Brustkrebs/ Mammakarzinom BRCA 1 und BRCA 2 Jacqueline Jonuschies
Brustkrebs/Mammakarzinom
BRCA 1 und BRCA 2
Jacqueline Jonuschies
ÜberblickÜberblickHäufigste Krebsart bei Frauen (8-10% im Leben)
Bis zu 40.000 Frauen erkranken pro Jahr in Deutschland
Auch Männer betroffen!
Man stirbt nicht am Brustkrebs,
sondern sehr oft an den wild
streuenden Metastasen!
LokalisierungLokalisierung
Oberer Quadrant am häufigsten
ArtenArten
Duktales Karzinom: Milchgänge
Lobuläres Karzinom: Drüsenlappen
Inflammatorisches Karzinom: selten, Brust geschwollen, rot und warm
Familiärer Brustkrebs: 5-10%, vererbt über BRCA-Gene, bis 85% erhöhtes Risiko
RisikofaktorenRisikofaktoren
Proliferative Mastopathie (gutartige Vermehrung der Drüsenläppchen)BRCA MutationenFettreiche NahrungExposition durch ionisierende StrahlungTabak- und AlkoholgenussLangfristige Einnahme weiblicher Sexualhormone (Östrogene)
BRCA GeneBRCA Gene
„breast cancer susceptibility genes“
Mutationen führen zu Brust-, Prostata-, Ovarien-, Pankreaskrebs
BRCA 1, BRCA2, BRCA 3 (?)
= Tumorsuppressorgene
FunktionenFunktionenIn vielen Prozessen involviert, z.B.:
• DNA-Repair/ Chromosomenstabilität
• Rekombination
• Zellzykluskontrolle
• Transkription
• ???
BRCA 1 und BRCA 2BRCA 1 und BRCA 2
In vielen Geweben im Kern expremiert
Während G2/ S Expression am höchsten
Spät in Evolution etabliert
Funktion der “caretaker”
BRCA 1 und BRCA 2BRCA 1 und BRCA 2
Spontane Chromosomenaberrationen
(akkumulieren während Zellteilung)
Triradiale, quadradiale Strukturen (defekte mitot.
Rekombinationen)
GCR: starke Chromosomenrearrangements
(Deletionen, Translokationen, Insertionen)
Chromatiden-/ Chromosomenbrüche
wichtig für Genomstabilitätwichtig für Genomstabilität
BRCA defiziente ZellenBRCA defiziente Zellen
Wie entsteht genom. Instabilität?Wie entsteht genom. Instabilität?
DSB (Double Strand Breaks) = Voraussetzung
Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination !Fehlfunktion in DNA-Reparatur/ Rekombination !
3 Arten der DNA- Reparatur:
NHEJ (Non-homologous Endjoining) Fehler!
SSA (Single Strand Annealing) Fehler!
HR : (Homologe Rekombination) fehlerfrei
SSASSAHRHR
NHEJNHEJ
alle 3 Reparaturen für verschiedene Situationen
( HR in G2/S, da Schwesterchromatiden frei)
Fehler bei Auswahl führt zur genom. Instabilität
BRCA Gene bestimmen die Auswahl des Mechanismus
In defizienten Zellen: kein HR, z.T. kein SSA (BRCA1!)
Fehler im Signalling, BRCA-Protein-Interaktionen?
RAD 51 bindet BRCA 2RAD 51 bindet BRCA 2
RAD51 = Rekombinase (RecA Homolog)
- bindet/ schützt ssDNA,
- bildet Nukleoprotein-Filament
- dringt in homologe DNA Duplex + paart
- Strangaustausch zwischen homologen Stücken (HR)
BRC-Domäne bindet RAD51 (inaktiv!)
BRCA2 transportiert RAD51 zum DSB, Replikationsstopp
BRCA 2 in
DNA Reparatur
involviert!
Welche Rolle spielt BRCA 1?Welche Rolle spielt BRCA 1? Schon frühzeitig bei Markierung am DSB
In folgende Prozesse involviert:
-Interaktion mit Mre11/Rad50/Nbs1-Komplex
(Inhibierung von Mre11 (Exonuklease), overhang)
-Interaktion mit SWI/SNF (Chromatinänderung)
-Acetylierung/Deacetylierung von Histonen
-Interaktion mit DNA-Helikasen (BLM, BACH1)
- Bindung mit RAD51, BRCA 2 Multikomplex
Phosphorylierung von BRCA 1 Bruch!!!
Phosphorylierung durch:
ATM, ATR, CHK1, (CHK2)
unterschiedliche Bedeutung
ATM/ ATR-Mutationen:
- Chromosomeninstabilität
- Zellproliferationen
in checkpoint-Aktivierung
beteiligt
BRCA 1 reguliert:
- Transkription (RNA-Pol II)
- RNA Kontrolle (BARD1)
- Ubiquitinfunktion
- ...
- Inhibierung der Östrogen-- Inhibierung der Östrogen-
Rezeptor-SignalwegeRezeptor-Signalwege
In BRCA defizienten Zellen
aktiv?
BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen!BRCA 1 wichtig in schnell teilenden Zellen!
Paper: „Tumor supressor gene BRCA 1 is expressed by embryonic and adult neuronal stem cells and involved in cell proliferation“ L.Korhonen et al.
• BRCA 1 im Rattenhirn expremiert• Abnehmende Expression bei Gehirnentwicklung
Expression in embryonalen und adulten Stammzellen
In-situ-Hybridisierung vom entwickelten Rattenhirn
labeled gegen BRCA 1
hohe Expression im sich entwickelnden Neuroepithelium
In-situ-Hybridisierung imRattenkleinhirn
Postnatale Expression von BRCA 1
im Cerebellum (in External Granule Layer)
Im adulten keine Expression
Neuronale Stammzell-Kultur vom
Striatum (+ EGF)
BRCA 1 im Kern lokalisiert
BrdU-Stain der NSCs:
- 65% BrdU Zellen (Proliferation)
- 65-70% BRCA 1 Zellen
- 70% der BrdU Zellen = BRCA 1
BRCA 1 in teilenden Precursor
Zellen expremiert
Nestin
BRCA 1
adult
-BRCA 1 + BrdU
co-lokalisieren
BRCA 1 nichtnicht in differentierten NSC-Zellen expremiert
BRCA 1 OverlayBRCA 1 BrdU
DAPInuclei
Diff. Neurons
E17 NSC
Zusammenfassung:Zusammenfassung:
•BRCA 1 in sich teilenden neuronalen Vorläuferzellen expremiert
•Während der Proliferation expremiert
•Nicht in differentierten neuronalen Zellen expremiert
•BRCA 1 in embryonalen UND adulten Neuronalen Stammzellen
KrebsentstehungKrebsentstehung
BRCA 1 und 2 Mutationen sehr unterschiedlich:
Warum entsteht Krebs in Epithelien bei BRCA-Genmutation?
a) BRCA-Zerstörung hat gewebsspezifische Effekte: anfälliger für lokale genotoxische Substanzen (Östrogen- Metabolite), fördert Transformation
b) Keine Inhibierung der Östrogen-Signalwege mehr durch BRCA 1, Zellwachstum fürs Überleben
c) Verlust des 2. BRCA Allels in bestimmten Geweben mit häufiger Proliferation (Brust, Ovarien) höher
DiagnoseDiagnose
Familiärer Hintergrund
Selbstuntersuchung
Biopsie
Ultraschall
Mammographie (Mikroverkalkungen)
Tumormarker im Blut
TherapieTherapie Operation
Strahlentherapie
Hormontherapie
adjuvante/ neoadjuvante Chemotherapie
Größe?
Hormon-Rezeptorstatus?
Menopausenstatus?
Metastasierung? Infiltrating cancer
Antagonisten für Östrogen/ Östrogen-Synthetase
(= Aromatase), reduzieren Östrogenlevel!
z.B. -Tamoxifen (starke Nebenwirkungen: Thrombose,...)
- Anastrozol, Letrozol (nicht steroid)
- Exemestane (steroid)
Stopp von präinvasivem und invasivem Krebs,
Krebsprogression reduziert
Brustkrebsrisiko bei Risikopatienten reduziert
Weitere StrategienWeitere Strategien
Quellen:Quellen: „Functions of BRCA1 + 2 in the biological response to DNA Damage“ Venkitaraman
“Cancer Susceptibility and the functions of BRCA1 und 2” Venkitaraman “Tumor Suppressor Gene BRCA 1 is Expressed by embryonic + adult neuronal stem cells + involved in cell proliferation” Korhonen “Breast cancer prevention-clinical trials strategies aromatase inhibitors” Goss
Weitere Quellen:Weitere Quellen:http://stephen.johnston.faculty.noctrl.edu/360/CancerOutlines.pdf
http://www.onkologie.de/index.php?csrc=http://www.onkologie.de/public/krebs/krebsarten/c_brustkrebs.html
http://cancer.gov/cancerinformation
http://breastcancer.about.com
DSBSensoring& Response