Pseudo Alkaloid Iost Alo 2010

PseudoalkaloidPseudoalkaloidTerpenski alkaloidiTerpenski alkaloidiSteroidni alkaloidiSteroidni alkaloidi

nastaju metabolizmom mevalonske kiseline

CH3OOCH3

N

OCH3

HO

H3C

OH

OR1

OR2 OH

OCH3

Akonin (R1=R2=H)Benzilakonin (R1=COC6H5, R2=H)Akonitin (R1=COC6H5, R2=COCH3)

COOH

COOH

COOH

Akonitna kiselina

Diterpenski alkaloidi, filokladenskog tipa – alkalodi jedića .

- javljaju se u slobodnom obliku kao amino alkoholi

- estri sa sirćetnom i benzojevom kiselinom (akonina; akonitin i benzoilakonin).

Diterpenski alkaloidi - taksini

Diterpenski estri tipa taksana koji sadrže azot u molekulu - taksini (taksin A, taksin B, taksol).

Najpoznatije i farmakološki najaktivnije jedinjenje je taksol (paklitaksel).

NHO

OHOH

O

O

OOO

O

O

O

OO

OH

H

Taksol

Izolovan 1971.Izolovan 1971.

H2N

O

Holafilamin

R

N(CH3)2

Irehin (R=OH)Kurcesin [R=N(CH3)2]

(CH3)2N

N

Konesin

O

OCH3

CH3NH

OO

OH

HO

Mitifilin

(CH3)2NH

OH

N(CH3)2

Ciklobuksin

(CH3)2NH

N(CH3)2

Buksamin

Steroidni alkaloidiSteroidni alkaloidi

C27 alkaloidi su prisutni u biljkama familija Liliaceae i Solanaceae.

U okviru familije Liliaceae, javljaju se alkaloidi koji pripadaju:• solanidinsolanidin tipu (ciklopentanoperhidrofenantrenski skelet),• C-nor-D-homo tipu steroida (C-prsten gubi jedan atom, a prsten D je proširen i dolazi do kondenzacije indolizidinskog jezgra) = perhidrobenzfluoreni,perhidrobenzfluoreni,• reciklazacijom i uvođenje piperidinskog azota na položaj C18 stvara se heksaciklični skelet = tip cevanacevana.

U okviru familije Solanaceae javljaju se dva tipa alkaloida:• spirosolan tip (solasonin i tomatin),• solanidin tip (solanin).

C21 alkaloidi - derivati pregnana - Apocynaceaea (Holarrhena, Funtumia, Kibatalia, Malouetia) i Buxaceae.

C24 alkaloidi – derivati cikloartenola - C24 alkaloidi – derivati cikloartenola - Buxaceae.Buxaceae.

Alaklodi čemerike

Do 2% ukupnih steroidnih alkaloida. Javljaju se kao:

1. slobodni amino-alkoholi (alkamini);• derivati ciklopentanoperhidrofenantrena (rubijervin, izorubijervin, veralkamin),• derivati perhidrobenzfluorena (veratramin, jervin, izojervin),• derivati cevana (germin, protoverin),

2. heterozidi amino-alkohola i šećera;• veratrozid = veratramin i glukoza,• pseudojervin = jervin i glukoza,• izorubijervozin = izorubijervin i glukoza,

3. estri amino-alkohola;• germerin = germin i organske kiseline,• protoveratrin A = protoverin i sirćetna i metilbuterna kiselina,• protoveratrin B = protoverin i sirćetna i dihidroksi-metilbuterna kiselina.

N

HO

OH

3

10

1112

1617

20 22

2627

Rubijervin (C27H43NO2)[Solanid-5-en-3,12-diol]

N

HO

HOH2C

Izojervin (C27H43NO2)[Solanidin-5-en-3,18-diol]

HO

H H

OHH

N

H

Veralkamin (C27H43NO2)[17-Metil-18-nor-16,28-sekosolanid-5,21-dien-3]

3

10

HO

O

H

HO

NH

H

1

5

11

13

17

23

Jervin (C27H39NO3) Veratramin (C27H39NO2)

HO

H

H

HO

NH

H

Veratrozin

O

H

H

HO

NH

H

Glu

Pseudojervin

O

O

H

HO

NH

H

Glu

N

HO

OH R

OH

OHOH

OH

OH

O1

35 6

810

11 12

14

13

15

17

18

20

22

23

2426

27

Germin (R=H, C27H43NO8)Protoverin (R=OH, C27H43NO9)

Protoveratrin A (R=H, C41H63NO14)Protoveratrin B (R=OH, C41H63NO15)

O

OOH

C

CH3

C

R

CHCH3

N

OH OCOCH3

OCOCH3

OHOH

OH

O OCOCHCH2CH3

CH3

Slobodni alkilamini

Alkilamini povezani sa šećerima

Alkilamini grade estre sa derivatima buterne kiseline.

DelovanjeDelovanje

Alkaloidi deluju parasimpatomimetski; usporavaju ritam rada srca i dovode do sniženja povišenog krvnog pritiska.

PrimenaPrimena

Droga se retko koristi u terapijske svrhe. Koristi se kao sirovina za ekstrakciju alkaloida.

Estarski alkaloidi (0.25 mg) su uvedeni u terapiju hipertenzije, ali je zbog male terapijske širine njihova primena napuštena.

Koristila u veterinarskoj praksi kao stomahik i emetik kod svinja. Takođe, koristi se spolja kod metiljavosti stoke.

Dokazivanje

Alkaloidi rastvorni u H2SO4 uz dodatak saharoze, pozelene. Prokuvani sa HNO3 pocrvene.

Reakcija sa koncentrovanom H2SO4

Veratrin se boji žuta, a kasnije prelazi u narandžastu i u crvenu.

SolanumSolanum-alkaloidi-alkaloidi

Zastupljeni su u vrstama roda Solanum, familije Solanaceae.

Ovi alkaloidi nastaju metabolizmom holesterola, a azot koji ulazi u njihov sastav potiče, najverovatnije, iz arginina.

Steroidni solanum-alkaloidi imaju dva tipa skeleta:• spirosolan tip = azot ulazi u sastva okso-azospirodekanske strukture,• solanidin tip = sadrži indolizidinski ostatak.

DelovanjeDelovanje

Antimikrobna aktivnost.

PrimenaPrimena

Droge su se koristile kao diuretici i eksterno, kod neuralgija.

Danas se koriste kao sirovine za ekstrakciju steroidnih alkaloida. Steroidno jezgro alkaloida predstavlja osnovu za polusintetsko dobijanje steroidnih hormona.

TrovanjeTrovanje

Primećeni su i blagi oblici trovanja koji se manifestuju glavoboljom, povraćanjem, prolivima i halucinacijama.

Dokazivanje

Frohde-ov reagens (Molibden sumporna kiselina/ 10 g Na-molibdenata se rastvori u 100 ml koncentrovane H2SO4)

Solanin se boje crveno (kao trešnja), a zatim boja prelazi u mrku.

Reakcija sa koncentrovanom H2SO4

Solanin se boji crveno, a zatim boja prelazi u mrku.

Sekundarni metaboliti koji Sekundarni metaboliti koji nastaju metabolizmom nastaju metabolizmom

aminokiselina aminokiselina AlkaloideAlkaloide

• CijanhidrineCijanhidrine

• GlukozinolateGlukozinolate

• Nejestive proteine i toksične amino kiseline Nejestive proteine i toksične amino kiseline

Alfa-hidroksi nitrili icijanogeni heterozidi

R-CH2-CH-COOH

NH2

Aminokiselina

R-CH2-CH-COOH

NHHO

N-Hidroksiaminokiselina

R-CH2-CH NH

OH

Acetaldehidoksim

R-CH2-C

N

Nitril

R-CH-C

NOH

Hidroksinitril

R-CH-C

NO

Glu

Cijanogeni glukozid

DefinicijaAglikonsku komponentu ovih heterozida predstavljaju nestabilnajedinjenja, -hidroksinitrili (cijanhidrini).

RasprostranjenostCijanogeni heterozidi su prisutni u vrstama familija Rosaceae,Amygdalaceae, Fabaceae, Poaceae, Araceae i Euphorbiaceae.

Biološka ulogaAkumulirani su u raznim organima, ali naročito u mladim tkivima kojarastu. Smatra se da imaju zaštitnu ulogu. Formiranjem ovih heterozida, biljka se štiti od štetnog delovanja

cijanidnog jona.

BiosintezaNastaju metabolizmom aminokiselina fenilalanina, tirozina, leucina, izoleucina i valina; azot u okviru nitril-grupe vodi poreklo iz aminokiselina. Kao šećerna komponenta, gotovo univerzalno se vezuje glukoza, odnosno genciobioza.

R-CH2-CH-COOH

NH2

Aminokiselina

R-CH2-CH-COOH

NHHO

N-Hidroksiaminokiselina

R-CH2-CH NH

OH

Acetaldehidoksim

R-CH2-C

N

Nitril

R-CH-C

NOH

Hidroksinitril

R-CH-C

NO

Glu

Cijanogeni glukozid

Lokalizacija

Heterozidi su lokalizovani u ćelijama semena ili mladim, zeljastim delovima. Prostorno su razdvojeni od enzima koji mogu da izazovu njihovu hidrolizu. Takav enzim je emulzin, koji predstavlja mešavinu -glukozidaze i hidroksinitrilliaze.

O

CN

-D-Glu

H3C

H3C

Linamarin

CN

OH3C

H5C2

-D-Glu

(R)-Lotaustralin

H

CN

O -D-Genciobioza

(R)-Amigdalin

H

CN

O -D-Glu

(R)-Prunasin

H

O

CN

-D-Glu

(S)-Sambunigrin

H

O

CN

-D-Glu

HO

(S)-Durin

H

CN

O -D-Glu

HO

(R)-Taksifilin

HOOC

O

CN

-D-Glu

HOOC

Triglohinin

CN

O -D-Glu

Tetrafilin

N

OCH3

O OH

CH3

CNO -D-Glu

Akalifin

O

OH

CNH

-D-Glu

Menisdaurin

Katabolizam

Do hidrolize dolazi ako se omogući kontakt -glukozidaze i heterozida.

Već u neutralnoj sredini, izdvaja se šećer i oslobađa aglikon, nestabilno cijanhidrinsko jedinjenje.

Pod uticajem hidroksinitrilliaze, dolazi do razlaganja aglikona; tada se iz kompleksa s aldehidom ili ketonom oslobađa isparljiva cijanovodonična kiselina.

U uslovima povećane kiselosti i povećane temperature, može doći i do spontane hidrolize cijanogenih heterozida.

Fizičko-hemijske osobine

Proces izolacije i hemijske karakterizacije cijanogenih heterozida je veoma otežan zbog njihove nestabilnosti. Svakoj ativnosti mora prethoditi inaktivacija enzima.

Dokazivanje

Po specifičnom mirisu, prisustvo ovih heterozida u drogama, oseti se već kada se ošteti tkivo.

Hemijski, dokazuje se prisustvo cijanovodonične kiseline, posle hidrolize heterozida. Koristi se bojena reakcija s natrijum-pikratom (crvena boja) ili benzidin-bakar-acetatom (siva boja).

Određivanja

Količina heterozida se određuje posredno, na osnovu količine cijano-vodonične kiseline. Posle hidrolize, kiselina se predestiliše pomoću vodene pare i odredi titracijom rastvorom srebro-nitrata.

Danas se primenjuje i gasnohromatografska analiza trimetilsililovanih derivata.

Glukozinolati isumporni heterozidi

- N

RS

O

-D-Glu

O3SN

RHS

HON

RS

HO

-D-GluCistein Glukoza 3-PA-5'-PS

NH2

COOHR

N

COOHR

OHHN

COOHR

HO

Definicija

Glukozinolati su ljuti heterozidi koji u okviru aglikonske komponente sadrže sumpor.

Rasprostranjenost

Odgovorni su za karakterističnu aromu biljaka familije Brassicaceae, naročito onih koje se koriste kao povrće (rotkve, rotkvice, kupus, ren). Ređe se mogu naći u vrstama drugih familija, kao što su Tropeolaceae i Resedaceae.

Lokalizacija

Lokalizovani su u vakuolama parenhimskih ćelija, različitih organa (lista, semena, lukovice).

Biosinteza

Aglikoni ovih heterozida nastaju iz aminokiselina. U zavisnosti od aminokiseline, u prirodi se javljaju različite strukture aglikona sumpornih heterozida:• iz tirozina nastaje p-hidroksibenzilglukozinolat, sinalbozid u semenu bele slačice, Brassica alba;• iz fenilalanina nastaje benzilglukozinolat, glukotropeoilin u herbi dragoljuba, Tropeolus majus;• iz triptofana nastaje 3-indolilmetil-glukozinolat, glukobrasicin u kupusu;• iz homometionina nastaje alilglukozinolat, sinigrozid u semenu crne slačice, Brassica nigra.

- N

RS

O

-D-Glu

O3SN

RHS

HON

RS

HO

-D-GluCistein Glukoza 3-PA-5'-PS

NH2

COOHR

N

COOHR

OHHN

COOHR

HO

Katabolizam

• Do hidrolize glukozinolata dolazi pod dejstvom specifičnog enzima, tioglukozidaze, trivijalno nazvanog mirozinaza. Ovaj enzim je prisutan u svim biljkama koje sintetišu sumporne heterozide, ali je prostorno razdvojen od njih. • Oštećenjem tkiva, dolazi do kontakta i gotovo trenutne hidrolize.• Oslobođena aglikonska komponenta je nestabilna i brzo se reorganizuje. • U neutralnoj sredini, aglikon se transformiše u reaktivne, često isparljive izotiocijanate. Ovako posmatrano, aglikoni sumpornih heterozida su estri izotiocijanske kiseline i nekog alifatičnog ili aromatičnog alkohola.

- N

RS

O

-D-Glu

O3S

NR C SCR NSR C N

NitriliIzotiocijanati

Tiocijanati

Fizičko-hemijske osobine

Heterozidi i aglikonske komponente su ljute i draže sluznice.

Njihovo prisustvo u biljkama se može dokazati ogranoleptički, po ljutom ukusu. Jedan broj aglikona je isparljiv; mogu se dokazati na osnovu specifičnog mirisa, stvaranja suza i sl.

Dokazivanje

Hemijski se njihovo prisustvo u drogama dokazuje na osnovu reakcija na sumpor posle hidrolize (stvaranje crnih sulfida).

Određivanje

Količina glukozinolata se određuje posle enzimske hidrolize i destilacije vodenom parom. Predestilisani aglikon se određuje titracijom (jodometrija, argentometrija) i na osnovu količine sumpora preračuna količina heterozida.

Izolacija

Izolacija glukozinolata iz biljaka nije jednostavna. Prvo se mora izvršiti inaktivacija enzima, pa se tek onda ekstrakcija i razdvajanje na stubu jon-izmenjivačkih smola.

(Neproteinske) AMINOKISELINE

I PEPTIDI

Aminokiseline nastaju iz glukoze, biosintetskim putem preko šikiminske kiseline.

U ćelijama i tkivima biljaka se nalaze slobodne ili grade oligopeptide i proteine.

Ulaze u sastav drugih metabolita, odnosno njihovim metabolizmom nastaju neke grupe sekundarnih metabolita biljaka (alkaloidi, sumporni heterozidi, cijanogeni heterozidi, betaina).

HOOC CH

CH3

CH2 CH

NH2

COOH

4-Metilglutarna kiselina

CH CH2

OH

CHH3C

NH2

COOH

4-Hidroksinorvalin

Se CH2H3C CH

NH2

COOH

Se-Metilselenocistein

C NH

NH

OH2N CH2 CH2 CH

NH2

COOH

Kanavanin

CH CH S CH2CH3 CH

NH2

COOH

S-(1-Propenil)-cistein

NH

COOH

Azetidin-2-karbonska kiselina

NCOOH

R1

R2

H

Prolin i derivati

NHR1

R2 COOH

Pipekolinska kiselina i derivati

N COOH

COOH

H

Kaninska kiselina

N

HOOCNH2

O

HO

Mimozin

N

N

NH2

H2N COOH

Latirin

NO

NH2

COOH

HO

Ibotenska kiselina

NN

COOH

NH2

Pirazolilalanin

NH2

HO

HO

COOH

3,4-Dihidroksifenilalanin

COOH

NH2

Hipoglicin A

COOH

NH2

Ciklopentenilglicin

N

H2NCOOH

H

Kukurbitin

Struktura nekih neproteinskih biljnih aminokiselina

Specifične neproteinske aminokiseline biljaka su toksične za animalni i humani organizam.

Toksičnost ovih kiselina se ogleda u izazivanju mutacija.

Neproteinske kiseline su slične proteinskim kiselinana i može doći do njihove međusobne zamene, kada se sintetišu nefunkcionalni proteini.

Najpoznatiji vid toksičnosti su latirizmi (osteolatirizam i neurolatirizam).

Osnovna manifestacija intoksikacije je gubitak pokretljivosti mišića, što se najbolje vidi na licu (ne postoji mimika lica). Kasnije dolazi do deformacije kolagena i ligamenata i smanjenom pokretljivošću.

Ovakvu aktivnost ispoljavaju derivati -aminopropionitrila i to: • -(-L-glutamil)-aminopropionat (osteolatirizam),• -N-oksalil-L-,-diaminopropionska kiselina (neurolatirizam).

Ovakve toksične kiseline se nalaze u semenima nekih biljaka familije Fabaceae koja se koriste kao povrće (Lathyrus i Vicia vrste).

LEKTINI

Nejestivi proteini ili glukoproteini.

Reverzibilno se povezuju sa šećernim ostacima gradivnih elemenata ćelijske membrane = aglutinaciju eritrocita in vitro; nazivaju ih fitohemaglutinini = Parenteralna primena nije dozvoljena.

Neki lektini imaju sposobnost vezivanja i aglutinacije eritrocita specifičnih krvnih grupa, pa se koriste kao reagensi u hematologiji.

Zaustavljaju deobu ćelija i deluju citotoksično. Pojedina jedinjenja mogu da razlikuju tumorne od normalnih ćelija i predstavljaju potencijalne antitumorne lekove.

Potvrđeno je da neki lektini deluju kao alergeni i izazivaju alergijske reakcije.

Terapijska primena lektina je danas veoma ograničena.

Ovakvi proteini se nalaze u semenima biljaka iz familije Fabaceae, kao i u biljkama familije Euphorbiaceae.

Termičkom obradom, kuvanjem, dolazi do denaturacije proteina. Enzimi digestivnog trakta mogu da razlažu lektine, pa trovanja ljudi i životinja ovim jedinjenjima nisu tako ćesta.

Simptomi trovanja se pojavljuju posle 2-3 h od konzumiranja nepovoljno prokuvane hrane: dolazi do povraćanja, pojave krvavih stolica, dehidratacije i šoka.

Najpoznatiji lektini su:• abrin - Abrus precatorius, Fabaceae;• fazin - Phaseolus vulgaris, Fabaceae;• ricin - Ricinus communis, Euphorbiaceae.

Zvaničnu primenu u terapiji zbog sadržaja lektina ima jedino imela.