Projektgruppe Mammakarzinom 27.4 · CDK 4 und mTOR Signalwege ... Phase 2 Studie 290 MBC Patientinnen BRCA 1 / 2+ Präsentation SABCS 2016: Veliparib+Carboplatin+Paclitaxel ...

Anne Katrin Krämer

k l k b b b l

Anne Katrin KrämerFrauenklinik rechts der Isar,Technische Universität München, Direktorin: Prof. Dr. M. Kiechle

Mammakarzinom: Neue Ziele, neue Medikamente: ‐mabs, nibs, ibs et al.Anne Katrin Krämer

Projektgruppe Mammakarzinom 27.4.2017

Zielgerichtete TherapieZielgerichtete Therapie des Mammakarzinoms 2016/17des Mammakarzinoms 2016/17 

1. CDK 4/6 InhibitorenPalbociclib, Ribociclib, Abemaciclib

2. ImmuntherapiePembrolizumab AtezolizumabPembrolizumab, Atezolizumab

3. Parp‐Inhibitorenp

CDK 4/6 Inhibitoren; Funktion CDKs

Zulassung von Palbociclib gin Deutschland seit November 2016

P l St diPaloma Studien

Adaptiert nach Finn RS et al. (2016) J Clin Oncol 34 (suppl; abstr 507)

Palbociclib: NebenwirkungsprofilPalbociclib: Nebenwirkungsprofil

Verma S et al. Oncologist 2016 

P lb i lib Th i S hPalbociclib: Therapie‐Schema

Thieme drug report 2016

Palbociclib: Therapie ManagementPalbociclib: Therapie‐ManagementVor Beginn der Behandlung und zu Beginn jedes Zyklus sowie am 14.Tag der ersten beiden Zyklen und sofern klinisch indiziert sollte eine Kontrolle des großen Blutbilds erfolgen

Thieme drug report 2016

Palbociclib: Interaktionen

Thieme drug report 2016

P lb i lib Z fPalbociclib Zusammenfassung• Vorliegende Studiendaten zur KombinationVorliegende Studiendaten zur Kombination mit Letrozol und Fulvestrant

E t d M h li i th i• Erst‐ oder Mehrlinientherapie

• Anwendung bei prä‐/postmenopausalen Patientinnen

• Kombinationstherapie ist gut verträglich und o b at o st e ap e st gut e t äg c u dhoch wirksam

P l B St diPenelope B Studie

CDK 4/6 I ibit Rib i libCDK 4/6‐Inibitor Ribociclib

RIBECCA Studie: Phase IIIb Letrozol und Ribociclib

PFS i dPFS in derMONALEESA 2 StudieMONALEESA 2 Studie

668 Patientinnen HR-pos HER2-negativ Erstlinien-Therapie (Ph 3):Letrozol+Placebo vs Letrozol+RibociclibLetrozol+Placebo vs Letrozol+RibociclibPFS 14,7 Monate vs noch nicht erreicht; (weitere 11 Monate Beobachtung 16 vs 25.3 Monate)

CDK 4/6 I ibit Rib i libCDK 4/6‐Inibitoren: Ribociclib

• Seit 17 3 17 in den USA zugelassen unter dem• Seit 17.3.17 in den USA zugelassen unter dem Handelsnamen Kisqali

CDK 4/6 I ibit Ab i libCDK 4/6‐Inibitoren: Abemaciclib

• ASCO 2016 Präsentation 8 Monats• ASCO 2016 Präsentation 8 Monats‐Interimsanalyse MONARCH 1 Studie: Phase II, Monotherapie, HR+/Her2‐MBC

• 132 Patientinnen, median 3 Vortherapie‐132 Patientinnen, median 3 VortherapieLinien (mind.1, max. 2 CTX)

• ORR 17 47% CBR 42 4% med PFS 6 Monate• ORR 17.47%, CBR 42.4%, med. PFS 6 Monate

CDK 4/6 I hibit i V l i hCDK 4/6 Inhibitoren im Vergleich

Adaptiert nach Barroso‐Sousa R, et al. (2016), Breast Care 11(3):167‐173p , ( ), ( )

CDK 4/6 I ibit Ab i libCDK 4/6‐Inibitoren: Abemaciclib• monarcHER Studie: 

HER2+, HR+, mind. 2 anti‐HER2 VortherapienHER2+, HR+, mind. 2 anti HER2 Vortherapien (Abe+Trastuzumab vs Abe+Fulv+Trastuzumab vs TPC Chemo+Trastuzumab)Chemo+Trastuzumab)

• MONARCH 2: Kombination mit Fulvestrant• MONARCH 3: Kombination mit nicht‐steroidalem AI 

(in Interimsanalyse Überlegenheit der Kombination, ( y g ,Kongresspräsentation ausstehend)

• neoMONARCH: Abe+ANA vs Abe mono vs ANA• neoMONARCH: Abe+ANA vs. Abe mono vs ANA mono

CDK 4 und mTOR SignalwegeCDK 4 und mTOR Signalwege 

Aus Corona SP et al, Critical Reviews in Oncology / Hematology 2017 112, 208-214

CDK4/6 I hibit ff FCDK4/6 Inhibitoren offene Fragen

• Fehlen prädiktiver Biomarker (p16 Verlust, C li D Üb i i ht tb )Cyclin D Überexpression nicht verwertbar)

• Weitere mögliche Kombinationspartner:Weitere mögliche Kombinationspartner: Zytostatika (z.B. Capecitabine), m‐TOR‐h b ? d h ? h ?Inhibitoren? Radiotherapie? Immuntherapie? 

Wirksamkeit bei TNBC (evtl. Kombination mit (Bicalutamid)? 

• Therapieumstellung nach Progress unter CDK Inhibition?Inhibition?

I th iImmuntherapie

ImmuntherapieImmuntherapie

Aus Migali C et al. (2016), Ther Adv Med Oncol 8(5):360‐374

I th i P b li bImmuntherapie: PembrolizumabKeynote‐012 Studie: Phase 1b

k b h d l27 stark vorbehandelte Patientinnen mit met TNBC, P b li b M th iPembrolizumab Monotherapie 10mg/kg iv q14d

ORR 18,5%, disease control rate 25 9%disease control rate 25,9%

3/27 Patientinnen: seit >1 Jahr3/27 Patientinnen: seit >1 Jahr stabile Krankheitsverläufe  

Nanda R, et al. J Clin Oncol 34(21):2460‐2467

P b li b T i itätPembrolizumab Toxizität

• 56,3% der Patientinnen hatten Toxizitäten (A th l i F ti Üb lk it Di h ) d(Arthralgie, Fatigue, Übelkeit, Diarrhoe), davon 15,6%> Grad 3,

• Mögliche immunvermittelte AEs:Enterokolitis, Hepatitis, Hypothyreose

• 1 Todesfall wegen DIC 10 Tage nach• 1 Todesfall wegen DIC 10 Tage nach Pembrolizumabgabe bei schneller Krankheitsprogression & Leberversagen

I th i At li bImmuntherapie: Atezolizumab

ASCO Beitrag: Phase 1b Studie32 P ti ti t TNBC / 3 V th i32 Patientinnen met. TNBC</= 3 Vortherapien

Atezolizumab 800mg q14d + nab Paclitaxel 125 mg/m2

(d1 8 15) q21d(d1,8,15) q21d 

ORR 24% Toxizität v a Neutropenie 53% Gr3&4 41%Toxizität v.a. Neutropenie 53%, Gr3&4 41%

Adams S, et al. (2016) J Clin Oncol 34(suppl; abstr 1009)

Umgang mit neuen NebenwirkungenUmgang mit neuen Nebenwirkungen

I th i l f d St diImmuntherapie: laufende Studien• KEYNOTE Studien: Pembrolizumab bei met TNBCTNBC

• GEPAR Nuevo (GBG): neoadjuvantDurvalumab + anthrazyklin/taxanhaltige CTXDurvalumab + anthrazyklin/taxanhaltige CTX bei TNBC 

• (Impassion 130 Studie: Atezolizumab+nab‐P lit l b i t TNBC)Paclitaxel bei met TNBC)

G N St diGepar Nuevo‐Studie

P I hibitParp‐Inhibitoren

Wirkungsweise Parp‐Inhibitoreng p

Pommier Y et al, Sci.Transl.Med. 8, Oct 2016Oct 2016

PARP‐Inhibitoren in klinischer Prüfung beim gmetastasierten Mammakarzinom

Firma Verabreichung Dosierung Phase

Olaparib AstraZeneca p o 400 mg 1‐0‐1 I II IIIOlaparibAZD2881

AstraZeneca p.o. 400 mg  1‐0‐1 I,II,III

R ib Cl i O l 600 1 0 1 IIRucaparibAGO14699

Clovis Oncology p.o. 600 mg  1‐0‐1 II

VeliparibABT‐888

Abbvie p.o. 400 mg  1‐0‐1 I,II,III

NiraparibMK‐4827

Tesaro p.o. 300 mg  1‐0‐1 I,II,III

TalazoparibBMN 673

Medivation(Biomarin)

p.o. 1 mg   1‐0‐0 I,II,III

Parp‐Inhibitoren: VeliparibParp Inhibitoren: VeliparibPhase 2 Studie 290 MBC Patientinnen BRCA 1 / 2+Phase 2 Studie 290 MBC Patientinnen BRCA 1 / 2Präsentation SABCS 2016:

Veliparib+Carboplatin+Paclitaxel vsPlacebo+Carboplatin+Paclitaxel

ORR 77 8% vs 61 3% PFS 14 1 vs 12 3 Monate (ns)ORR 77,8% vs 61,3%, PFS  14,1 vs 12,3 Monate (ns)

Ph 3 BROCADE St di E b i t h dPhase 3 BROCADE Studie, Ergebnisse ausstehend

Han HS, et al. (2016) SABCS 2016, abstract S2‐05

P I hibit T l ibParp‐Inhibitoren: Talazoparib

• ESMO 2016 Präsentation13 P ti ti it H 2 BRCA BC• 13 Patientinnen mit Her2‐ BRCA pos BC 8 Wochen neoadjuvant Talazoparibj p

• Tumorvolumenabnahme durchschnittlich 78%G V ä li hk i• Gute Verträglichkeit: keine Grad 4 Toxizitäten, häufigste NW Neutropenie (n = 11), Anämie (n = 8), Übelkeit (n = 7), 

( )Fatigue (n = 8)

Litton JK, et al. (2016), Annals of Oncology 27 (suppl 6): 43‐67

Parp‐Inhibitoren: laufende StudienParp‐Inhibitoren: laufende Studien• GeparOLA: Paclitaxel/Olaparib vsPaclitaxel/Carboplatin, EC neoadjuvant, HRD

• OlympiA: Olaparib vs Placebo adjuvant nach erfolgter CTX bei HER2 neg BC, BRCA+

• Brocade: Carboplatin+Paclitaxel +/‐Veliparib bei BRCA t /f t h itt BCBRCA+ met./fortgeschritt. BC

• (EMBRACA: Talazoparib vs TPC bei BRCA+ met /fortgeschritt BC)met./fortgeschritt. BC)

ZusammenfassungZusammenfassung• Palbociclib + endokrine Therapie als neue OptionPalbociclib + endokrine Therapie als neue Option

• Immuntherapeutische Strategien:prädiktive Marker? Kombinationspartner?Herausforderung immunvermittelteHerausforderung immunvermittelteNebenwirkungen

• Parp‐Inhibitoren: Ergebnisse der Phase III Studien ausstehendErgebnisse der Phase III Studien ausstehend

Vielen Dank für IhreVielen Dank für Ihre Aufmerksamkeit!Aufmerksamkeit!

[email protected]‐4140‐5437

Kontakt Studienzentrale 089 4140 5291Kontakt Studienzentrale 089‐4140‐5291