Genética

EpigenéticaMutações

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