Psykofarmakologisk behandling KLARINGSRAPPORT Udvalget for ...dpsnet.dk/wp-content/uploads/2015/01/klaringsrapport.pdf · manisk eller antidepressiv effekt (8). Når betegnelsen...

Psykofarmakologisk behandlingmed lithium og antiepileptika(stemningsstabiliserende farmaka)

Vejledende retningslinjer

Dansk Psykiatrisk SelskabUdvalget for biologiske behandlingsmetoderKL

ARIN

GSRA

PPOR

TIS

SN:

1398

–156

0Nr. 4 2002

Ad hoc-redaktionRasmus Wentzer Licht (formand)Lars Vedel KessingJens Knud LarsenPer Hove ThomsenPer Vestergaard

Psykofarmakologisk behandling medlithium og antiepileptika(stemningsstabiliserende farmaka)

Vejledende retningslinjer

Dansk Psykiatrisk SelskabUdvalget for biologiske behandlingsmetoder

Nr. 4 2002

FORORD Dansk Psykiatrisk Selskabs og Børne- og UngdomsPsykia-trisk Selskab i Danmarks Udvalg for Biologiske Behand-lingsmetoder har ved en ad hoc-redaktion udarbejdet disseretningslinjer for psykofarmakologisk behandling medlithium og antiepileptika (stemningsstabiliserende farmaka).

Bipolar affektiv sindslidelse er en langvarig sindslidelse,der rammer et stort antal mennesker, hvis livsførelse i højgrad er afhængig af stemningsstabiliserende behandling.Ved effektiv behandling kan konsekvenserne af sindslidel-sen i høj grad kontrolleres og nedbringes. For en del patien-ters vedkommende er den positive virkning af effektiv be-handling, at de i lange perioder af deres liv er i stand til at føreen tilværelse, der er upåvirket af sindslidelsen. For andre kanbehandlingen afbøde og mindske de negative følgevirknin-ger af sygdommen.

Lithium er det første lægemiddel, der blev anvendt stem-ningsstabiliserende, men siden har en lang række antiepi-leptika vundet indpas på dette indikationsområde. DanskPsykiatrisk Selskab og Børne- og UngdomsPsykiatrisk Sel-skab i Danmark har fundet det væsentligt at præsentere ensamlet gennemgang af disse lægemidler og deres effektivi-tet, indikationer og kontraindikationer.

I den psykiatriske behandling har man ved introduktio-nen af antiepileptika som stemningsstabiliserende farmakaopnået flere muligheder for at sikre effektiv stemningsstabi-liserende behandling med færrest mulige bivirkninger. Denvidenskabelige evidens for den stemningsstabiliserende ef-fekt af behandlingen med såvel lithium som de forskellige an-tiepileptika gennemgås i redegørelsen. Redegørelsen omfat-ter også en omtale af de væsentligste bivirkninger, og devæsentligste interaktioner med andre farmaka. Endeliggøres der rede for den praktiske anvendelse af de stem-ningsstabiliserende farmaka.

Dansk Psykiatrisk Selskab og Børne- og UngdomsPsyki-atrisk Selskab i Danmark vil hermed takke Rasmus WentzerLicht, Lars Vedel Kessing, Jens Knud Larsen, Per Hove Thom-sen og Per Vestergaard for deres arbejde i ad hoc-redaktio-nen.

Merete NordentoftFormand forDansk Psykiatrisk Selskab

Jens BuchhaveFormand for Børne- og UngdomsPsykiatrisk Selskab

December 2001

INDHOLDSFORTEGNELSE1. Indledning 32. Den bipolare sygdoms epidemiologi og ætiologi 43. Lithium 54. Valproat 85. Carbamazepin 106. Oxcarbazepin 11

7. Lamotrigin 128. Gabapentin og topiramat 149. Lithium og antiepileptika ved graviditet og amning 14

10. Stemningsstabiliserende behandling af børn og unge 1511. Stemningsstabiliserende behandling af ældre 1612. Sammenfattende behandlingsprincipper ved bipolar

sygdom 1713. Resumé 1914. Litteratur 23

1. INDLEDNINGDansk Psykiatrisk Selskab nedsatte i 1995 »Udvalget for bio-logiske behandlingsmetoder«.

Et underudvalg herunder udarbejdede vejledende ret-ningslinjer for behandling med antipsykotika (1). Med hen-blik på at udarbejde lignende retningslinjer for behandlingmed stemningsstabiliserende lægemidler blev der herefternedsat et underudvalg med følgende sammensætning: Rasmus Wentzer Licht (formand), Lars V. Kessing, Jens K. Lar-sen, Per H. Thomsen og Per Vestergaard.

Hvad er et stemningsstabiliserende lægemiddel?Lithium og visse antiepileptika har, fra især amerikansk side,op gennem 1990’erne været omtalt som mood-stabilizers (2),hvilket forsøgsvis kunne oversættes til stemningsstabilise-rende lægemidler. Selvom det, som det vil fremgå af dennerapport, kan forekomme rimeligt at sætte lithium i sammegruppe som antiepileptika, for så vidt angår den psykiatriskeanvendelse af sidstnævnte, har det imidlertid knebet med enalmen anerkendt definition af en sådan lægemiddelgruppe.Den mest snævre definition omfatter lægemidler, som kananvendes ved alle faser af den bipolare affektive sindslidelse(nogenlunde dækkende for den tidligere anvendte beteg-nelse manio-depressiv sygdom og i det følgende omtalt sombipolar sygdom), dvs. lægemidler som virker mod såvel manisom depression, og som er i stand til at forhindre tilbagefaldog recidiv af mani og depression. Lithium er det eneste læge-middel, som vi i dag med nogen sikkerhed kan sige opfylderdenne definition. En betydeligt bredere definition omfatterlægemidler, som er i stand til enten at mindske intensiteteneller varigheden af mindst én af sygdomspolerne, og som påingen måde kan føre til en forværring af sygdommen (3).Antidepressiva vil ikke være omfattet af denne brede defini-tion, idet de i visse tilfælde kan udløse maniske symptomerved i forvejen bestående bipolar sygdom (4). Det sammegælder de typiske antipsykotika, som ganske vist har en anti-manisk virkning, men som formodes at kunne forværre elleri visse tilfælde fremkalde depression hos patienter med bi-polar sygdom (5). Derimod synes de atypiske (nyere) an-tipsykotika at være omfattet af denne brede definition, idet idet mindste visse af dem har en veldokumenteret antimaniskvirkning uden tilsyneladende samtidig at kunne fremkaldeeller forværre depressive symptomer (6, 7). Ifølge nyligt ud-givne retningslinjer fra E.C.N.P. (European College of Neu-ropsychopharmacology) vedrørende den dokumentation,

3K L A R I N G S R A P P O R T

der bør kræves for lægemidler mod bipolar sygdom, er etstemningsstabiliserende lægemiddel defineret som et læge-middel, der udviser forebyggende effekt over for såvel de-pression som mani, uden nødvendigvis at have en akut anti-manisk eller antidepressiv effekt (8). Når betegnelsen stem-ningsstabiliserende lægemidler anvendes i det følgende, vilden referere til lithium og til antiepileptika for så vidt angårde psykotrope egenskaber ved sidstnævnte.

Afgrænsning af rapportens indholdFra 1960’erne og frem til i begyndelsen af 1980’erne harlithium spillet den helt dominerende rolle i den episodefore-byggende behandling af den bipolare sygdom (9). Siden daer carbamazepin og efterhånden også valproat i stigende om-fang blevet anvendt ved sygdommen. Anvendelsen af disseto antiepileptika har været begrundet i et ønske om at ud-vikle alternativer til lithium, idet en del patienter ikke har denønskede virkning af lithium, og idet en del patienter har bi-virkninger af lithium, hvilket er en hyppig årsag til mang-lende komplians ved denne behandling. Carbamazepin ogvalproat er imidlertid heller ikke ideelle lægemidler. Op gen-nem 1990’erne har der derfor været en fortsat interesse i atintroducere og afprøve nyere antiepileptika i behandlingen afden bipolare sygdom. Blandt disse nyere antiepileptika har vii denne rapport valgt at koncentrere os om de med hensyn tilden bipolare sygdom bedst undersøgte. Det drejer sig omlamotrigin, gabapentin og topiramat. Herudover vil det lidtældre oxcarbazepin blive omtalt. Antipsykotika og antide-pressiva vil kun blive kort omtalt i denne rapport, idet be-handling med antipsykotika, som nævnt, er belyst i en tidli-gere klaringsrapport (1), og idet vejledende retningslinjerfor behandling med antidepressiva er under udarbejdelse.Behandlingen med elektrokonvulsiv behandling (ECT) vilheller ikke blive gennemgået her, idet der også i dettetilfælde henvises til en tidligere rapport udarbejdet af DanskPsykiatrisk Selskab (10). Endelig vil mere eksperimenteltbetonede behandlinger, fx kalciumkanalblokkere, ikke væreomfattet.

Ved siden af den bipolare sygdom finder de stemningssta-biliserende lægemidler anvendelse ved visse andre psykia-triske tilstande, om end kun i et begrænset omfang. Dette vilkort blive omtalt under hvert enkelt lægemiddel.

Vores viden om den bipolare sygdoms patogenese erendnu stærkt begrænset. Det samme gælder derfor også vo-res viden om de specifikke virkningsmekanismer for destemningsstabiliserende lægemidler ved denne sygdom. Ioverensstemmelse hermed vil basale farmakodynamiske for-hold heller ikke være omfattet af denne rapport, som især vilfokusere på de kliniske aspekter af de stemningsstabilise-rende lægemidler, herunder indikation, dokumentation foreffekt, bivirkninger og praktisk anvendelse.

Efter et kort afsnit om den bipolare sygdom vil de enkeltestemningsstabiliserende lægemidler blive gennemgået. Her-efter følger afsnit om særlige forhold under graviditet og am-ning, særlige forhold ved behandling af børn og unge samtved behandling af ældre. Afslutningsvis skitseres sammen-fattende forslag til behandling af de forskellige faser af denbipolare sygdom.

2. DEN BIPOLARE SYGDOMS EPIDEMIOLOGI OG ÆTIOLOGIEpidemiologi DiagnosenDen bipolare sygdom (bipolar affektiv sindslidelse) er oftelivslang med et overvejende episodisk forløb kendetegnet afmaniske og depressive episoder. For ICD-10-diagnosenkræves mindst to sygdomsepisoder, hvoraf den ene skalvære en mani, en hypomani eller en blandingstilstand (11).Idet ICD-8-betegnelsen psychosis manio-depressiva både hen-viste til forløb, som udelukkende omfattede sværere depres-sive episoder (endogene depressioner), og til forløb, der om-fattede både depressive og maniske sygdomsepisoder, er derkun delvist overlap mellem denne betegnelse og betegnelsenbipolar affektiv sindslidelse.

FølgevirkningerSygdommen er almindeligvis forbundet med store person-lige og sociale omkostninger, og en betragtelig del af tilfæl-dene er behandlingsrefraktære. En betydelig del af patien-terne må med tiden førtidspensioneres. Sygdommen harendvidere en ganske betydelig overdødelighed. Overdøde-ligheden skyldes hovedsagelig selvmord, idet risikoen her-for er op mod 20%.

HyppighedLivstidsrisikoen for at udvikle bipolar sygdom er 1-2%. Efterførste sygdomsepisode er der ca. 90% risiko for på et seneretidspunkt at få en ny episode. Blandt patienter, der debuterermed en depression, vil 5-15% senere vise sig at lide af bipolarsygdom. Sygdommen debuterer almindeligvis før 30-års-al-deren, men kan debutere i alle aldre og ofte før 20-års-alde-ren (se afsnit 10). Modsat depressionssygdommen (kende-tegnet ved tilbagevendende depressioner), som optræderhyppigst hos kvinder, optræder bipolar sygdom lige hyppigthos mænd og kvinder.

Forskellige forløbsformerForløbet er varierende fra patient til patient, hvad angårsymptomer, og hvad angår intensitet og hyppighed af syg-domsepisoder. Hos den samme patient ses der også stor va-riation fra episode til episode. I den amerikanske sygdoms-klassifikation har man med DSM-IV (12) indført distink-tionen mellem to former for bipolar sygdom, nemlig type I ogtype II. Type I er karakteriseret af depressioner og manier(eller eventuelt blot manier) og type II af depressioner og hy-pomanier. Optræder mere end fire sygdomsepisoder omåret, taler man i DSM-IV om rapid cycling. Et sådant forløbses i op mod 20% af tilfældene, noget hyppigere hos kvinderend hos mænd. En lettere, men dog ofte behandlings-krævende variant af sygdommen er cyklotymi, som er kende-tegnet ved fluktuationer mellem subsyndromale depressio-ner og manier.

BlandingstilstandeAf behandlingsmæssige årsager er det vigtigt at identificereblandingstilstande, men desværre er disse tilstande ikkesærligt godt defineret i ICD-10. En praktisk brugbar defini-

4 K L A R I N G S R A P P O R T

tion er samtidig eller hurtigt alternerende tilstedeværelse afet fuldt manisk syndrom og flere sikre depressive sympto-mer såsom forsænket stemningsleje, træthed, skyldfølelseog selvmordstanker (13). For en sådan tilstand anvendes oftebetegnelsen manisk blandingstilstand. Disse patienter er oftesvært forpinte og har en høj selvmordsrisiko.

Psykotiske symptomer ved bipolar sygdomPsykotiske symptomer optræder blandt ca. 50% af alle ind-lagte maniske patienter (9), hvilket kan give differentialdia-gnostiske vanskeligheder over for skizofreni og akut forbi-gående psykose, især ved første sygdomsepisode. En min-dre del af de maniske (eller depressive) patienter med psy-kotiske symptomer vil på grund af tilstedeværelsen afsærlige psykotiske symptomer karakteristiske for skizofreni(Schneiderske førsterangssymptomer eller bizarre, dvs. fy-sisk utænkelige vrangforestillinger) i ICD-10 klassificeressom lidende af skizoaffektiv psykose. Er forløbet imidlertid ty-pisk bipolart med symptomfrie intervaller, bør tilstanden be-handles som sådan.

Bipolar depressionDet er af behandlingsmæssige grunde vigtigt at skelne mel-lem de unipolare depressioner (depressioner som led i de-pressionssygdommen) og de bipolare depressioner. Idet deunipolare og de bipolare depressioner symptomatologiskikke kan skelnes i de konkrete tilfælde (9), må diagnosen al-ene basere sig på anamnesen. Har der tidligere været klaremanier, er diagnosen som regel ligetil. Har der derimod kunværet hypomanier, overses den bipolare sygdom ofte, idetsåvel patient som læge fokuserer på depressionerne. Det erde tidligere omtalte tilfælde af bipolar sygdom type-II. Dissepatienter kan kun findes gennem en rutinemæssig udspør-gen af den depressive patient eller pårørende om tidligerehypomanier.

Bipolar sygdom i puerperietMan hører stadig udtrykket fødsels- eller puerperalpsykoser.Dette er ikke medtaget i ICD-10, idet man i dag ikke anser psy-kotiske tilstande optrædende i relation til puerperiet som spe-cifikke sygdomme. De viser sig ofte at være enten akutte, for-bigående psykotiske tilstande, skizofrenier eller affektivetilstande, herunder især blandingstilstande med psykotiskesymptomer. En grundig anamneseoptagelse vil ofte afsløre tid-ligere mere eller mindre diskrete affektive sygdomsepisoder.

Bipolar sygdom versus personlighedsforstyrrelseBipolar sygdom diagnosticeres desværre ikke sjældent somen emotionelt ustabil personlighedsstruktur. Denne forveks-ling ses især ved den bipolare sygdoms debut og derfor isærhos yngre mennesker (se afsnit 10). Et svingende stemnings-leje samt fraværet af psykotiske symptomer er ofte medvir-kende til at vanskeliggøre differentialdiagnostikken. Af og tilforekommer både bipolar sygdom og personlighedsforstyr-relse, men her skal man huske på, at diagnosen personlig-hedsforstyrrelse (som supplerende bidiagnose) kun kan stil-les, hvis kriterierne herfor med sikkerhed er opfyldte udenfor det tidsrum, hvor de affektive symptomer optræder.

KomorbiditetVed bipolar sygdom ses en betydelig komorbiditet, især iform af misbrug (9). Angsttilstande optræder også. Hos børnog unge optræder bipolar sygdom og det hyperkinetiske syn-drom ikke sjældent sammen (se afsnit 10). Af både diagno-stiske og behandlingsmæssige grunde er det vigtigt at væreopmærksom på de forskellige former for komorbiditet.

ÆtiologiDiatese-stress-modellenOverordnet opfattes bipolar sygdom i dag som en overve-jende neurobiologisk sygdom med uspecifikke psykosocialestressorer som udløsende faktorer, efter den såkaldte dia-tese-stress-model. De genetiske faktorer spiller en størrerolle end ved nogen anden psykiatrisk sygdom (14). Medbaggrund i epidemiologiske data er der endvidere opstilleten teori om, at hver sygdomsepisode så at sige baner vejenfor den næste, således at sygdommen, som den skrider frem,efterhånden kan blive tiltagende uafhængig af ydre udlø-sende forhold og samtidig indtræffe hyppigere og hyppigere(15). I teorien betegnes dette fænomen som sensibilisering.Validiteten af teorien er imidlertid fortsat omdiskuteret, bl.a.fordi det empirisk er vanskeligt at sondre mellem denne mu-lige sensibilisering og selve det fænomen, at sygdommenhos nogle særligt udsatte med tiden undergår en forværring.I stedet for betegnelsen sensibilisering ses betegnelsen kind-ling-lignende af og til anvendt. Kindling er et neurofysiologiskbegreb, som dækker, at subliminale elektriske stimuli af ennervecelle efter et tilstrækkeligt antal gentagelser kan føre tilet respons.

Sekundær maniMan anslår, at op mod 5% af nye manitilfælde er sekundæretil tilstande som encephalitis, epilepsi, apopleksi, dissemine-ret sklerose, hjernetumor, kranietraume eller hypertyroi-disme. Sådanne manier betegnes i ICD-10 som organiske ma-nier. Betegnelsen er lidt uheldig, idet alle manier som nævntalmindeligvis opfattes som biologisk funderede. Hash, alko-hol og centralstimulerende stoffer kan ligeledes medføre enmanisk tilstand, enten som selvstændig ætiologisk faktor,hvor man så taler om en misbrugsinduceret mani eller somudløsende faktor ved en i forvejen bestående bipolar syg-dom. Behandling med psykotrope medicamina som L-dopa,prednison eller antidepressiva kan ligeledes i visse tilfældeudløse en mani.

3. LITHIUMSærlige terapeutiske virkninger og indikationerManiLithium har generelt en dæmpende virkning på psykomoto-risk aktivitet og deler da også ATC-kode (N05) med anti-psykotika. Kontrollerede undersøgelser har vist, at lithiumdæmper maniske symptomer, herunder kropslig uro og ex-citation (5). Psykotiske symptomer som led i en mani svinderogså ofte på behandlingen. Den antimaniske virkning ind-træder relativt sent, nemlig efter 7-10 dage, og det er en afgrundene til, at lithium har en begrænset plads i den akuttebehandling af sværere maniske tilstande. Ydermere kræver


behandlingen et vist samarbejde fra patientens side om blod-prøvetagning (se nedenfor). Som for de øvrige antimaniskebehandlinger gælder det, at lithium kun virker effektivt pågodt halvdelen af patienterne. Hos patienter med mange tid-ligere episoder og korte, symptomfrie intervaller er effektenendnu mindre. Ved blandingstilstande er der ligeledes laveresponsrater (16).

DepressionLithium har også en vis antidepressiv virkning, der især ud-nyttes ved behandling af bipolar depression og agiteret de-pression (4). Lithium synes endvidere i nogen udstrækningat kunne nedsætte risikoen for maniudvikling hos bipolarepatienter, som sættes i behandling med antidepressiva. I be-handlingen af unipolare depressioner anvendes lithium ef-terhånden især til potensering af effekten af en tidligereiværksat behandling med antidepressiva (17). Det skal imid-lertid ikke glemmes, at lithium også kan anvendes ved fore-byggelse af tilbagevendende (unipolare) depressioner (9,18).

Profylakse ved bipolar sygdomHovedindikationen for anvendelse af lithium i dag er fore-byggende behandling af bipolar sygdom, idet lithium virkerforebyggende over for såvel manisom depressionsepisoder(19). I ældre kontrollerede undersøgelser fandtes recidivra-ter på ca. 30% hos lithiumbehandlede patienter mod op mod80% ved behandling med placebo (9). Nyere, mere naturali-stiske undersøgelser har dog fundet et mere begrænset ud-bytte af behandlingen (19). Der er blandt lithiumbehandledepatienter i visse opgørelser fundet en overraskende lav fore-komst af selvmord, og dette har ført til en omdiskuteret teoriom, at lithium skulle have en specifik antisuicidal effekt (20,21). En indvending har været, at patienterne i disse opgørel-ser som hovedregel har været selekterede i og med, at denetop har fulgt behandlingen i mange år.

Andre indikationerLithium har sporadisk anvendelse ved andre psykotiske til-stande præget af motorisk uro og aggressivitet og ligeledesen vis eksperimentel anvendelse over for forskellige somati-ske lidelser som fx klyngehovedpine (22).

BivirkningerAkut behandlingI den akutte behandling er tolerabiliteten af lithium overra-skende god. Det er her mest tremor samt kvalme og eventu-elt opkastning, der opleves generende. Let påvirkning af dekognitive funktioner forekommer også i den akutte behand-ling, især hos ældre, hvilket kan være vanskeligt at adskillefra symptomer ved selve sygdommen.

Dosisafhængige bivirkninger ved langtidsbehandling De dosisafhængige bivirkninger, der optræder relativt hyp-pigt (blandt 10-30% af patienterne) er vægtøgning, håndtre-mor, tørst og polyuri, diaré og hukommelsesproblemer (9,19). Den generelle forholdsregel over for disse bivirkningerer at forsøge en så lav dosering (og serumkoncentration),

som det er muligt under hensyntagen til risikoen for syg-domsrecidiver. Herved kan forekomsten af bivirkninger for-hindres næsten fuldstændig hos de fleste patienter. Hvisvægtøgning alligevel optræder, er det vigtigt at råde patien-ten på vanlig vis med hensyn til motion og kalorieindtagelse,især kalorier der optræder i drikkevarer jævnfør tørstproble-met (se nedenfor). Hvis vægtøgningen er voldsom og vedva-rende, kan henvisning til diætist være en hensigtsmæssigforanstaltning. Håndtremor kan behandles med et betablo-kerende lægemiddel. Tørst og polyuri bør lede til vejledningvedrørende væskeindtagelse for at undgå dehydrering. Di-aré kan af og til afhjælpes ved at skifte fra depotpræparat(lithiumcitrat Litarex) til konventionelle lithiumkarbonattab-letter. Hukommelsesproblemer og andre kognitive forstyr-relser bør føre til ihærdige forsøg på dosisreduktion.

Sjældnere idiosynkratiske bivirkninger ved langtidsbehandling Disse omfatter udbrud af psoriasis, oftest hos personer, der iforvejen er disponeret til denne sygdom. Psoriasis skal be-handles hos hudlæge og kan af og til holdes i skak på til-fredsstillende vis trods fortsat lithiumbehandling. Psoriasis-udbrud kan også nødvendiggøre seponering af den forebyg-gende lithiumbehandling.

Hypotyroidisme optræder med ikke ubetydelig hyppig-hed hos kvinder i aldersgruppen over 50 år (ca. 10%) (23).Stigende værdier af thyroideastimulerende hormon (TSH)hos patienter i langtidsbehandling med lithium bør føre tilundersøgelse hos specialister i intern medicin, der kan gen-nemføre et relevant udredningsprogram og forestå den nød-vendige behandling og behandlingskontrol. Hvis der er væg-tige grunde til at fastholde en forebyggende behandling medlithium, kan tilstanden ofte behandles tilfredsstillende medsupplerende levothyroxin.

Lithium kan i sjældne tilfælde påvirke hjertets elektriskeimpulsoverledning.

Renale bivirkningerDen øgede tørst- og vandladningstrang, der ofte iagttageshos patienter i langtidsbehandling med lithium, er forårsagetaf lithiums evne til at blokere det antidiuretiske hormons ak-tivitet i nyretubuli og dermed nyrernes evne til at koncen-trere urinen. Den nedsatte koncentreringsevne, der hosnogle patienter kan udvikle sig til en (nefrogen) diabetes in-sipidus, er oftest helt eller delvis reversibel og bedres derforsædvanligvis, hvis lithiumbehandlingen seponeres (24). Ny-rebiopsier fra patienter i langtidsbehandling med lithium harhos et fåtal vist strukturelle forandringer, blandt andet i formaf sklerotiske glomeruli og tubulusatrofi (25). Om disse for-andringer er en direkte følge af lithiumbehandlingen erusikkert, idet de kan skyldes tilfældigt optrædende nyresyg-domme eller være følgevirkninger efter en lithiumforgift-ning, der måske ikke har været erkendt. En påvirket glo-merulusfunktion med nedsat glomerulær filtrationsrate(GFR) forekommer i sjældne tilfælde efter mange års be-handling med lithium (26), og derfor bør serumkreatininkontrolleres regelmæssigt under hele behandlingsforløbet,og i tilfælde af stigende serumkreatinin bør patienten henvi-


ses til udredning på nefrologisk afdeling, bl.a. med henblikpå bestemmelse af GFR, og der bør om muligt findes et al-ternativ til lithiumbehandlingen.

KontraindikationerLithiumbehandling kan i langt de fleste situationer gennem-føres trods samtidigt optrædende legemlig sygdom. Vedakut hjerte-, lever- og nyresygdom samt dehydrering er detdog tilrådeligt at seponere subsidiært undlade at iværksættelithiumbehandling, indtil den somatiske tilstand er udredt ogbehandlet. Se i øvrigt afsnit 9 vedrørende lithium i forbin-delse med graviditet og amning.

Sikkerhed Terapeutisk indeksLithium har et snævert terapeutisk indeks, det vil sige, at af-standen fra den serumkoncentration, der sikrer en terapeu-tisk virkning hos de fleste patienter med bipolar sygdom, tilden serumkoncentration, der udløser forgiftningssympto-mer hos de fleste, er temmelig beskeden. Bestemmelse af se-rumkoncentrationen af lithium (fremover betegnet serum-lithium) bør derfor foretages regelmæssigt og altid veddosisændringer eller mistanke om forgiftning. Ved serum-lithium over 1,2 mmol/l bør undersøgelsen gentages, oglithiumdosis reduceres; i forbindelse med en akut antima-nisk behandling under indlæggelse kan en serumlithium påhelt op til 1,5 mmol/l dog af og til accepteres i kortere tids-rum (dage til uger), medmindre patienten udviser forgift-ningssymptomer. Ved serumlithium over 1,5 mmol/l børlithium altid seponeres, indtil årsagen er afklaret, hvorefterbehandlingen kan genoptages med en lavere dosering.

ForgiftningHvis serumlithium overstiger 2,0 mmol/l, er der ofte tale omen klinisk forgiftning, og lithiumbehandlingen bør under alleomstændigheder afbrydes. Patienten bør i så fald indlæggespå medicinsk (nefrologisk) afdeling og observeres med hen-blik på, om serumlithium viser en stigende eller faldende ten-dens og med henblik på iagttagelse af en eventuel udviklingaf forgiftningssymptomer, der kræver behandlingsmæssigtindgreb i form af hæmodialyse. De hyppigst forekommendeforgiftningssymptomer er kvalme og diaré, tremor, betyde-lige kognitive forstyrrelser med bevidsthedssvækkelse,ataksi og kramper. Hvis en patient i lithiumbehandling ind-bringes til læge eller hospital med ukarakteristiske sympto-mer, hvad enten disse er psykiske eller legemlige, bør enlithiumforgiftning altid mistænkes. På grund af lithiumsfarmakokinetik kan forgiftningssymptomer vedvare en godtid efter, at et forhøjet serumlithium er faldet. Lithiumforgift-ning kan føre til blivende sequelae i form af cerebellaresymptomer (27), ligesom der kan ske varig skade på ny-rerne. Forgiftningen er potentielt letal. Dehydrering er ofteårsag til forgiftning (se nedenfor).

Farmakokinetik og interaktionerFarmakokinetikLithium er et grundstof, der absorberes let og fuldstændigtfra mave-tarm-kanalen. Det fordeler sig langsomt i kroppen.

De fleste organer, herunder CNS, har lavere lithiumkoncen-tration end serum. Eliminationen fra CNS sker langsommereend fra serum, hvilket betyder, at der kan foreligge en CNS-forgiftning trods lav serumlithium.

Lithium udskilles næsten udelukkende via nyrerne og ab-sorberes passivt sammen med natrium og vand i proksimalenyretubuli. Lithiumclearence er mellem 1/3 og 1/4 af GFR ogfølger således nyrefunktionen. Steady state indtræder efterca. 5 døgn ved normal nyrefunktion, efter længere tid vednedsat nyrefunktion.

12-timers serumlithiumLithium doseres almindeligvis to gange i døgnet, men kanudmærket doseres én gang i døgnet, fx om aftenen. Blod-prøver til bestemmelse af serumlithium tages ca. 12 timer ef-ter den sidst indtagne aftendosis, dvs. ca. kl. 8 om morgenenog før indtagelse af morgendosis. Denne standardisering afprøvetagningstidspunktet skal sikre, at serumlithium fragang til gang hos samme person er sammenlignelig. Manskal imidlertid være opmærksom på, at den behandlings-mæssigt optimale 12-timers serumlithium varierer fra patienttil patient. Ud over individuelle forskelle i følsomhed over forlithium, skyldes dette, at forholdet mellem 12-timers serum-lithium og den over døgnet gennemsnitlige serumlithium va-rierer fra patient til patient på grund af den interindividuellevariation i nyreclearance (28). Af samme grund udelukker enlav 12-timers serumlithium ikke en høj gennemsnitskoncen-tration.

Hos en given patient er der ligefrem proportionalitet mel-lem døgndosis og 12-timers serumlithium ved steady state.Hvis man skifter en patient fra lithiumcitrat (depotpræparat)til lithiumcarbonat, vil 12-timers serumlithium almindeligvisblive mindre trods samme indgivne døgndosis (i mmol), idetfluktuationerne i serumkoncentration herved øges. Påsamme måde kan en omlægning af en given døgndosis influ-ere på 12-timers serumlithium. I det følgende vil der ved se-rumlithium underforstås 12-timers serumlithium.

DehydreringAlle forhold i det indre og det ydre miljø, der påvirker væske-og elektrolytbalancen, især dehydrering og salttab, kan føretil forstyrrelser i lithiums udskillelse, især på grund af en for-øget tilbageresorption af lithium i nyrerne, med øget serum-lithium og forgiftningssymptomer til følge (29). Da øget se-rumlithium i sig selv fører til øget væsketab fra nyrerne pågrund af lithiums interaktion med det antidiuretiske hor-mon, bliver processen selvforstærkende og forgiftning en re-alitet, hvis der ikke gribes ind. Tæt kontrol af serumlithiumer derfor påkrævet i alle situationer, hvor en forstyrrelse afvæske- og elektrolytstatus kan mistænkes. I sværere tilfældekan pausering med lithium være nødvendig. Det gælderogså ved forestående større operationer.

InteraktionerDer er interaktioner mellem lithium og farmaka, der påvirkernyrefunktionen. Når lithium gives sammen med diuretika(især thiazider) og gigtmidler af typen non-steroide anti-reumatika (NSAID), kan der derfor opstå risiko for lithium-


forgiftning. Så længe fx NSAID indtages dagligt i konstantdosering, og lithiumdoseringen justeres herefter, er derimidlertid intet til hinder for at anvende denne kombination.

Generelt anses det for sikkert at kombinere lithium medandre psykofarmaka. Ved samtidig behandling med lithiumog tricycliske antidepressiva (TCA) kan der ses en øget til-bøjelighed til tremor, sammenlignet med tilbøjeligheden vedanvendelse af lægemidlerne i monoterapi. Tilsvarende kansamtidig behandling med lithium og serotoningenoptagel-seshæmmere (SSRI) forstærke de almindeligt forekom-mende serotonerge bivirkninger ved SSRI, fx rastløshed.Selvom der er rapporteret enkelte tilfælde af serotonergtsyndom ved den sidstnævnte kombinationsbehandling, an-ses denne almindeligt anvendte behandling i dag for at væresikker (17). Det har været omdiskuteret, hvorvidt kombina-tionen af lithium og typiske antipsykotika udgjorde en særligrisiko for neurotoksicitet, men det synes ikke at være tilfæl-det (30).

Praktisk gennemførelse af behandlingForprøver og øvrige sikkerhedsforanstaltninger Forud for behandling med lithium bør der bestemmes elek-trolytter, inklusive serumkreatinin. Hvis der ikke er kliniskmistanke om dehydrering eller nyresygdom kan en (akut)behandling dog indledes før svarene foreligger. Der bør end-videre foretages TSH-bestemmelse så hurtigt som muligt forat sikre en basisværdi. Ved mistanke om hjertesygdom oghos ældre bør der tages ekg før behandlingsstart, og ved ab-normiteter bør ekg vurderes løbende. Nyre- og thyroide-afunktion vurderes løbende, som skitseret nedenfor.

Ved påbegyndelse af lithiumbehandling skal patienter (oggerne pårørende) altid informeres om symptomer på forgift-ninger og om, at der især er en øget forgiftningsrisiko ved de-hydrering (se ovenfor), herunder ved akut somatisk sygdommed feber, reduceret væskeindtagelse, diaré eller øget sved-produktion som fx ved rejse i varme lande. Man skal også ori-entere om, at der ved større operationer bør pauseres medlithium.

Dosering og monitoreringDen akutte antimaniske behandling med lithium kan indle-des med lithiumcitrattabletter a 6 mmol, 4 tabletter dagligt el-ler lithiumcarbonattabletter a 8 mmol, 3 tabletter dagligt(eventuelt fordelt på 2 doser) med bestemmelse af serum-lithium efter ca. 5 døgn og efterfølgende dosisjustering medhenblik på opnåelse af serumlithium mellem 0,8 og 1,2mmol/l (19), dog under observation for toksiske symptomer.

Forebyggende lithiumbehandling ved bipolar sygdompåbegyndes almindeligvis efter anden sygdomsepisode (seafsnit 12). Behandlingen indledes med lithiumcitrattablettereller lithiumcarbonattabletter 2 tabletter dagligt (eventueltfordelt på 2 doser) og kontrolleres ved bestemmelse af se-rumlithium mindst hver 3. måned, i starten hyppigere, og al-tid ved dosisændringer. Serumkreatinin bestemmes ligele-des hver 3. måned. Serum-TSH bestemmes hver 6. måned. Iden forebyggende behandling tilstræbes et serumlithium påmellem 0,5 og 0,8 mmol/l. Der antages almindeligvis at væreen sammenhæng mellem serumlithium og forebyggende ef-

fekt (31), men den optimale serumlithium med hensyn til ba-lancen mellem virkninger og bivirkninger er som tidligerenævnt meget individuel, og i doseringen bør man derfor altidlade sig vejlede af den kliniske vurdering. Se i øvrigt afsnit 10og 11.

Ved stigende serumkreatinin eller stigende serum-TSHhenvises som tidligere anført til relevante specialister medhenblik på udredning og stillingtagen til behandling.

4. VALPROATSærlige terapeutiske virkninger og indikationerManiValproat har en veldokumenteret antimanisk virkning (5). Ikontrollerede undersøgelser har valproat således vist sigklart bedre end placebo. Valproat er ligeledes fundet lige-værdigt med haloperidol og olanzapin (7), også ved manimed psykotiske symptomer. Ligesom det ses ved antipsyko-tika, indtræder den antimaniske effekt allerede inden for deførste døgn. Yderligere synes den antimaniske effekt af val-proat at være fuldt ud så god ved de maniske blandingstil-stande som ved de klassiske manier, i modsætning til hvadder gælder for lithium (16). Kombinationen af valproat og antipsykotika er bedre end antipsykotika alene ved mani(32). I en nylig sammenligning mellem valproat og carbam-azepin ved akut mani fandtes valproat mere effektivt ogbedre tolereret (33).

DepressionUkontrollerede undersøgelser tyder på en vis antidepressiveffekt af valproat ved unipolar depression (34). Dokumenta-tion for en mulig effekt af valproat ved bipolar depression erendnu mere beskeden.

Profylakse ved bipolar sygdomValproat anses for at have en forebyggende virkning over formaniske og depressive sygdomsepisoder, men dokumenta-tionen herfor er langtfra så omfattende som for lithiums ved-kommende og kommer især fra ukontrollerede undersøgel-ser. I den eneste placebokontrollerede monoterapiunder-søgelse var resultatet ikke overbevisende, idet valproat ikkeadskilte sig fra placebo på det primære effektmål (tid til nysygdomsepisode med et års observationstid), om end detdog adskilte sig fra placebo på flere sekundære effektmål(35). Det mest bemærkelsesværdige var nok, at lithium, somindgik i undersøgelsen, på det primære effektmål heller ikkevar mere effektivt end placebo. En forklaring herpå kunnevære, at patienterne i denne undersøgelse i virkelighedenikke var særligt syge. Patienterne tålte valproat bedre endlithium, men dette kan skyldes, at der anvendtes temmelighøje serumkoncentrationer af lithium.

Andre psykiatriske indikationerValproat anvendes ikke sjældent som augmenterende be-handling ved skizofreni, men dokumentationen for dennestrategi fra kontrollerede undersøgelser er modstridende(34). Ukontrollerede undersøgelser tyder på en gavnlig ef-fekt af valproat ved angstlidelser og posttraumatisk stresstil-stand (PTSD), ligesom der synes at være effekt af valproat


ved alkoholabstinens (34). Sidstnævnte kan være praktisk,idet en manisk patient ikke sjældent kan vise sig at udvikle al-koholabstinenssymptomer. Om valproat er særligt anvende-ligt ved maniske tilstande sekundære til fx neurologiske syg-domme er usikkert.

BivirkningerValproat er relativt veltolereret. De almindeligste bivirknin-ger er dosisafhængig tremor og gastrointestinale sympto-mer, især kvalme. Sidstnævnte kan reduceres ved anven-delse af enterotabletter. I langtidsbehandlingen er endviderevægtstigning hyppigt forekommende. I den ovenfor citeredeundersøgelse klagede 21% af patienterne over vægtstigning iløbet af den 1-årige undersøgelsesperiode. Til sammenlig-ning optrådte samme bivirkning hos 13% af de lithiumbe-handlede og 7% af de placebobehandlede (35).

Lejlighedsvist ses dosisafhængig benign trombocytopeni(35, 36). Signifikant trombocytopeni bør almindeligvis ledetil dosisreduktion og i svære tilfælde til seponering. Leuko-peni forekommer også (35, 37).

I sjældne tilfælde kan behandlingen føre til alopeci, hvil-ket kan modvirkes ved vitamintilskud. Krøllet hår eller svindaf krøller optræder ligeledes af og til. En anden relativt sjæl-den bivirkning er sedation.

I ekstremt sjældne tilfælde kan der optræde idiosynkra-tisk irreversibel hepatitis. Dette synes dog kun at være en ri-siko hos børn under ti år i samtidig behandling med flere an-tiepileptika (34). Der kan ses en forbigående benign trans-aminasestigning, som ikke prædikterer udvikling af svær le-verpåvirkning (38). Ligeledes i ekstremt sjældne tilfælde kantilfælde med akut pancreatitis forekomme (39).

Der har været rapporteret tilfælde med menstruationsfor-styrrelser og polycystiske ovarier hos yngre kvinder i val-proatbehandling på indikationen epilepsi, men indtil videretyder det på, at disse forandringer er associeret til epilepsien.

Valproat giver ikke anledning til kardiale overledningsfor-styrrelser, som man lejlighedsvist kan se det ved behandlingmed carbamazepin eller lithium.

KontraindikationerDe eneste kontraindikationer er leverlidelse og trombocy-topeni. Se endvidere afsnit 9 om den teratogene effekt, idetgraviditet eller mistanke herom er en relativ kontraindika-tion.

SikkerhedModsat lithium har valproat et relativt bredt terapeutisk in-deks. Først i doser omkring ti gange den terapeutiske dosisindtræder bevidstløshed. 75 g er overlevet hos en voksen.Ved forgiftning kan hæmodialyse være indiceret. De særligeforhold ved graviditet er omtalt i afsnit 9.

Farmakokinetik og interaktionerFarmakokinetikValproat absorberes næsten fuldstændigt fra mave-tarm-ka-nalen, og ca. halvdelen oxideres i leveren. Valproat og meta-bolitterne udskilles som glukoronider over nyrerne. Nedsatnyrefunktion kan derfor give anledning til nedsat udskillelse.

Halveringstiden er 7-15 timer, og steady state indtræder der-for almindeligvis efter maksimalt 3-4 døgn. Der antages atvære ligefrem proportionalitet mellem døgndosis og steadystate serumkoncentrationen. Valproat kan doseres én gang idøgnet.

InteraktionerValproat kan øge serumkoncentrationen af andre samtidigtindgivne antiepileptika ved enzymhæmning. Dette har indenfor psykiatrien især relevans ved behandling med lamotriginog carbamazepin. Især samtidig behandling med lamotriginbør give anledning til forsigtighed på grund af dette præpa-rats tilbøjelighed til at fremkalde hudreaktioner (se afsnit 7).Carbamazepin kan på den anden side nedsætte serumkon-centrationen af valproat. En eventuel interaktion mellem val-proat og clozapin er omdiskuteret, men ved samtidig be-handling tilrådes serumkoncentrationsbestemmelse afclozapin (40).

Valproat kan om nødvendigt kombineres med andre stem-ningsstabiliserende lægemidler samt med benzodiazepiner,antidepressiva og antipsykotika.

Praktisk gennemførelse af behandlingForprøver og øvrige sikkerhedsforanstaltninger I Lægemiddelkataloget (41) tilrådes at bestemme leverfunk-tion og trombocyttal før behandlingen og efter en måned ogherefter hver 3. måned det første år. Imidlertid er nødven-digheden af den skitserede kontrol af leverfunktionen omdi-skuteret (38). Derimod er der enighed om at lægge stor vægtpå at informere patient og pårørende om symptomerne vedtrombocytopeni og leverpåvirkning og om, at patienten vedsådanne symptomer bør pausere med medicinen og søgelæge. Trombocytopeni uden blødningstendens kan alminde-ligvis klares med dosisreduktion samt mere tæt kontrol aftrombocyttallet. Ved blødningstendens bør der også udredesfor hepatisk koagulopati. Idet den tidligere omtalte eventu-elle leukopeni næppe indtræder i større omfang, end det kanses ved behandling med tricykliske antidepressiva, er derikke belæg for rutinemæssig monitorering af leukocyttal(37). Det er dog relevant indledningsvis at undersøge leuko-cytstatus.

Dosering og monitoreringVed akut mani kan valproat gives i fuld dosis fra starten, nem-lig 20 mg per kg legemsvægt per døgn. Denne dosering ergenerelt veltolereret og i de fleste tilfælde tilstrækkelig til atbringe serumvalproat over 350 �mol/l (tages om morgenenfør indtagelse af morgendosis). Denne serumkoncentrationanses for at være den tærskelværdi, der bedst prædikterer ef-fekt (42). Dog er den optimale serumkoncentration indivi-duel som ved lithiumbehandling, således at dosis bør juste-res efter effekt og bivirkninger. Er der ikke nogen sikkerbegyndende antimanisk effekt efter 4-6 dage, bør dosis øgesuanset værdien af serumvalproat, medmindre der er gene-rende bivirkninger.

Når de maniske symptomer er remitterede, kan dosis itilfælde af bivirkninger reduceres i vedligeholdelsesfasen ogi den efterfølgende eventuelle forebyggelsesfase. Om muligt


bør en fortsat serumvalproat på minimum 350 �mol/l til-stræbes. Ved indledningen af en profylaktisk behandlingmed valproat kan man for at minimere bivirkningerne fore-tage en mere gradvis og langsom dosisstigning op til de 20mg per kg legemsvægt per døgn. Gentagelse af bestemmelseaf serumvalproat er almindeligvis kun nødvendig ved dosis-skift eller ved mulige interaktioner (se ovenfor).

5. CARBAMAZEPINSærlige terapeutiske virkninger og indikationerManiCarbamazepin er ved akut mani i visse kontrollerede under-søgelser fundet ligeværdigt med lithium, chlorpromazin oghaloperidol (5). Disse undersøgelser er imidlertid invalide-ret af en massiv anvendelse af anden aktiv medicin. I andreundersøgelser er carbamazepin fundet mindre effektivt endlithium (43) og valproat (33). Carbamazepin er aldrig vedmani sammenlignet med placebo i en parallelgruppedesig-net undersøgelse. Selvom blandingstilstand, rapid cycling,manglende familiær disposition til bipolar sygdom eller sam-tidig forekomst af misbrug har været foreslået som muligeprædiktorer for et antimanisk respons på carbamazepin, erder endnu ingen sikker dokumentation herfor. Samlet må do-kumentationen for den antimaniske effekt af carbamazepinanses for at være mindre overbevisende end for lithium ogvalproat.

DepressionHvad angår anvendelsen af carbamazepin til bipolar depres-sion er der fundet en vis dokumentation for effekt (44). Om-rådet må dog siges at være utilstrækkeligt undersøgt. En en-kelt undersøgelse har peget på en forebyggende effekt vedtilbagevendende (unipolare) depressioner (45).

Profylakse ved bipolar sygdomNæst efter lithium er carbamazepin det bedst undersøgte ogdokumenterede, hvad angår forebyggende effekt ved bipolarsygdom (46, 47). Imidlertid er der i de fleste af de kontrolle-rede undersøgelser anvendt antidepressiva og antipsykotikasideløbende. Yderligere er de fleste sammenligninger medlithium foretaget på patienter, som tidligere ikke har respon-deret på lithium. I den bedste og mest omfattende af de hid-til publicerede kontrollerede undersøgelser er carbamazepinfundet mindre effektivt end lithium (med observationstid på2,5 år) ved de typiske tilfælde af bipolar sygdom, type I (ka-rakteriseret af depressioner og manier). Ved tilfælde karak-teriseret af depressioner og hypomanier (type II) samt vedmere atypiske tilfælde var carbamazepin mindst lige så ef-fektivt som lithium (48). Lithiums overlegenhed i forhold tilcarbamazepin er repliceret i en endnu ikke fuldt publiceretundersøgelse (49). Den hyppigt rapporterede kliniske erfa-ring, at carbamazepin i tillæg til lithium er effektivt ved lithi-umresistente tilfælde, er endnu ikke sikkert dokumenteret.

Andre psykiatriske indikationerSom valproat anvendes carbamazepin af og til som adjuve-rende behandling ved skizofreni og skizoaffektiv psykose(50), selvom effekten ved førstnævnte tilstand ud over en

mulig aggressionsdæmpende effekt er usikker. I en sam-menligning mellem carbamazepin og lithium ved forebyg-gelse af skizoaffektiv psykose var carbamazepin mere effek-tivt end lithium i en undergruppe af patienter med over-vejende skizodepressive symptomer eller skizofrenilignendeforløb (51).

Carbamazepins antikonvulsive effekt har i praksis væretudnyttet i behandlingen af abstinenstilstande, idet carba-mazepin har vist sig mere effektiv end placebo og på linjemed effekten af standardbehandling med barbiturater ogbenzodiazepiner (46). Åbne undersøgelser har vurderet ef-fekten af carbamazepin ved bulimia nervosa, panikangst, ob-sessiv-kompulsiv tilstand (OCD) og posttraumatisk stresstil-stand (PTSD) som værende lovende (52).

BivirkningerCarbamazepin har en lang række bivirkninger, som hoved-sageligt er dosisrelaterede. I enkelte tilfælde optræder alvor-lige allergiske og idiosynkratiske reaktioner.

Dosisrelaterede, relativt benigne bivirkningerBlandt de dosisrelaterede bivirkninger er træthed, svimmel-hed og kvalme, eventuelt med opkastninger, de hyppigste.Endvidere forekommer koncentrationsbesvær, dobbeltsynog ataksi (46), noget hyppigere hos ældre end hos yngre. Deneurologiske bivirkninger indicerer sjældent seponering; deoptræder typisk i begyndelsen af behandlingen og kan i no-gen grad modvirkes ved langsom dosisstigning.

Carbamazepins antidiuretiske effekt kan resultere i hypo-natriæmi, som i varierende grader optræder hos helt op mod1/3 af patienterne, især hos ældre (53). Det er en komplika-tion, som ofte først indtræder sent i behandlingen, og som ialvorlige tilfælde indicerer seponering. Hyponatriæmien erformentlig dosisrelateret og må mistænkes ved tegn på øde-mer og vægtstigning.

Carbamazepin har endvidere direkte kardiale bivirknin-ger, som dog er beskedne. Det drejer sig især om overled-ningsforstyrrelser, som fortrinsvis ses hos ældre og ved ek-sisterende hjertesygdom (46).

Carbamazepin kan nedsætte koncentrationen af thyroi-deahormonerne og øge koncentrationen af frit cortisol, mendette er som regel uden klinisk betydning.

Potentielt alvorlige bivirkningerI meget sjældne tilfælde (mindre end 10 per 1 million be-handlede) optræder aplastisk anæmi eller agranulocytose(46, 54). Derimod optræder varierende grader af leukopeniikke sjældent, men er almindeligvis uden klinisk betydning.Tilfælde med leukopeni viser sig oftest inden for den førstemåned af behandlingen og kan eventuelt indicere sepone-ring (37). Benign trombocytopeni forekommer ligeledes.

I en del tilfælde (5-15%) ses forbigående stigning af lever-enzymerne og i meget sjældne tilfælde alvorlig leverbeska-digelse, undertiden med dødelig udgang (46).

Benigne forbigående hududslæt ses hos op mod nogle fåprocent, men meget sjældent optræder livsfarlige hudkom-plikationer i form af eksfoliativ dermatitis, systemisk lupuserythematosus og Stevens-Johnson syndrom.


KontraindikationerCarbamazepin bør ikke anvendes ved atrioventrikulært blok,ved leverinsufficiens og akut intermitterende porfyri, lige-som behandling med klassiske MAO-hæmmere skal afbry-des 14 dage inden anvendelsen. Se endvidere afsnit 9 om denteratogene effekt, idet graviditet eller mistanke herom er enrelativ kontraindikation.

Sikkerhed Ved forgiftning er der rapporteret dødsfald ved indtagelse afmere end 6 gram carbamazepin. Symptomer på forgiftningsvarer til en forstærkning af bivirkningerne ved almindeligklinisk anvendelse. De neurologiske bivirkninger er de mestkarakteristiske. De omfatter svimmelhed, ataksi, dobbelt-syn og bevidsthedssvækkelse fra let sedation over stupor til coma. Der optræder cerebellare symptomer som nystag-mus, kramper og svækket respiration. De kardiale sympto-mer omfatter arytmier og hypotension. Behandlingen kræ-ver intensiv medicinsk indsats. Hæmodialyse er som regelineffektiv, eftersom carbamazepin er meget fast proteinbun-det.

Forsigtighed tilrådes ved bilkørsel og maskinbetjening.

Farmakokinetik og interaktionerFarmokokinetikCarbamazepin absorberes næsten fuldstændigt fra mave-tarm-kanalen og metaboliseres i leveren. Halveringstiden er30-40 timer. Steady state indtræder derfor almindeligvis efter6-7 døgn. Der antages at være ligefrem proportionalitet mel-lem døgndosis og serumcarbamazepin ved steady state, dogmed et vist forbehold på grund af muligheden for autoinduk-tion af de metaboliserende leverenzymer. På grund af denneautoinduktion falder halveringstiden nemlig ved fortsat do-sering til 10-20 timer, hvilket betyder, at døgndosis alminde-ligvis skal øges. Carbamazepin kan doseres én gang i døgnet.Et depotpræparat bør foretrækkes af hensyn til bivirknin-gerne.

InteraktionerCarbamazepin inducerer gennem sin påvirkning af leveren-zymerne nedsat koncentration af en række farmaka. Heraffølger en potentiel risiko for svækkelse af effekten af andenbehandling. Omvendt vil flere præparater hæmme metaboli-seringen af carbamazepin med risiko for toksicitet til følge.

Af vigtige interaktioner skal nævnes, at carbamazepinnedsætter koncentrationen af visse antikoagulantia (fx war-farin), de fleste antipsykotika og antidepressiva, flere anti-epileptika, methadon, theophyllin, digoxin og visse antikon-ceptionsmidler. Carbamazepin kan give anledning til falsknegative graviditetstest. Serumcarbamazepin øges af bl.a.dextropropoxyphen, erythromycin, cimetidin, acetazolamid,isocarboxazid, calciumblokkeren verapamil og valproat, medrisiko for toksiske reaktioner (46).

Af farmakodynamiske interaktioner kan nævnes, at kom-binationen af carbamazepin og lithium kan øge risikoen forkonfusionstilfælde (55), ligesom kombinationen af carba-mazepin og clozapin måske kan øge risikoen for agranulo-cytose.

Praktisk gennemførelse af behandlingForprøver og øvrige sikkerhedsforanstaltningerFør behandlingen indledes, bør der foreligge normale lever-parametre og normalt blodbillede og hos ældre endviderenormale elektrolytter. Ved mistanke om hjertesygdom oghos ældre bør der foretages ekg. Blodprøvescreeningen kaneventuelt gentages regelmæssigt i det første behandlingsårfx hver tredje måned, selvom det, som ved valproat, er vigti-gere og uomgængeligt at informere patient og pårørende omsymptomer på de alvorlige lever- og blodbilledekomplikatio-ner. Endvidere bør der informeres om mulige hudreaktioner.

Ved mistanke om leverbetændelse eller alvorlig knogle-marvspåvirkning seponeres carbamazepin øjeblikkeligt ogbør ikke igen genoptages, hvis mistanken bekræftes. Et-hvert hududslæt i forbindelse med behandling med carba-mazepin bør nøjes overvåges, og behandlingen bør eventueltseponeres. Ved tegn på leverpåvirkning eller abnorme hæ-matologiske fund bør udviklingen følges nøje såvel klinisksom laboratoriemæssigt, også i de første uger efter eventuelseponering.

DoseringVed behandling af akut mani kan man i løbet af 3-5 dage væreoppe på fuld dosis. Denne er almindeligvis 600-1.200 mg dag-ligt. I de eksisterende kontrollerede undersøgelser er an-vendt doser på helt op til 2.600 mg (5). Ved manibehandlingjusteres dosis efter effekt og bivirkninger, idet der ikke er op-lysninger om et eventuelt optimalt interval for serumcar-bamazepin, og idet det terapeutiske indeks er relativt bredt.

Ved indledning af en forebyggende behandling foretagesen mere forsigtig og gradvis dosisstigning af hensyn til bi-virkningerne. Her indledes almindeligvis med en doseringpå 100 mg 1-2 gange i døgnet med gradvis øgning til 600-1.200 mg i døgnet. Sædvanligvis monitoreres langtidsbe-handlingen svarende til det optimale interval for serumcar-bamazepin, som er fastlagt ved behandling af epilepsi (20-40�mol/l), idet pålidelige koncentrations-virknings-undersø-gelser ved behandling af bipolar sygdom ikke foreligger.

Når behandlingen er iværksat, og serumkoncentrationenefter autoinduktion er stabil, er der almindeligvis kun grundtil at foretage serumkoncentrationsbestemmelser ved dosis-ændring eller ved mulighed for interaktion (se ovenfor).

Ved samtidig behandling med lithium og carbamazepinkan det undertiden af hensyn til bivirkningerne være fornuf-tigt at holde serumkoncentrationerne af begge lægemidler iunderkanten af det anbefalede.

6. OXCARBAZEPINSærlige terapeutiske virkninger og indikationerOxcarbazepin anvendes inden for psykiatrien på de sammeindikationer som carbamazepin, selvom der kun foreliggeren yderst begrænset dokumentation herfor.

Med hensyn til indikationen mani foreligger der to kon-trollerede undersøgelser, som har fundet oxcarbazepin ligeså effektivt som henholdsvis haloperidol og lithium (56).

Vedrørende oxcarbazepins evne til at forebygge af nyesygdomsepisoder foreligger der kun ukontrollerede under-søgelser og kasuistiske meddelelser. Dokumentationen for


effekt af carbamazepin kan selvsagt ikke overføres til oxcar-bazepin. Det samme gælder naturligvis for den enkelte pa-tient, hvor en eventuel effekt af carbamazepin ikke kan over-føres til oxcarbazepin.

BivirkningerOxcarbazepin har en gunstigere bivirkningsprofil end car-bamazepin (56), hvilket forklarer dets anvendelse. Det gæl-der særligt forekomsten af sedation, alvorlige allergiske re-aktioner, knoglemarvspåvirkning og leverpåvirkning. Oxcar-bazepin anvendes således især til de patienter, som tidligerehar responderet godt på carbamazepin, men som ikke tålersidstnævnte behandling på grund af bivirkninger. Skøns-mæssigt anslås det, at skift fra carbamazepin til oxcarbazepini ækvipotent dosering medfører en mindskning af bivirknin-ger hos ca. 75% af patienterne. Hyponatriæmi optræder nogethyppigere ved oxcarbazepin end ved behandling med car-bamazepin og særligt ved behandling med store doser.

Praktisk gennemførelse af behandlingBehandling med oxcarbazepin kræver inden behandlingenindledes kontrol af elektrolytstatus. Doseringen af oxcar-bazepin bør være ca. 1,5 gange højere end doseringen af car-bamazepin. Døgndosis er således almindeligvis 900-1.800mg. Som ved carbamazepin tilrådes forsigtighed ved bilkør-sel og maskinbetjening.

7. LAMOTRIGINSærlige terapeutiske virkninger og indikationerManiLamotrigin har i en mindre kontrolleret undersøgelse vistsamme effekt som lithium og olanzapin i behandlingen afmani (57). Der var dog kun 15 patienter i hver gruppe, oglithium blev givet i ret beskedne doser. Anvendelsen til manibegrænses af kravet om langsom dosisstigning (se neden-for).

DepressionLamotrigin er som det eneste antiepileptikum fundet mereeffektivt end placebo i behandling af bipolar depression i enregelret parallelgruppeundersøgelse (58). I dette syv ugervarende studium fandtes endvidere belæg for, at lamotriginikke øgede risikoen for induktion af mani. Studiet har såle-des bekræftet fundene fra flere ukontrollerede studier af pa-tienter med bipolar depression. I en oversigt konkluderes så-ledes, at 2/3 af patienterne som indgik i ukontrolleredestudier responderede på lamotrigin som monoterapi eller til-lægsbehandling (59). En del af disse patienter havde tid-ligere været behandlet med antidepressiva med manglenderespons, men tallet må tages med et vist forbehold.

Profylakse ved bipolar sygdomI en endnu ikke publiceret, men netop præsenteret under-søgelse fandtes lamotrigin at være mere effektivt end pla-cebo i forebyggelsen af depressioner (men ikke manier) medop til 18 måneders observationstid, hvorimod lithium, somogså indgik i undersøgelsen, omvendt fandtes mere effektivtend placebo i forebyggelsen af manier men ikke depres-

sioner (American College of Neuropsychopharmacology,2001). I en kontrolleret undersøgelse, som inkluderede pa-tienter med rapid cycling (mindst fire årlige sygdomsepiso-der), var lamotrigin imidlertid ikke mere effektivt end pla-cebo med hensyn til det primære effektmål (med to årsobersvationstid), men på flere sekundære effektmål var la-motrigin mere effektivt end placebo (60). En enkelt anden,delvist kontrolleret, mindre undersøgelse med 14 patientermed rapid cycling, hvor lamotrigin blev sammenlignet medlithium, understøtter ligeledes, at lamotrigin har stemnings-stabiliserende egenskaber (61).

Behandlingsrefraktær bipolar sygdomI en randomiseret cross-over undersøgelse af patienter medovervejende behandlingsrefraktær rapid cycling fandtesbedre respons ved behandling med lamotrigin end med hen-holdsvis gapapentin og placebo med seks ugers behand-lingstid (62).

Bivirkninger og sikkerhedLamotrigin er generelt veltolereret og giver ikke anledningtil vægtstigning. Let indsovningsbesvær og forbigående ho-vedpine kan forekomme. Meget sjældent ses angioneurotiskødem.

Varierende grader af hududslæt forekommer hos op mod10% af patienterne (63). Udslættet udvikles som oftest indenfor de første otte uger. Risikoen for udslæt kan imidlertid re-duceres betydeligt ved langsom dosisoptitrering (skitseretnedenfor). I meget sjældne tilfælde (1/2.000) ses Stevens Johnson syndrom.

Ved forgiftning ses træthed, svimmelhed, kvalme, opkast-ning, dobbeltsyn og irritabilitet. Coma hos voksne er set ef-ter indtagelse af 4-5,6 g.

InteraktionerLamotrigin kan anvendes sammen med andre psykofar-maka, men det er vigtigt at tage højde for interaktion medcarbamazepin og valproat, idet carbamazepin nedsætter se-rumkoncentrationen af lamotrigin, og valproat øger koncen-trationen. Især sidstnævnte er af stor betydning, idet det kanmedføre en øget risiko for hududslæt, hvis ikke lamotri-gindoseringen justeres.

Praktisk gennemførelse af behandling Det er vigtigt at instruere patienten om risikoen for hudud-slæt og om, at de i så fald skal kontakte lægen. Medikamen-telt hududslæt bør almindeligvis føre til seponering. Medhenblik på at minimere risikoen for hududslæt, øges dosis aflamotrigin langsomt og forsigtigt, uanset indikationen. Derindledes med 25 mg dagligt i 2 uger og derefter 50 mg dag-ligt i de næste 2 uger. I den 5. uge gives 100 mg dagligt. Der-efter øges den daglige dosering med højst 100 mg hver ugetil sædvanlig vedligeholdelsesdosis på 200-500 mg dagligt. Iden ovenfor citerede undersøgelse ved bipolar depressionanvendtes doser på 200 mg, men på baggrund af andre un-dersøgelser anbefales generelt højere doser. I en igang-værende dansk langtidsundersøgelse af lamotrigin ved bipo-lar sygdom anvendes 400 mg dagligt. Dosis kan gives én


gang i døgnet. Der er stor interindividuel variation i serum-koncentrationen på en given dosering, men der foreliggerendnu ingen undersøgelser, der belyser sammenhængenmellem serumkoncentrationen og effekt eller bivirkninger.En bestemmelse af serumkoncentrationen vil således medvores nuværende viden primært tjene som sikkerhed forkomplians.

Ved samtidig behandling med valproat indledes med 25mg hver anden dag i 2 uger. Derefter 25 mg dagligt i 2 uger.I den 5. uge gives 50 mg dagligt Derefter øges den dagligedosering med højst 50 mg hver uge til sædvanlig vedligehol-delsesdosis på 100-250 mg dagligt.

8. GABAPENTIN OG TOPIRAMAT Særlige terapeutiske virkninger af gabapentinFlere mindre ukontrollerede korttidsstudier har peget på envis stemningsstabiliserende virkning af gabapentin som til-lægsbehandling til lithium eller andre antiepileptika (64-67).Imidlertid har effekten af gabapentin til behandling af maniog blandingstilstande ikke kunnet bekræftes i den hidtil ene-ste publicerede kontrollerede undersøgelse (68). I denne un-dersøgelse fandtes effekten af placebo større end effekten afgabapentin som tillægsbehandling til lithium eller valproat.

Der foreligger endnu ikke kontrollerede studier over ef-fekten af gabapentin ved depressive tilstande eller i forebyg-gelsen af nye sygdomsepisoder.

Bivirkninger og dosering ved behandling med gabapentinGenerelt er gabapentin veltolereret, men sedation, svimmel-hed, ataksi, træthed og vægtøgning kan forekomme.

Gabapentin doseres med 300-400 mg × 1 den første dag,300-400 mg × 2 den næste dag og herefter 300-400 mg × 3dagligt. Døgndosis deles som anført, idet halveringstiden er5-7 timer. Døgndosis kan øges til 1,8-4,8 g. Dosis reduceresved nedsat nyrefunktion og hos ældre.


Særlige terapeutiske virkninger af topiramat Enkelte ukontrollerede undersøgelser tyder på en effekt vedmani eller blandingstilstande uden forværring af depressivesymptomer (69-71). Der er endnu ingen publicerede kon-trollerede undersøgelser.

Bivirkninger og dosering ved behandling med topiramatDen hyppigst optrædende bivirkning er sedation. Ved sti-gende doser ses endvidere svimmelhed, ataksi, paræstesier,konfusion og nedsat koncentrationsevne. Der ses ingenvægtstigning; tværtimod kan der indtræde et vist vægttab.

Topiramat kan doseres én gang i døgnet. Der indledesmed 25 mg dagligt om aftenen. Med dages mellemrum kandøgndosis herefter øges med 25 mg til sædvanlig slutdosispå 200-400 mg dagligt fordelt på to doser. Der er kun få in-teraktioner. Topiramat kan øge serumkoncentrationen afcarbamazepin, men skulle ikke påvirke koncentrationen afhverken valproat eller lamotrigin.


9. LITHIUM OG ANTIEPILEPTIKA VED GRAVIDITET OG AMNINGLithium under graviditet og amningVejledning af fertile kvinder i lithiumbehandlingNyere undersøgelser har vist, at risikoen for medfødteanomalier (i særdeleshed Ebsteins anomali) øges med enfaktor 20 under lithiumbehandling, svarende til en absolut ri-siko på 1 promille (72). Det betyder, at fertile kvinder i lithi-umbehandling ideelt set bør anvende antikonception. Fertilekvinder, som ikke ønsker at anvende antikonception, og sombehandles med lithium på indikationen tilbagevendende de-pressioner, bør almindeligvis ophøre med lithium og i stedetfortsætte med et SSRI-præparat. Ligeledes bør kvinder medbipolar sygdom som hovedregel ophøre med lithium vedpåtænkt (om muligt med langsom udtrapning) eller konsta-teret graviditet, men dog helt afhængigt af en individuel risi-kovurdering (73). Den trods alt relative beskedne risiko forat lithium kan give medfødte anomalier må nemlig opvejesmod en risiko på ca. 50% for sygdomsrecidiv i løbet af gravi-diteten, såfremt kvinden ophører med lithium i første trime-ster (74). Tidligere affektive sygdomsepisoder med lang va-righed, psykotiske symptomer eller suicidalfare øgerindikationen for fortsat lithiumbehandling. Der findes enmiddelvej, hvor der pauseres med lithium i første trimester.

Behandling med lithium under graviditetBehandling med lithium under graviditet er en specialistop-gave. Gravide kvinder i lithiumbehandling bør have foretagetultralydsscanning i 16.-20. fosteruge. På grund af fluktuatio-ner i væskebalancen bør serumlithium i 2. og 3. trimester be-stemmes hyppigere end vanligt, fx hver 14. dag. Den renalelithiumclearance stiger under graviditetens sidste del og fal-der ved fødselen. Serumlithium bør derfor kontrolleresugentligt gennem sidste graviditetsmåned og hver 2. dag idagene omkring fødslen. Lithiumdosis justeres afhængig afserumlithium. Det kan ikke anbefales at seponere lithium idagene omkring fødselen, idet risikoen for tilbagefald må an-ses for at være særlig høj i denne periode (72-74). Hvis der erpauseret med lithium, bør behandlingen reinstitueres umid-delbart efter fødslen.

AmningDa erfaring fortsat savnes, må amning principielt, men ikkenødvendigvis, frarådes i forbindelse med lithiumbehandling(75).

Antiepileptika under graviditet og amningForekomsten af neuralrørsdefekter, særlig spina bifida, erøget til 1% hos børn født af kvinder behandlet med carba-mazepin og til 5% hos børn født af kvinder behandlet med val-proat. Mild mental retardering og kognitive forstyrrelser sy-nes at forekomme hyppigt ved behandling med carba-mazepin og valproat under graviditeten (72, 73). Blandt 35børn født af kvinder, som under graviditeten havde taget car-bamazepin, fandtes således 20% at have forsinket neuropsy-kologisk udvikling (76). Kombinationsbehandling med car-bamazepin og valproat synes at øge den teratogene effektformentlig grundet øget maternel plasmakoncentration af


carbamazepin. Samlet opfattes den teratogene risiko forbun-det med behandling med carbamazepin eller valproat somstørre end ved behandling med lithium. Carbamazepin ogvalproat må anses som kontraindiceret under graviditet.

Der savnes erfaring med behandling med carbamazepineller valproat i forbindelse med amning, hvorfor dette princi-pielt må frarådes (75).

Der foreligger ikke systematiske opgørelser over risikoenved behandling med nyere antiepileptika under graviditet ogamning (75).

10. STEMNINGSSTABILISERENDE BEHANDLINGAF BØRN OG UNGEStemningsstabiliserende behandling af børn og unge versus voksneI det følgende beskrives de særlige forhold, som gør sig gæl-dende ved behandling af børn med disse lægemidler. Speci-elle populationer såsom børn med samtidig bipolar sygdomog mental retardering eller børn med samtidig bipolar syg-dom og hyperkinetisk syndrom (ADHD) vil ikke blive eks-plicit omtalt.

Erfaringer fra voksne angående behandling med lithiumeller antiepileptika (såvel vedrørende effekt som vedrørendebivirkninger) kan formentlig i nogen udstrækning applicerespå børn og unge. Generelt er der, som uddybet nedenfor, dogkun udført meget få undersøgelser vedrørende anvendelseaf stemningsstabiliserende medicin til børn og unge, oglangt de fleste heraf er ukontrollerede (77, 78).

Forekomst og diagnostik af bipolar sygdom hos børn og ungeDer foreligger ingen danske undersøgelser af den bipolaresygdoms hyppighed hos børn og unge, men udenlandske un-dersøgelser har vist, at formentlig mindst 20-30% af voksnebipolare patienter har haft symptomer før 21-års-alderen (9,79). Hos de fleste patienter debuterer maniske symptomer i15-25-års-alderen. Maniske symptomer diagnosticeres me-get sjældent hos præpubertetsbørn, men en undersøgelsehar vist, at 7,5% af voksne bipolare patienter har haft debut afmaniske symptomer i alderen 10-14 år.

Fra især amerikanske undersøgelser har følgende sym-ptomer været beskrevet som karakteristiske for børn med bi-polar sygdom: irritabilitet og emotionel labilitet, forværringaf adfærdsproblemer, udtalt impulsivitet, hyperaktiv adfærdog søvnproblemer. Hos børn over 9 år har været beskreveteufori, upassende, grov opførsel og forfølgelsesforestillinger.Endvidere har været beskrevet episoder med koncentra-tionsproblemer, lav frustrationstærskel, skyldfølelse og depressiv forstemning. Som det fremgår, fremtræder sym-ptombilledet således ofte som en blandingstilstand. Bipolarsygdom med debut før 18-års-alderen har endvidere væretfundet ledsaget af relativt hyppig tilstedeværelse af psykoti-ske symptomer og panikangst. Kun hos børn over 9 år harder været beskrevet adskilte sygdomsepisoder.

Mange af de nævnte symptomer er vanskelige at skelnefra symptomer ved det hyperkinetiske syndrom og forskel-lige former for adfærdsforstyrrelser. Endvidere optræderdisse tilstande ikke sjældent komorbidt til bipolar sygdom

(80, 81). Der kan yderligere være differentialdiagnostiskevanskeligheder, hvis første sygdomsepisode hos en ung eren mani med psykotiske symptomer, især i forhold til skizo-freni, ligesom ukarakteristiske bipolare blandingstilstandeofte tages for at være personlighedsforstyrrelser. Ikke sjæl-dent kompliceres billedet desuden af samtidigt alkohol- ellerstofmisbrug hos den unge.

Dokumentation for effekt af lithium og antiepileptikatil børn og ungeMange ukontrollerede undersøgelser og observationer ty-der på, at lithium, carbamazepin eller valproat kan anvendestil børn og unge med bipolar sygdom (77, 78). Imidlertid fo-religger kun ganske få kontrollerede undersøgelser. Der ersåledes kun publiceret én placebokontrolleret undersøgelseaf effekten af lithium ved behandling af bipolar sygdom hosunge (82). Denne undersøgelse omfattede unge med bipolarsygdom i forskellige faser og samtidigt stofmisbrug. Efter 6ugers forløb havde gruppen, der modtog lithiumbehandlingbedre global funktion end gruppen, som fik placebo. I en an-den amerikansk undersøgelse (83) blev ambulante maniskepatienter mellem 8 og 18 år randomiseret til 6 ugers åben be-handling med enten lithium, valproat eller carbamazepin.For både lithium og valproat fandtes effekten at være densamme som beskrevet hos voksne med responsrater på 40-50% afhængigt af valg af effektmål, hvorimod kun 30-40% afde carbamazepinbehandlede responderede. Forskellen varimidlertid ikke statistisk signifikant. Efter de første 6 ugersbehandling, fortsattes basisbehandlingen i op til 24 uger. Hosde patienter, som havde responderet i løbet af de første 6uger, sås også respons efter 24 uger, og blandt de patienter,som ikke responderede akut, var der opnået respons hos ca.2/3 efter 24 uger. Kun ca. 1/3 af patienterne kunne imidlertidklare sig med basisbehandlingen alene (83). Der er flereigangværende kontrollerede undersøgelser af den eventu-elle profylaktiske effekt af lithium og valproat hos børn ogunge med bipolar sygdom (84).

Hvad angår effekten af antipsykotika ved bipolar sygdomhos børn og unge, er der ingen kontrollerede undersøgelser.Imidlertid tyder flere ukontrollerede undersøgelser på effektaf såvel risperidon som olanzapin ved mani, i det mindstesom tillæg til behandling med lithium eller antiepileptika(78).

Selvom nogle undersøgelser fra voksne tyder på, at anti-epileptika kan være at foretrække frem for lithium i tilfældekarakteriseret af hyppige sygdomsepisoder (rapid cycling),er det endnu ganske usikkert om dette eventuelt også skullegælde for unge med bipolar sygdom. Ligeledes er det, pågrund af de få eksisterende undersøgelser, fortsat uklart, ihvilket omfang komorbiditet, herunder tilstedeværelse afdet hyperkinetiske syndrom, prædikterer en given effekt afen given behandling.

Gennemførelse af behandling med lithium og antiepileptika hos børn og ungeIndikationerne for behandling af børn og ungeIndikationerne for behandling af børn og unge med lithiumeller antiepileptika er de samme som hos voksne (se afsnit 3,


4, 5 og 12), herunder indikationen for at iværksætte en pro-fylaktisk behandling. Som følge af fraværet af kontrolleredelangtidsundersøgelser er det derimod fortsat uklart, hvorlang tid en iværksat profylaktisk behandling ideelt skalfortsættes. I en 18-måneders opfølgning af unge behandletmed lithium blev der imidlertid beskrevet en relativ høj til-bagefaldsrisiko hos patienter, som på eget initiativ ophørtemed lithiumbehandling.

Forholdsregler og doseringForprøver og sikkerhedsforanstaltninger ved behandlingmed lithium eller antiepileptika er stort set de samme hosbørn og unge som hos voksne (se afsnit 3, 4 og 5). Detsamme gælder den løbende monitorering. Doseringen af an-tiepileptika hos børn og unge bør følge kropsvægten medvedligeholdelsesdoser på 20 mg/kg/døgn og 10-20 mg/kg/døgn for henholdsvis valproat og carbamazepin, med gradvisdosisoptrapning. Lithium kan principielt doseres som hosvoksne, idet den gennemsnitlige serumkoncentration aflithium alene afhænger af den glomerulære filtration, som al-mindeligvis er fuldt udviklet ved 1-års-alderen. Alligevel tilrå-des almindeligvis en mere forsigtig initial dosering end hosvoksne, afhængig af vægten. Lithium har en lidt kortere hal-veringstid hos børn og unge end hos voksne (85), men detskyldes det mindre fordelingsvolumen. Hvad angår de opti-male serumkoncentrationer af lithium og valproat, tyder ek-sisterende undersøgelser på, at de for voksne anbefalede in-tervaller indtil videre også kan anvendes til børn og unge(84).

Som hos voksne kan det ofte være nødvendigt at supplerebehandlingen med antipsykotika eller antidepressiva. Kom-binationen af lithium og valproat synes at være veltolereret(84).

Supplerende ikke-medicinsk behandlingSom til voksne anbefales til børn og unge supplerende nød-vendig psykosocial støtte, eventuelle psykoterapeutiske til-tag samt psykoedukation af såvel den unge patient som den-nes familie. Problemet med manglende komplians kan væresærlig stort hos unge, og det er en yderligere grund til atsikre sig familiens accept af og støtte til den medikamentellebehandling.

11. STEMNINGSSTABILISERENDE BEHANDLINGAF ÆLDREGenerelle betragtningerFarmakologisk behandling af psykiatriske lidelser hos ældreer mere kompliceret end behandlingen af yngre personer ogofte forbundet med flere uønskede virkninger. Dertil kom-mer en øget risiko for potentielle interaktioner på grund afældres større forbrug af forskellige lægemidler. Typisk be-tegnes personer over 65 år som ældre, men alderen er kunen arbitrær grænse.

En række generelle forhold må tages i betragtning vedfarmakologisk og herunder stemningsstabiliserende be-handling af ældre. Den generelt nedsatte metabolisme, detændrede fordelingsvolumen og den øgede følsomhed forisær bivirkninger bør ledsages af en mere forsigtig begyn-

delsesdosering og en langsommere dosisstigning. Genereltbør der anvendes tættere serummonitorering af lægemidlet,og puls og blodtryk bør kontrolleres. I tilfælde af bivirknin-ger eller ukarakteristiske symptomer kan en midlertidig af-brydelse af den farmakologiske behandling være en af demest effektive metoder til at vurdere, om der foreligger en bi-virkning og/eller en potentiel interaktion. Som helhed for-udsætter stemningsstabiliserende behandling hos ældre etgodt klinisk kendskab til det gerontopsykiatriske område ogen fornøden farmakologisk ekspertise. Det er imidlertid vig-tigt at understrege, at alderen ingenlunde bør være en hin-dring for behandlingens gennemførelse, hvis indikationen el-lers er korrekt.

Forud for iværksættelse af en eventuel stemningsstabili-serende behandling bør der foreligge en grundig anamnese,en omhyggelig undersøgelse af den fysiske helbredstilstandog relevante laboratoriemæssige undersøgelser. Som hoved-regel bør der tages ekg, i det mindste ved behandling medlithium eller carbamazepin. Endvidere skal farmakodynami-ske og farmakokinetiske interaktioner med anden medicin,herunder håndkøbsmedicin og naturmedicin, nøje overvejesog foregribes.

Antipsykotika og antidepressiva med antihypertensive ogantikolinerge bivirkninger bør undgås. Det samme gælderbrugen af antikolinergika mod antipsykotikaudløste ekstra-pyramidale bivirkninger. Der henvises til Klaringsrapportenom antipsykotika (1). Benzodiazepiner bør doseres med for-sigtighed og langtidsvirkende benzodiazepiner med risikofor akkumulation bør sædvanligvis undgås.

Lithiumbehandling hos ældreDoseringLithium kan anvendes på samme indikationer hos ældre somhos yngre og følger de samme retningslinjer som hos yngre(se afsnit 3), men kræver dog øget klinisk opmærksomhed(se ovenfor). Idet udskillelsen af lithium følger den renaleglomerulære filtrationsrate, som er nedsat hos ældre, er hal-veringstiden af lithium ofte øget til 36-48 timer hos ældre(mod ca. 24 timer hos yngre). Det betyder, at doseringen altandet lige ofte kun skal være den halve af den dosering, dervælges hos yngre. Den øgede halveringstid betyder også, attiden, der går, før steady state er indtrådt, kan være helt op tilti døgn. Yderligere er ældre ofte mere følsomme for lithiumsbivirkninger, herunder de kognitive bivirkninger, ligesomforgiftningssymptomer ofte ses ved et lavere serumlithiumend hos yngre. Det betyder, at serumlithium hos ældre al-mindeligvis bør ligge lidt lavere end hos yngre og såledessjældent over 0,6 mmol/l.

Lithiumforgiftning hos ældreHos ældre i lithiumbehandling skal man især være opmærk-som på en eventuel langsom og gradvist indsættende lithi-umforgiftning. Trods konstant dosering kan en forgiftningudvikles på grund af en med alderen faldende nyrefunktionog på grund af ældres ofte reducerede væskeindtagelse.Symptomer som øget tørst, polydipsi, håndrysten, kvalme ogdiaré er alvorlige advarselstegn, som i sig selv kan lede tilyderlige dehydrering i en ond cirkel. Samtidig behandling


med lithium og antidiuretika hos ældre kræver særdelesskærpet opmærksomhed og under alle omstændigheder rådom rigelig væskeindtagelse og hyppigere laboratoriekontrol,herunder især af serumelektrolytter.

Stemningsstabiliserende behandling med carbamazepin og valproat hos ældreTil ældre er valproat generelt at foretrække frem for car-bamazepin på grund af færre bivirkninger. Det er især risi-koen for sedation og svimmelhed samt kardiale bivirkninger,der begrænser carbamazepins anvendelse hos ældre. Denøgede risiko for interaktioner mellem carbamazepin og an-dre lægemidler spiller også en rolle (se afsnit 5).

Antiepileptika bør ikke anvendes til ældre på indikationenaggression. Se Klaringsrapporten om antipsykotika (1).

12. SAMMENFATTENDE BEHANDLINGSPRINCIPPER VED BIPOLAR SYGDOMGenerelle betragtningerAf behandlingsmæssige grunde er det vigtigt at skelne mel-lem primære sygdomsepisoder, som er led i den bipolare syg-dom, og sekundære tilfælde, som er opstået i relation til fx neu-rologiske sygdomme eller misbrug (se afsnit 2). Når be-handlingen tilrettelægges, er det ligeledes vigtigt at tagehøjde for forskellige former for komorbiditet som fx misbrug.

Selvom behandlingen af bipolar sygdom kan og bør opde-les i behandlingen af den enkelte episode og den forebyg-gende behandling af nye episoder, er det i tilrettelæggelsenaf den konkrete behandling helt afgørende at se den enkeltesygdomsepisode som en fase i en potentielt livslang sygdom.Nedenfor vil de generelle principper for behandlingen af deforskellige sygdomsfaser i den bipolare sygdom kort blivegennemgået. For den mere detaljerede gennemgang af deenkelte lægemidler, herunder dokumentation, dosering, mo-nitorering med videre henvises til de forrige afsnit. Kun denmedikamentelle behandling vil blive omtalt, selvom forskel-lige former for psykoterapi, miljøterapi og psykoedukationofte er af stor betydning, ikke mindst for at sikre komplians.

En præcis diagnostik er selvsagt forudsætningen for etab-leringen af en passende medikamentel behandling. Af af-gørende betydning er ligeledes, at der etableres en behand-lingsalliance mellem behandler og patient baseret på bl.a.tydelig kommunikation, åbenhed og information om be-handlingens art, dens fordele og dens ulemper. Ydermerebør systematik i behandlingen og ikke mindst i opfølgningenaf dens virkninger og bivirkninger selvsagt tilstræbes, bådehvad angår korttids- og langtidsbehandlingen. Vigtighedenaf at arbejde eksplicit på at fastholde patienterne i behandlingunderstreges bl.a. af, at ca. 40% af patienter, som påbegynderen forebyggende behandling, ophører med behandlingen påeget initiativ, inden der er gået to år (19).

Behandling af maniStandardbehandlingDen almindelige manibehandling herhjemme har i enårrække bestået af et typisk antipsykotikum i relativ høj do-sering, ofte kombineret med clonazepam (86). Den største

ulempe ved denne behandling er de neurologiske bivirknin-ger, som kan bevirke svigtende komplians på langt sigt. Iløbet af de senere år har lithium imidlertid fået en renæs-sance, ligesom også den akutte behandling med især val-proat er ved at vinde indpas, i det mindste ved de patienter,som i en vis udstrækning er i stand til at samarbejde om be-handlingen.

Bortset fra ECT (og måske clozapin) virker ingen be-handling i monoterapi på mere end højst 60% af de maniskepatienter. Præparatskift og kombinationsbehandling er såle-des snarere reglen end undtagelsen. Det er vigtigt at væreopmærksom på, at alle traditionelle antipsykotika givet istørre døgndoser, end hvad der svarer til mere end 5-10 mghaloperidol, almindeligvis fremkalder neurologiske bivirk-ninger, hvoraf især hypokinesien fejlagtigt kan forlede be-handleren (og plejepersonalet) til at tro, at der er antimaniskeffekt, selvom der måske i det konkrete tilfælde ikke er det.

Koopererende patienter, som ikke er i profylaktisk behandlingHer står valget især mellem lithium, valproat eller antipsyko-tikum (5). Vælges behandling med lithium (eller valproat) ergrunden til en profylaktisk behandling samtidig lagt. Ved ma-nisk blandingstilstand er især valproat eller et atypisk an-tipsykotikum (se nedenfor) velegnet. Behandlingen supple-res som regel med et benzodiazepin, som bedrer søvn ogmindsker agitation (87). Ved svær motorisk hyperaktivitet ogi nogen udstrækning ved optræden af massive psykotiskesymptomer foretrækkes af og til behandling med antipsyko-tikum, eventuelt som forbigående supplement til en behand-ling med lithium eller antiepileptikum (5). Man skal imidler-tid ikke glemme, at lithium eller antiepileptikum suppleretmed benzodiazepin ofte kan være tilstrækkeligt selv ved depsykotiske manier.

I de tilfælde, hvor en efterfølgende profylaktisk behand-ling ikke er tilstræbt, fx ved manglende indikation eller vedudsigt til manglende komplians, kan primær behandling medantipsykotika overvejes, idet brat diskontinuering af i detmindste lithium formentlig kan udløse nye sygdomsepisoder(88).

Man vil almindeligvis sige, at den behandling, som harbragt de maniske symptomer under kontrol, almindeligvisbør fortsættes i mindst ca. tre måneder herefter.

Ikke-koopererende patienter Ved svigtende komplians, strækkende sig fra modvilje modblodprøvetagning til modvilje mod behandling, må behand-lingen ofte indledes med et antipsykotikum, som om nød-vendigt for visse præparaters vedkommende kan gives sominjektion. Man bør her generelt afholde sig fra at bruge høj-dosisantipsykotika som levomepromazin på grund af denblodtryksnedsættende virkning. Når tilstanden tillader det,kan man i disse tilfælde indlede behandling med stemnings-stabiliserende medicin, såfremt en profylaktisk behandlinger indiceret.

Patienter, som allerede er i profylaktisk behandlingPatienter, som allerede er i profylaktisk behandling medstemningsstabiliserende medicin, fx lithium, men som er re-


cidiveret trods dette, kan ikke sjældent behandles ambulant,idet manien ofte er relativ mild. Her øges dosis af det pri-mære profylaktikum. Samtidig suppleres eventuelt med etbenzodiazepin (fx clonazepam) til natten og eventuelt meden beskeden dosis atypisk antipsykotikum. Viser dette sigutilstrækkeligt, eller forekommer recidivet så svært, at manmå konstatere, at den primære profylakse er helt utilstræk-kelig, kan behandlingen med fordel suppleres med et andetprofylaktikum. En eventuel igangværende behandling medantidepressiva seponeres almindeligvis og genoptages kunefter nøje overvejelse, og kun hvis patienten samtidig er i be-handling med lithium eller antiepileptika.

Typiske versus atypiske antipsykotika til maniI løbet af de senere år er flere af de atypiske antipsykotika,som især udmærker sig ved deres ringe tilbøjelighed til atfremkalde neurologiske symptomer, undersøgt for antima-nisk effekt (6, 7). Dokumentationen er mest omfattende forolanzapin, hvor startdosis er 10-15 mg. Der er også nogen do-kumentation for den antimaniske effekt af risperidon, mendøgndoser på over 6 mg kan give anledning til ikke ubetyde-lige neurologiske bivirkninger. Ziprasidon har også doku-menterede antimaniske egenskaber. De forskellige under-søgelser tyder på, at de atypiske antipsykotika, i modsætningtil hvad man almindeligvis antager om de typiske antipsyko-tika, ikke forværrer depressive symptomer. Det kunne givede atypiske antipsykotika en plads i behandlingen af blan-dingstilstande. Om de, hvad antimanisk effekt angår, adskil-ler sig indbyrdes og fra de typiske antipsykotika, er imidler-tid uafklaret, med undtagelse af clozapin. Dette atypiske an-tipsykotikum bør altid haves i tankerne, hvis andre behand-linger svigter (89), eventuelt som et forbigående supplementtil anden behandling. På grund af risikoen for bloddyskrasierer clozapin imidlertid aldrig et førstevalgspræparat.

Idet de typiske antipsykotika er forbundet med betydendeneurologiske bivirkninger og formentlig med en risiko for atforværre eventuelle depressive symptomer, kan anvendelseheraf føre til svigtende komplians ved fremtidige sygdoms-episoder. Der er derfor i dag god grund til at anvende de aty-piske antipsykotika frem for de typiske antipsykotika vedmani.

ECT ved maniVed behandlingsrefraktære manier er ECT den ultimativebehandling, især hvis der risiko for et akut delir, præget afmassiv bevidsthedsplumring og hyperaktivitet, som ube-handlet kan medføre hypertermi og kredsløbsmæssigt kol-laps (90).

Behandling af bipolar depression Af behandlingsmæssige grunde er det som tidligere nævntvigtigt at identificere de bipolare depressioner (se afsnit 2).Det er især risikoen for forværring af sygdomsforløbet påkort og langt sigt ved brug af antidepressiva, man skal væreopmærksom på (4). Trods det yderst begrænsede antal kon-trollerede undersøgelser af behandling af bipolar depression(91), skal nogle overordnede principper for behandlingenkort gennemgås nedenfor.

Hvis en bipolar patient udvikler en mild-moderat depres-sion under en allerede institueret profylakse med lithium(gennembrudsdepression), bør det første behandlingsskridtvære en midlertidig øgning af lithiumdosis (91). Det næsteskridt kan være at supplere med lamotrigin eller et antide-pressivum. Man vil i sidstnævnte tilfælde i dag almindeligvisforetrække SSRI frem for TCA, idet førstnævnte formodes afvære forbundet med en mindre risiko end sidstnævnte forudløsning af mani ved bipolar sygdom (4). Ved en svær gen-nembrudsdepression bør behandling med antidepressivaovervejes tidligt i forløbet. Her kan også ECT være velbe-grundet.

Hvis patienten er i en forebyggende behandling med val-proat eller carbamazepin kan supplerende behandling medlithium eller lamotrigin – under hensyntagen til mulig farma-kinetisk interaktion ved sidstnævnte (se afsnit 7) – forsøges,før der eventuelt suppleres med et antidepressivum.

Ved samtidigt optrædende psykotiske symptomer kan be-handlingen suppleres med et antipsykotikum, hvor et atypiskantipsykotikum almindeligvis må foretrækkes frem for et typisk.

Hvis en bipolar patient, som ikke er i forebyggende be-handling, udvikler en depression, bør primær behandlingmed lithium eller lamotrigin overvejes. Hvis behandlingenønskes indledt med antidepressiva, bør stemningsstabilise-rende, forebyggende behandling med lithium eller antiepi-leptikum påbegyndes samtidig, dels for at mindske risikoenfor omslag til mani, dels fordi en forebyggende behandlingmed stemningsstabiliserende medicin som regel er indice-ret, når en bipolar tilstand, som i sig selv indebærer mindstto sygdomsepisoder, foreligger.

Hvis supplerende behandling med et antidepressivumiværksættes ved bipolar depression, anbefales ofte at ophøremed det givne antidepressivum efter et kortere tidsrum endved behandling af en unipolar depression (2), selvom derikke foreligger nogen sikker dokumentation herfor. Behand-lingen med antidepressiva bør seponeres ved begyndendemaniske symptomer.

Forebyggende behandling af bipolar sygdomIndikation og behandlingsvarighedDet er rimeligt at anbefale en forebyggende medicinsk be-handling ved bipolar sygdom, når der optræder mindst toepisoder inden for en periode på fem år. Man kan dog i vissetilfælde overveje forebyggende behandling allerede efterførste sygdomsepisode, hvis denne er en mani. Det gælder,hvis manien har været særlig alvorlig, eller hvis patientenstår over for afgørende sociale begivenheder såsom afslut-ning af uddannelse. Den forebyggende behandling bør vare5-10 år, eventuelt kortere tid, hvis behandlingen påbegyndeshos en patient i ung alder på et tidligt stadium i sygdomsfor-løbet, og længere tid, hvis sygdommen har varet længe medflere adskilte sygdomsepisoder i forløbet. Når den forebyg-gende behandling eventuelt forsøgsvis afsluttes, er der igenrisiko for affektive sygdomsepisoder. Opstår de, bør den fo-rebyggende behandling genoptages og fortsættes i mangeår, muligvis resten af patientens liv. Når en forebyggende be-handling seponeres, bør dette foregå med langsom udtrap-


ning af medicinen for at undgå en seponeringsprovokeret nyepisode (88). Det er derfor vigtigt at sikre sig en vis grad afkomplians fra patientens side inden påbegyndelse af be-handlingen, ligesom det er vigtigt at instruere patienten omrisikoen ved pludseligt ophør.

PræparatvalgVed indikation for forebyggende medicinsk behandling erlithium fortsat førstevalgspræparat. Selvom lithium måskeikke virker på helt så mange patienter, som man tidligerehavde forestillet sig, har det fortsat en bedre dokumenteretforebyggende virkning end de forskellige antiepileptika. Deter vigtigt at huske på, at der ofte kan gå helt op mod 1-2 år,før en lithiumprofylakse er optimal. Hvis lithium ikke virkertilstrækkeligt, hvis der optræder svære bivirkninger, hvis pa-tienten af forskellige grunde ikke ønsker at påbegynde ellerfortsætte med lithium, eller hvis det skønnes, at patientenikke er i stand til at samarbejde om blodprøvetagning og for-holdsregler ved behandlingen, bør behandling med carba-mazepin, valproat eller lamotrigin overvejes. Blandt disse erdokumentationen for forebyggende effekt bedst for carba-mazepin, men på den anden side har dette præparat ogsåflest bivirkninger.

En del patienter har formentlig behov for samtidig be-handling med mere end et stemningsstabiliserende præpa-rat, selvom dokumentationen for at anvende sådanne kombi-nationer er sparsom. Flere undersøgelser har vist, at over-ordentligt mange bipolare patienter modtager sådanne kom-binationsbehandlinger.

Mange bipolare patienter modtager langtidsbehandlingmed typiske antipsykotika, selvom den forebyggende virk-ning heraf er usikker (92).

Selvom typiske antipsykotika eventuelt er i stand til at hin-dre fremkomst af svære manier, synes tilbøjeligheden til atudvikle nye depressioner derimod at kunne øges under be-handling med disse præparater. Der er også undersøgelser,der peger på, at bipolare patienter synes at have en større ri-siko for at udvikle tardive dyskinesier på antipsykotisk be-handling end skizofrene patienter (93). På baggrund af dettebør typiske antipsykotika kun undtagelsesvis anvendes ilangtidsbehandlingen. Det er endnu uklart, hvilken plads deatypiske antipsykotika kunne have i langtidsbehandlingen afbipolar sygdom.

Behandling af bipolar sygdom som ekspertfunktion?Selvom behandlingen af bipolar sygdom som hovedregel va-retages af den hospitals- og distriktsbaserede almenpsykiatrieller af praktiserende speciallæger i psykiatri, er der ofte be-hov for en ekspertviden. Det gælder fx hvis patienter ikkeresponderer på eller ikke tåler de almindelige behandlingeri forbindelse med såvel korttidsbehandling som langtidsbe-handling. Det gælder også spørgsmål vedrørende arvelig-hed, problemer i forbindelse med svangerskab, amning ogadoption, tidspunktet for en eventuel afslutning af den fore-byggende behandling, problemer i relation til arbejde og kar-riere og pensions- og forsikringsspørgsmål.

Tilvejebringelse af den nødvendige ekspertviden, herun-der en konstant ajourføring med de nyeste behandlingsprin-

cipper kan sikres gennem oprettelse af en egentlig ekspert-funktion, fx forankret i specialklinikker (94).

13. RESUMÉDer findes ikke en almen anerkendt definition af, hvad etstemningsstabiliserende lægemiddel er. Når betegnelsen stem-ningsstabiliserende lægemidler anvendes i denne rapport,refererer den til lithium og til antiepileptika for så vidt angårde psykotrope egenskaber ved sidstnævnte.

Fra 1960’erne og frem til i begyndelsen af 1980’erne harlithium spillet den helt dominerende rolle i den episodefore-byggende behandling af bipolar affektiv sindslidelse (i rap-porten omtalt som bipolar sygdom). Siden da er carbamazepinog efterhånden også valproat i stigende omfang blevet an-vendt ved sygdommen. Anvendelsen af disse to antiepilep-tika har været begrundet i et ønske om at udvikle alternati-ver til lithium, idet en del patienter ikke har den ønskedevirkning af lithium, og idet en del patienter har bivirkningeraf lithium, hvilket er en hyppig årsag til manglende kompli-ans ved denne behandling. Carbamazepin og valproat erimidlertid heller ikke ideelle lægemidler. Op gennem1990’erne har der derfor været en fortsat interesse i at intro-ducere og afprøve nyere antiepileptika i behandlingen af denbipolare sygdom. Blandt disse nyere antiepileptika koncen-trerer rapporten sig om lamotrigin, gabapentin og topiramat.Herudover er det lidt ældre oxcarbazepin omtalt. Rapportenfokuserer på de kliniske aspekter af de stemningsstabilise-rende lægemidler, herunder indikation, dokumentation foreffekt, bivirkninger og praktisk anvendelse. Forskellige for-mer for psykoterapi, miljøterapi og psykoedukation, som ofteer af stor betydning, ikke mindst for at sikre komplians, erikke omtalt i rapporten.

Den antimaniske effekt af lithium er veldokumenteret.Psykotiske symptomer som led i en mani svinder også oftepå behandlingen. Ved den akutte behandling af sværere ma-niske tilfælde har lithium imidlertid en begrænset plads, idetden antimaniske virkning først indtræder efter 1-2 uger, ogidet behandlingen som bekendt forudsætter et vist samar-bejde fra patienten om blodprøvetagning. Serum-lithium(målt ved steady state, 12 timer efter sidste dosis) bør liggerelativt højt (0,8-1,2 mmol/l) ved behandling af mani.Lithium har også en vis virkning ved bipolar depression (de-pression som led i bipolar sygdom). I behandlingen af unipo-lare depressioner anvendes lithium efterhånden især til po-tensering af effekten af en tidligere iværksat behandling medantidepressiva. I forebyggelsen af nye sygdomsepisoder erlithium på grund af sin dokumenterede effekt fortsat første-valgspræparat. Det optimale serumlithium ved forebyg-gende behandling er meget individuelt, men anses alminde-ligvis for at ligge fra 0,5 mmol/l til 0,8 mmol/l.

I den akutte behandling er bivirkningerne ved lithium re-lativt få og beskedne, mens der under langtidsbehandling re-lativt hyppigt ses dosisafhængige bivirkninger (vægtøgning,håndtremor, tørst og polyuri, diaré og hukommelsesproble-mer). Hertil kommer sjældnere bivirkninger som psoriasisog hypotyroidisme. Nogle patienter udvikler en (nefrogen)diabetes insipidus, som oftest er helt eller delvis reversibel.En påvirket glomerulusfunktion forekommer i sjældne


tilfælde efter mange års behandling med lithium. Symptomerog risikofaktorer for udvikling af lithiumforgiftning er detal-jeret omtalt i afsnit 3, herunder vigtigheden af grundigt at in-formere patienten herom. Samtidig behandling med diure-tika eller non-steroide antireumatika kan øge serumlithium.

Valproat er ligeledes effektivt ved mani, og effekten ind-træder ofte inden for de første døgn. Yderligere synes denantimaniske effekt af valproat at være lige så god ved de ma-niske blandingstilstande (manisk episode med et varierendeantal depressive symptomer) som ved de klassiske manier, imodsætning til, hvad der gælder for lithium. Serumvalproatbør almindeligvis være mindst 350 �mol/l, hvilket ofte opnåsved en initial døgndosis på 20 mg/kg. Der er ingen sikker ef-fekt af valproat ved bipolar depression. Selvom valproat an-ses for at have en forebyggende virkning over for nye syg-domsepisoder, er dokumentationen herfor langtfra så omfat-tende som for lithiums vedkommende og kommer især fraukontrollerede undersøgelser.

Valproat er relativt veltolereret. De almindeligste bivirk-ninger er dosisafhængig tremor og gastrointestinale sympto-mer, især kvalme. I langtidsbehandlingen er endvidere vægt-stigning hyppigt forekommende. Lejlighedsvist ses dosisaf-hængig benign trombocytopeni. I ekstremt sjældne tilfældekan der optræde idiosynkratisk irreversibel hepatitis. Dettesynes dog kun at være en risiko hos børn under ti år i samti-dig behandling med flere antiepileptika. Der kan ses en forbi-gående benign transaminasestigning, som ikke prædiktererudvikling af svær leverpåvirkning. Det er vigtigt at informerepatient og pårørende om symptomerne ved trombocytopeniog leverpåvirkning. Modsat lithium har valproat et relativtbredt terapeutisk indeks. Først i doser omkring ti gange denterapeutiske dosis indtræder bevidstløshed.

For carbamazepins vedkommende er dokumentationenfor den antimaniske effekt ikke så overbevisende som forlithiums og valproats vedkommende; doseringsintervallet erher mellem 600 og 1.200 mg. Derimod er carbamazepin,næst efter lithium, det hidtil bedst undersøgte og dokumen-terede lægemiddel, hvad angår forebyggende effekt ved bi-polar sygdom. I den bedste af de publicerede undersøgelserer carbamazepin dog fundet mindre effektivt end lithium vedde typiske tilfælde karakteriseret af depressioner og manier.Ved tilfælde karakteriseret af depressioner og hypomaniersamt ved mere atypiske tilfælde var carbamazepin mindstlige så effektivt som lithium. Hvad angår anvendelsen af car-bamazepin til bipolar depression er der en beskeden doku-mentation for effekt.

Carbamazepin har en række bivirkninger, som hovedsa-geligt er dosisrelaterede. Blandt de dosisrelaterede bivirk-ninger er træthed, svimmelhed og kvalme de hyppigste.Endvidere forekommer koncentrationsbesvær, dobbeltsynog ataksi, især hos ældre. Ret hyppigt ses hyponatriæmi,som må mistænkes ved tegn på ødemer og vægtstigning.Carbamazepin kan endvidere give anledning til overled-ningsforstyrrelser, som fortrinsvis ses hos ældre og ved ek-sisterende hjertesygdom. I meget sjældne tilfælde (mindreend 10 per 1 million behandlede) optræder aplastisk anæmieller agranulocytose. Derimod optræder varierende graderaf leukopeni ikke sjældent, men er almindeligvis uden klinisk

betydning. I en del tilfælde ses forbigående stigning af lever-enzymerne og i meget sjældne tilfælde alvorlig leverbeska-digelse. Benigne forbigående hududslæt ses hos op modnogle få procent, og meget sjældent optræder livsfarlige hud-komplikationer. Carbamazepin bevirker gennem sin påvirk-ning af leverenzymerne nedsat koncentration af en rækkefarmaka.

Oxcarbazepin anvendes inden for psykiatrien på desamme indikationer som carbamazepin, selvom der kun fo-religger en yderst begrænset dokumentation. Baggrundenherfor er, at oxcarbazepin har en gunstigere bivirkningspro-fil end carbamazepin. Det gælder særligt forekomsten af se-dation, alvorlige allergiske reaktioner, knoglemarvspåvirk-ning og leverpåvirkning.

Lamotrigin er som det eneste antiepileptikum fundetmere effektivt end placebo i behandling af bipolar depressioni en regelret parallelgruppeundersøgelse. Flere undersøgel-ser peger på, at lamotrigin virker forebyggende ved bipolarsygdom. Anvendelsen til mani begrænses af kravet om lang-som dosisstigning. Lamotrigin er generelt veltolereret og gi-ver ikke anledning til vægtstigning. Varierende grader afhududslæt forekommer dog hos op mod 10%. I megetsjældne tilfælde (mindre end 1 per 2.000 behandlede) sesStevens Johnson-syndrom. Det er vigtigt at instruere patien-ten om risikoen for hududslæt, idet sikre tilfælde almindelig-vis bør føre til seponering. Med henblik på at minimere risi-koen for hududslæt, øges dosis af lamotrigin langsomt.Samtidig behandling med valproat øger serum koncentratio-nen af lamotrigin, hvilket kan medføre en øget risiko for hud-udslæt, hvis ikke lamotrigindoseringen justeres.

For topiramat, som heller ikke giver vægtstigning (sna-rere det modsatte), er der hidtil kun publiceret ukontrolle-rede undersøgelser, som dog peger på et muligt stemnings-stabiliserende potentiale. Flere mindre, ukontrolleredekorttidsstudier har peget på en vis stemningsstabiliserendevirkning af gabapentin som tillægsbehandling til lithium ellerandre antiepileptika, men den hidtil eneste kontrollerede un-dersøgelse (ved mani) var negativ.

Ved siden af den bipolare sygdom finder de stemningssta-biliserende lægemidler anvendelse ved visse andre psykia-triske tilstande, om end kun i et begrænset omfang. Dette eri rapporten kort omtalt under hvert lægemiddel.

Kvinder med bipolar sygdom bør som hovedregel ophøremed lithium ved påtænkt (om muligt med langsom udtrap-ning) eller konstateret graviditet, men dog helt afhængigt afen individuel risikovurdering. Carbamazepin og valproat an-ses derimod som kontraindiceret under graviditet. De nær-mere forhold angående graviditet og amning er beskrevet iafsnit 9.

Vedrørende anvendelse af stemningsstabiliserende medi-cin til børn og unge, er der kun udført meget få undersøgel-ser, og langt de fleste heraf er ukontrollerede. Erfaringer fravoksne angående behandling med lithium eller antiepilep-tika (såvel vedrørende effekt som vedrørende bivirkninger)antages dog i nogen udstrækning at kunne appliceres påbørn og unge. Dette er uddybet i afsnit 10.

Anvendelse af stemningsstabiliserende behandling hosældre følger de samme retningslinjer som hos yngre, men



kræver dog øget klinisk opmærksomhed over for bivirknin-ger og interaktioner. De nærmere forholdsregler for be-handling af ældre er beskrevet i afsnit 11.

Sammenfattende principper for medikamentel behand-ling af bipolar sygdom er beskrevet i afsnit 12. Af behand-lingsmæssige grunde er det vigtigt at adskille primære ma-nier og depressioner (som led i den bipolare sygdom) fra desekundære tilfælde, opstået i relation til fx neurologiske syg-domme eller misbrug. Behandlingen af bipolar sygdom kanog bør opdeles i behandlingen af den enkelte episode og denforebyggende behandling af nye episoder, men i tilrette-læggelsen af den konkrete behandling er det helt afgørendeat se den enkelte sygdomsepisode som en fase i en potentieltlivslang sygdom.

Ved behandling af akut mani står valget især mellemlithium, valproat og antipsykotikum. Vælges behandling medlithium (eller valproat) er grunden til en profylaktisk behand-ling samtidig lagt. Ved manisk blandingstilstand er især val-proat eller et atypisk antipsykotikum (se nedenfor) velegnet.Behandlingen suppleres som regel med et benzodiazepin,som bedrer søvn og mindsker agitation. Selvom antipsykotikaer genstand for en tidligere klaringsrapport og derfor falderuden for denne rapports rammer, nævnes det, at flere af denyere antipsykotika (olanzapin, risperidon og ziprasidon) haren dokumenteret antimanisk effekt. Det fremhæves, at debl.a. på grund af deres ringe tilbøjelighed til at fremkalde neu-rologiske symptomer almindeligvis bør foretrækkes frem forde typiske antipsykotika ved mani. Det fremhæves også, atclozapin kan anvendes til mani, hvis andre behandlinger ikkevirker, og at det samme gælder elektrostimulationsbehandling(ECT), især hvis der er risiko for et akut delir.

Hvad angår behandlingen af den bipolare depression, un-derstreges risikoen for forværring af sygdomsforløbet påkort og langt sigt ved brug af antidepressiva. Blandt antide-pressiva anses serotoningenoptagelseshæmmere (SSRI) forat være mindst tilbøjelige til at forværre sygdomsforløbet.Det antidepressive potentiale af lithium og lamotrigin frem-hæves, ligesom det generelt anbefales at etablere behand-ling med lithium eller antiepileptikum forud for (eller i detmindste samtidigt med) eventuel behandling med antide-pressiva.

Det kan anbefales, at indlede en forebyggende medicinskbehandling ved bipolar sygdom, når der optræder mindst tosygdomsepisoder inden for en periode på fem år. Man kan dogi visse tilfælde overveje forebyggende behandling alleredeefter første sygdomsepisode, hvis denne er en mani. Den fo-rebyggende behandling bør vare 5-10 år, eventuelt korteretid, hvis behandlingen påbegyndes hos en patient i ung alderpå et tidligt stadium i sygdomsforløbet, og længere tid, hvissygdommen har varet længe med flere adskilte sygdoms-episoder i forløbet. Selvom lithium fortsat er førstevalg-spræparat, kan det af forskellige grunde af og til være rele-vant i stedet at vælge et antiepileptikum, ligesom enkombinationsbehandling ofte bliver nødvendig. Hvis en fore-byggende behandling seponeres, bør dette foregå med lang-som udtrapning af medicinen for at undgå en seponerings-provokeret ny episode. Vigtigheden af at arbejde eksplicit påat fastholde patienterne i behandling understreges, idet det

viser sig, at ca. 40% af patienter, som påbegynder en forebyg-gende behandling, ophører med behandlingen på eget initia-tiv, inden der er gået to år.

Afslutningsvis argumenteres for, at behandlingen af bipo-lar sygdom kan kvalificeres gennem oprettelse af en egentligekspertfunktion.


14. LITTERATUR1. Glenthøj B, Gerlach J, Licht RW, Gullmann N, Sylvester OS. Behandling

med antipsykotika. Vejledende retningslinier ved Dansk Psykiatrisk Sel-skab. Ugeskr Læger 1998; 160: suppl 5.

2. American Psychiatric Association. Practice guideline for the treatment ofpatients with bipolar disorder. Washington, DC: The American PsychiatricAssociation, 1994.

3. Bowden CL. Role of newer medications for bipolar disorder. J Clin Psycho-pharmacology 1996; 16 (suppl 1): 48-55S.

4. Vestergaard P, Licht RW. Behandling af bipolar depression med antide-pressiva – et dilemma. Ugeskr Læger 2000; 162: 3316-8.

5. Licht RW. Drug treatment of mania: a critical review. Acta Psychiatr Scand1998; 97: 387-97.

6. Licht RW. Typical and atypical antipsychotics in bipolar disorder. ActaNeuropsychiatrica 2000: 12; 115-9.

7. Frye MA, Licht RW. The emerging role of atypical antipsychotics in bipo-lar disorder: a third generation of mood stabilizers. J Clin Psychiatry (inpress).

8. European College of Neuropsychopharmacology. ECNP ConsensusMeeting March 2000 Nice: guidelines for investigating efficacy in bipolardisorder. European College of Neuropsychopharmacology. Eur Neuro-psychopharmacol 2001; 11: 79-88.

9. Goodwin FK, Jamison KR. Manic-depressive illness. New York: OxfordUniversity Press, 1990.

10. ECT-udvalgets betænkning. København: Dansk Psykiatrisk Selskab,1996.

11. ICD-10. Psykiatriske lidelser og adfærdsmæssige forstyrrelser. Klassifika-tion og diagnostiske kriterier. København: Munksgaard, 1994.

12. American Psychiatric Association. Diagnostic and statistical manual ofmental disorders; fourth edition. Washington, DC: American PsychiatricAssociation, 1994.

13. McElroy SL, Keck PE, Jr., Pope HG, Jr., Hudson JI, Faedda GL, Swann AC.Clinical and research implications of the diagnosis of dysphoric or mixedmania or hypomania. Am J Psychiatry 1992; 149: 1633-44.

14. Ewald HL. Genomscanning ved bipolar affektiv sindslidelse. UgeskrLæger 2001; 163: 4847-50.

15. Kessing LV. Course and cognitive outcome in major affective disorder.Disputats. København: Lægeforeningens forlag, 2001.

16. Swann AC, Bowden CL, Morris D, Calabrese JR, Petty F, Small J et al. De-pression during mania. Treatment response to lithium or divalproex. ArchGen Psychiatry 1997; 54: 37-42.

17. Bauer M, Dopfmer S. Lithium augmentation in treatment-resistant de-pression: meta-analysis of placebo-controlled studies. J Clin Psychophar-macol 1999; 19: 427-34.

18. Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Engel RR, Czernik A, Giedke Het al. Comparative efficacy of lithium and amitriptyline in the maintenancetreatment of recurrent unipolar depression: a randomised study. J AffectDisord 1996; 40: 179-90.

19. Vestergaard P, Licht RW. Fifty years with lithium treatment in affective dis-orders: present problems and priorities. World J Biol Psychiatry 2001; 2:18-26.

20. Schou M. The effect of prophylactic lithium treatment on mortality andsuicidal behavior: a review for clinicians. J Affect Disord 1998; 50: 253-9.

21. Tondo L, Hennen J, Baldessarini RJ. Lower suicide risk with long-termlithium treatment in major affective illness: a meta-analysis. Acta PsychiatrScand 2001; 104: 163-72.

22. Berghöfer A, Schestag M, Greil W. Neurologische indikationen vonlithium. I: Muller-Oerlinghausen B, Greil W, Berghöfer A, eds. Die Li-thiumtherapie. Berlin: Springer, 1997: 309-15.

23. Johnston AM, Eagles JM. Lithium-associated clinical hypothyroidism.Prevalence and risk factors. Br J Psychiatry 1999; 175: 336-9.

24. Bendz H, Aurell M, Balldin J, Mathe AA, Sjodin I. Kidney damage in long-term lithium patients: a cross-sectional study of patients with 15 years ormore on lithium. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 1250-4.

25. Hetmar O, Brun C, Clemmesen L, Ladefoged J, Larsen S, Rafaelsen OJ.Lithium: long-term effects on the kidney – II. Structural changes. J Psychi-atr Res 1987; 21: 279-88.

26. Bendz H, Aurell M, Lanke J. A historical cohort study of kidney damage inlong-term lithium patients: continued surveillance needed. Eur Psychiatry2001; 16: 199-206.

27. Schou M. Long-lasting neurological sequelae after lithium intoxication.Acta Psychiatr Scand 1984; 70: 594-602.

28. Amdisen A. Lithium neurotoxicity – the reliability of serum lithium meas-urements. Hum Psychopharmacol 1990; 5: 281-5.

29. Thomsen K, Schou M. Avoidance of lithium intoxication: advice based onknowledge about the renal lithium clearance under various circumstan-ces. Pharmacopsychiatry 1999; 32: 83-6.

30. Licht RW, Larsen JO, Smith D, Brændgaard H. Effect of chronic lithiumtreatment with or without haloperidol on number and sizes of neurons inrat neocortex. Psychopharmacology (Berl) 1994; 115: 371-4.

31. Vestergaard P, Licht RW, Brodersen A, Rasmussen N-A, Christensen H,Arngrim T et al. Comparison of two serum lithium levels for prophylactictreatment of affective disorders. Acta Psychiatr Scand 1998; 98: 310-5.

32. Muller-Oerlinghausen B, Retzow A, Henn FA, Giedke H, Walden J. Val-proate as an adjunct to neuroleptic medication for the treatment of acuteepisodes of mania: a prospective, randomized, double-blind, placebo-con-trolled, multicenter study. European Valproate Mania Study Group. J ClinPsychopharmacol 2000; 20: 195-203.

33. Vasudev K, Goswami U, Kohli K. Carbamazepine and valproate mono-therapy: feasibility, relative safety and efficacy, and therapeutic drug mo-nitoring in manic disorder. Psychopharmacology (Berl) 2000: 150: 15-23.

34. Davis LL, Ryan W, Adinoff B, Petty F. Comprehensive review of thepsychiatric uses of valproate. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 1S-17S.

35. Bowden CL, Calabrese JR, McElroy SL, Gyulai L, Wassef A, Petty F et al.A randomized, placebo-controlled 12-month trial of divalproex and lithiumin treatment of outpatients with bipolar I disorder. Divalproex Mainten-ance Study Group. Arch Gen Psychiatry 2000; 57: 481-9.

36. Trannel TJ, Ahmed I, Goebert D. Occurrence of thrombocytopenia in psychiatric patients taking valproate. Am J Psychiatry 2001; 158: 128-30.

37. Tohen M, Castillo J, Baldessarini RJ, Zarate C, Jr., Kando JC. Blood dys-crasias with carbamazepine and valproate: a pharmacoepidemiologicalstudy of 2,228 patients at risk. Am J Psychiatry 1995; 152: 413-8.

38. Verma NP, Haidukewych D. Differential but infrequent alterations of he-patic enzyme levels and thyroid hormone levels by anticonvulsant drugs.Arch Neurol 1994; 51: 381-4.

39. Fecik SE, Stoner SC, Raphael J, Lindsey C. Recurrent acute pancreatitisassociated with valproic acid use for mood stabilization. J Clin Psycho-pharmacol 1999; 19: 483-4.

40. Conca A, Beraus W, Konig P, Waschgler R. A case of pharmacokinetic in-terference in comedication of clozapine and valproic acid. Pharma-copsychiatry 2000; 33: 234-5.

41. Dansk Lægemiddel Information A/S. Lægemiddelkataloget 2001. Oslo:Elanders Norge, 2001.

42. Bowden CL, Janicak PG, Orsulak P, Swann AC, Davis JM, Calabrese JR etal. Relation of serum valproate concentration to response in mania. Am JPsychiatry 1996; 153: 765-70.

43. Lerer B, Moore N, Meyendorff E, Cho S-R, Gershon S. Carbamazepineversus lithium in mania: a double-blind study. J Clin Psychiatry 1987; 48:89-93.

44. Post RM, Uhde TW, Roy-Byrne PP, Joffe RT. Antidepressant effects of car-bamazepine. Am J Psychiatry 1986; 143: 29-34.

45. Stuppaeck CH, Barnas C, Schwitzer J, Fleischhacker WW. Carbamazepinein the prophylaxis of major depression: a 5-year follow-up. J Clin Psychia-try 1994; 55: 146-50.

46. Greist JH. Carbamazepine in affective disorders. I: Modigh K, Robak OH,Vestergaard P, eds. Anticonvulsants in psychiatry. Petersfield: WrightsonBiomedical publishing Ltd, 1994: 9-28.

47. Dardennes R, Even C, Bange F, Heim A. Comparison of carbamazepineand lithium in the prophylaxis of bipolar disorders. A meta-analysis. Br JPsychiatry 1995; 166: 378-81.

48. Kleindienst N, Greil W. Differential efficacy of lithium and carbamazepinein the prophylaxis of bipolar disorder: results of the MAP study. Neu-ropsychobiology 2000; 42 (suppl 1): 2-10.

49. Moleman P, Hartong EGTM, Broekman TG, Nolen WA. Lithium and carbamazepine in bipolar disorder. Acta Neuropsychiatrica 2000; 12: 120-1.

50. Simhandl C, Meszaros K. The use of carbamazepine in the treatment ofschizophrenic and schizoaffective psychoses: a review. J Psychiatr Neuro-sci 1992; 17: 1-14.

51. Greil W, Ludwig-Mayerhofer W, Erazo N, Engel RR, Czernik A, Giedke Het al. Lithium vs carbamazepine in the maintenance treatment of schizoaf-fective disorder: a randomised study. Eur Arch Psychiatry Clin Neurosci1997; 247: 42-50.

52. Keck PE, Jr., McElroy SL, Friedman LM. Valproate and carbamazepine inthe treatment of panic and posttraumatic stress disorders, withdrawalstates, and behavioral dyscontrol syndromes. J Clin Psychopharmacol1992; 12: 36-41.

53. Gandelman MS. Review of carbamazepine-induced hyponatremia. ProgrNeuropsychopharmacol Biol Psychiatry 1994; 18: 211-33.

54. Hart RG, Easton JD. Carbamazepine and hematological monitoring. AnnNeurol 1982; 11: 309-12.

55. Shukla S, Godwin CD, Long LE, Miller MG. Lithium-carbamazepine neu-rotoxicity and risk factors. Am J Psychiatry 1984; 141: 1604-6.

56. Emrich HM. Experience with oxcarbazepine in acute mania. I: Modigh K,

Robak OH, Vestergaard P, eds. Anticonvulsant in psychiatry. Petersfield:Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 1994: 29-36.

57. Berk M. Lamotrigine and the treatment of mania in bipolar disorder. EurNeuropsychopharmacol 1999; 9 (suppl 4): S119-123.

58. Calabrese JR, Bowden CL, Sachs GS, Ascher JA, Monaghan E, Rudd GD.A double-blind placebo-controlled study of lamotrigine monotherapy inoutpatients with bipolar I depression. Lamictal 602 Study Group. J ClinPsychiatry 1999; 60: 79-88.

59. Bowden CL, Mitchell P, Suppes T. Lamotrigine in the treatment of bipolardepression. Eur Neuropsychopharmacol 1999; 9 (suppl 4): S113-117.

60. Calabrese JR, Suppes T, Bowden CL, Sachs GS, Swann AC, McElroy SL etal. A double-blind, placebo-controlled, prophylaxis study of lamotrigine inrapid-cycling bipolar disorder. Lamictal 614 Study Group. J Clin Psychia-try 2000; 61: 841-50.

61. Walden J, Schaerer L, Schloesser S, Grunze H. An open longitudinal studyof patients with bipolar rapid cycling treated with lithium or lamotriginefor mood stabilization. Bipolar Disord 2000; 2: 336-9.

62. Frye MA, Ketter TA, Kimbrell TA, Dunn RT, Speer AM, Osuch EA et al. Aplacebo-controlled study of lamotrigine and gabapentin monotherapy inrefractory mood disorders. J Clin Psychopharmacol 2000; 20: 607-14.

63. Guberman AH, Besag FM, Brodie MJ, Dooley JM, Duchowny MS, PellockJM et al. Lamotrigine-associated rash: risk/benefit considerations inadults and children. Epilepsia 1999; 40: 985-91.

64. Schaffer CB, Schaffer LC. Open maintenance treatment of bipolar disor-der spectrum patients who responded to gabapentin augmentation in theacute phase of treatment. J Affect Disord 1999; 55: 237-40.

65. Young LT, Robb JC, Hasey GM, MacQueen GM, Patelis SI, Marriott M etal. Gabapentin as an adjunctive treatment in bipolar disorder. J Affect Dis-ord 1999; 55: 73-7.

66. Perugi G, Toni C, Ruffolo G, Sartini S, Simonini E, Akiskal H. Clinical ex-perience using adjunctive gabapentin in treatment-resistant bipolar mixedstates. Pharmacopsychiatry 1999; 32: 136-41.

67. Ghaemi SN, Goodwin FK. Gabapentin treatment of the non-refractory bi-polar spectrum: an open case series. J Affect Disord 2001; 65: 167-71.

68. Pande AC, Crockatt JG, Janney CA, Werth JL, Tsaroucha G. Gabapentin inbipolar disorder: a placebo-controlled trial of adjunctive therapy. Gaba-pentin Bipolar Disorder Study Group. Bipolar Disord 2000; 2: 249-55.

69. Grunze HC, Normann C, Langosch J, Schaefer M, Amann B, Sterr A et al.Antimanic efficacy of topiramate in 11 patients in an open trial with an on-off-on design. J Clin Psychiatry 2001; 62: 464-8.

70. McElroy SL, Suppes T, Keck PE, Frye MA, Denicoff KD, Altshuler LL etal. Open-label adjunctive topiramate in the treatment of bipolar disorders.Biol Psychiatry 2000; 47: 1025-33.

71. Calabrese JR, Keck PE, Jr., McElroy SL, Shelton MD. A pilot study of to-piramate as monotherapy in the treatment of acute mania. J Clin Psycho-pharmacol 2001; 21: 340-2.

72. Viguera AC, Cohen LS. The course and management of bipolar disorderduring pregnancy. Psychopharmacol Bull 1998; 34: 339-46.

73. Schou M. Treating recurrent affective disorders during and after preg-nancy. What can be taken safely? Drug Saf 1998; 18: 143-52.

74. Viguera AC, Nonacs R, Cohen LS, Tondo L, Murray A, Baldessarini RJ.Risk of recurrence of bipolar disorder in pregnant and nonpregnant womenafter discontinuing lithium maintenance. Am J Psychiatry 2000; 157: 179-84.

75. Chaudron LH, Jefferson JW. Mood stabilizers during breastfeeding: a re-view. J Clin Psychiatry 2000; 61: 79-90.

76. Jones KL, Lacro RV, Johnson KA, Adams J. Pattern of malformations in thechildren of women treated with carbamazepine during pregnancy. N EnglJ Med 1989; 320: 1661-6.

77. Geller B, Luby J. Child and adolescent bipolar disorder: a review of thepast 10 years. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1997; 36: 1168-76.

78. Emslie GJ, Mayes TL. Mood disorders in children and adolescents:psychopharmacological treatment. Biol Psychiatry 2001; 49: 1082-90.

79. Lewinsohn PM, Klein DN, Seeley JR. Bipolar disorders in a communitysample of older adolescents: prevalence, phenomenology, comorbidity,and course. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry 1995; 34: 454-63.

80. Sachs GS, Baldassano CF, Truman CJ, Guille C. Comorbidity of attentiondeficit hyperactivity disorder with early- and late-onset bipolar disorder.Am J Psychiatry 2000; 157: 466-8.

81. Spencer TJ, Biederman J, Wozniak J, Faraone SV, Wilens TE, Mick E.Parsing pediatric bipolar disorder from its associated comorbidity with thedisruptive behavior disorders. Biol Psychiatry 2001; 49: 1062-70.

82. Geller B, Cooper TB, Sun K, Zimerman B, Frazier J, Williams M et al. Double-blind and placebo-controlled study of lithium for adolescent bipo-lar disorders with secondary substance dependency. J Am Acad ChildAdolesc Psychiatry 1998; 37: 171-8.

83. Kowatch RA, Carmody TJ, Suppes T, Hume JH, Kromelis M, Emslie GJ etal. Acute and continuation pharmacological treatment of children and ado-

lescents with bipolar disorders; a summary of two previous studies. ActaNeuropsychiatrica 2000; 12: 145-59.

84. Findling RL, Gracious BL, McNamara NK, Calabrese JR. The rationale,design, and progress of two novel maintenance treatment studies in pedi-atric bipolarity. Acta Neuropsychiatrica 2001; 12: 136-8.

85. Vitiello B, Behar D, Malone R, Delaney MA, Ryan PJ, Simpson GM. Phar-macokinetics of lithium carbonate in children. J Clin Psychopharmacol1988; 8: 355-9.

86. Licht RW, Gouliaev G, Vestergaard P, Dybbro J, Lund H, Merinder L.Treatment of manic episodes in Scandinavia: the use of neuroleptic drugsin a clinical routine setting. J Affect Disord 1994; 32: 179-85.

87. Licht RW. Experience with benzodiazepines in the treatment of mania. I:Modigh K, Robak OH, Vestergaard P, eds. Anticonvulsants in psychiatry.Petersfield: Wrightson Biomedical Publishing Ltd, 1994: 37-55.

88. Goodwin GM. Recurrence of mania after lithium withdrawal. Implicationsfor the use of lithium in the treatment of bipolar affective disorder. Br JPsychiatry 1994; 164: 149-52.

89. Vestergaard P. Clozapin til behandlingsrefraktær mani, bipolær maniode-pressiv sygdom og behandlingsrefraktær depression. Nord J Psychiatry1997; 51: 53-5.

90. Mukherjee S, Sackeim HA, Schnur DB. Electroconvulsive therapy ofacute manic episodes: a review of 50 years’ experience. Am J Psychiatry1994; 151: 169-76.

91. Nolen WA, Bloemkolk D. Treatment of bipolar depression, a review of theliterature and a suggestion for an algorithm. Neuropsychobiology 2000; 42(suppl 1): 11-7.

92. Gelenberg AJ, Hopkins HS. Antipsychotics in bipolar disorder. J ClinPsychiatry 1996; 57: (suppl 9): 49-52.

93. Mukherjee S, Rosen AM, Caracci G, Shukla S. Persistent tardive dys-kinesia in bipolar patients. Arch Gen Psychiatry 1986; 43: 342-6.

94. Licht RW, Vestergaard P, Rasmussen N-A, Jepsen K, Brodersen A, HansenPEB. A lithium clinic for bipolar patients: 2-year outcome of the first 148patients. Acta Psychiatr Scand 2001; 104: 387-90.


Psykofarmakologisk behandling KLARINGSRAPPORT Udvalget for ...dpsnet.dk/wp-content/uploads/2015/01/klaringsrapport.pdf · manisk eller antidepressiv effekt (8). Når betegnelsen...

Documents